说明书苄胺类衍生物及其在药物上的应用
技术领域
本发明属于药物领域并且涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物，包含所述化合物的组合物及其用途和 使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为5-HT6受体拮抗剂的苄胺类衍生物。
背景技术
多种中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的紊乱有关。作为 脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-羟色胺(5-HT)的功能是通过被称为5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4， 5-HT5，5-HT6和5-HT7的大量受体家族介导的。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，已经提出5-HT6受 体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HT6选择性配体对某些CNS (中枢神经系统)病症有潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、 精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食 欲过盛、惊恐发作、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、注意力缺陷障碍、滥用药物例如可卡因、乙醇、尼古 丁和苯并二氮杂类引起的脱隐性脑综合征、精神分裂症以及与脊柱创伤或头部损伤有关的病症如脑积 水。预计所述化合物还可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。(参见例如Roth，B.L.等，J.Pharmacol. Exp.Ther.,268，1403-14120页(1994)、Sibley，D.R.等，Mol,Pharmacol.,43，320-327(1993)、A.J.Sleight 等，Neurotransmission，11，1-5(1995)和Sleight，A.J.等，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-118)。
研究发现，已知的5-HT6选择性拮抗剂明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高 去甲肾上激素、多巴胺或5-HT6的水平。这种在记忆和认知过程中注意到的特定神经化学物质的选择性升 高强烈地表明了5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.，British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的选择性5-HT6拮抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有 一些积极的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.，Society of Neuroscience，Abstracts，2000， 26，680)。5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HT6拮抗剂看起 来提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性，以及因为ADHD与尾状核中的异常有关(Ernst，M；Zametkin， A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen,R.M.，Journal of Neuroscience，1998，18(5)，5901-5907)， 所以，5-HT6拮抗剂可以治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HT6拮抗剂是治疗肥胖症的潜在有用化合物。 参见例如Bentley等，Br.J.Pharmac.1999，增刊126；Bentley等，J.Psychopharmacol.1997，增刊A64： 255；Wooley等，Neuropharmacology 2001，41：210-129和WO02098878。
发明内容
本发明涉及新的苄胺类衍生物和治疗阿尔茨海默症的方法。本发明化合物或包含所述化合物的药 物组合物对5-HT6有较好的亲和作用，特别是对阿尔茨海默症有较好的治疗效果。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几 何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R2和R5各自独立地为H、D或C1-6烷基；
或R2和R5结合在一起形成单键、-CH2-或-CH2CH2-；
R3和R4各自独立地为D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，或R3和R4，和与 它们共同相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；和
R6为H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
在一实施方案中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤 代烷氧基；
R2和R5各自独立地为H、D或C1-4烷基；
或R2和R5结合在一起形成单键或-CH2-；
R3和R4各自独立地为D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，或R3和R4，和与 它们共同相连的碳原子一起形成C3-6环烷基；和
R6为H、D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在另一实施方案中，R1为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙 氧基。
在另一实施方案中，R2和R5各自独立地为H、D、甲基或乙基；
或R2和R5结合在一起形成-CH2-；和
R3和R4各自独立地为D、甲基、乙基、正丙基或异丙基，或R3和R4，和与它们共同相连的碳原子一 起形成环丙基。
在另一实施方案中，R6为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、 -CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-CHFCF3、-CF2CH3、-CF2CH2F、-CF2CHF2或 -CF2CF3。
在另一实施方案中，本发明所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、 溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物，以及药学上可 接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
在一实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂，所述附加治疗剂为治 疗阿茨海默症的药物、治疗神经病症的药物或它们的组合。治疗阿尔茨海默症的药物神经病症的药物 或它们的组合。
在另一实施方案中，本发明所述的附加治疗剂为多奈哌齐(donepezil)、纳美芬(nalmefene)、 利培酮(risperidone)、维他命E(Vitamin E)、SAM-760、AVN-211、AVN-101、RP-5063、tozadenant、 PRX-3140、PRX-8066、SB-742457、naluzaton、idalopirdine、他克林(tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、 加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、米他扎平(Mirtazapine)、文拉法辛(venlafaxine)、 去郁敏(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、尼麦 角林(nicergoline)、吡拉西坦(piracetam)、司来吉兰(selegiline)、己酮可可碱(pentoxifylline)或 它们的组合。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻与5-HT6有关 的疾病的药品中的用途。
在一实施方案中，本发明涉及与5-HT6有关的疾病为CNS病症、胃肠道病症或胖症。
在另一实施方案中，本发明涉及与5-HT6有关的CNS病症为ADHD、焦虑、与精神紧张相关的疾 病、精神分裂症、强迫观念与行为障碍、躁狂抑郁症、神经病症、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、 肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默症或亨廷顿舞蹈病。
本发明另一方面涉及式(I)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。 此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特 征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容 将在下面作更加具体完整的描述。
具体实施方式
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的 替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到， 许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。 在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的 术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以 在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述， 但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含 义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版， 和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B. Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至 少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。 例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或 使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类 动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施 方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是 指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构 体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构 体，等等。
术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对应异构体物种的等摩尔混合物。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体 具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如 电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使 平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关 于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的 符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是 对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物 或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如 (R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％ 对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量， 至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消 旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体 可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或 Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何 异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光 学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如， 使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考 Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim, Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化 的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变 异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的 互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电 子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构 体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶 -4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件 或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该 描述包括单键、双键或三键。
术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物， 或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取 代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具 体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所 给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同 地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、 叠氮基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、巯基、硝基、 芳氧基、杂芳氧基、氧代(＝O)、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基取代的烷基、羟基取代的卤代烷基、 羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、羟基取代的烷基 -S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)2-、羧基烷氧基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“… 各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所 表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相 不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括 这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、 乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库 什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷 基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团， 其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团 含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有 1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个 碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)， 异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、 -CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己 基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))， 2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)， 2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“杂原子”表示一个或多个氧(O)，硫(S)，氮(N)，磷(P)或硅(Si)，包括氮(N)，硫(S)和磷(P) 任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像 3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”和“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基和烷 氧基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2- 二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基，等等。所述卤代烷基或卤代烷 氧基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。 除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子； 在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。 所述烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基 (n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧 基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧 基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、 -OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧 基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)， 2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。双环或三环体系 可以包括稠环、桥环和螺环。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包 含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于， 环丙基、环丁基、环戊基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的单环、双环或三环体系，其中 环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的 或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。在一实施方案中，杂环基基团是3-8元环的单环 (2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到 像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-12元的双环(4-9 个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO， SO2，PO，PO2的基团)。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂环基可以是碳基或杂原子基。其中环的-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，环的硫原子任选地被氧化成 S-氧化物，环的氮原子任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环 丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基， 咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡 喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基(吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉 -4-基)，硫代吗啉基，哌嗪基(哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基)，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌 嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，2-氧杂-5-氮杂 双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧 代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括， 但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所 描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单 环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于，氮杂环丁 基，氧杂环丁基(2-氧杂环丁基和3-氧杂环丁基)，硫杂环丁基，等等。所述的4个原子组成的杂环基基团 任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环 体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环。芳基基团通常， 但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。 芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取 代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系， 其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7 个原子组成的环。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳 基”可以与术语“杂芳环”，“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发 明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O， S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑 基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡 咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑 基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩 基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、 1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝 不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如 2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a] 吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4] 三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
像本发明所描述的，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式f所示)代表取代基R 只限在A环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式f代表A环上任何可能被取代的位置，如 式f1-f4所示：
本发明中出现的结构表示
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化 受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物 可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类， 碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到 前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟 基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。
本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一 个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的 那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化， 脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包 括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐 在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977 所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐 有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒 石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得 到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐， 苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐， 十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半 硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基 硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸 盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对 甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4 烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或 分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上 可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧 化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物 的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术 语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一 个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水 分子相结合，比如二水合物，在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子 相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效 性。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊 的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功 能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz) 和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能 性，合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。“羧基保护基团”是指羧基的取 代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅 烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二 苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991and Kocienski et al.,Protecting Groups, Thieme,Stuttgart,2005。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或 阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体 参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉 的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗” 指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展， 该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
术语“ADHD”是Attention-deficit hyperactivity disorder的缩写，意为注意力缺陷多动障碍，是一 种在儿童期很常见的精神失调。根据世界卫生组织的《世界通用疾病分类手册》第十版(ICD-10，WHO， 1992)称此症为“过度活跃症”(Hyperkinetic Disorder)，分类编号为F90，一般又俗称为“过动儿”。
术语“精神分裂症”是指精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍和精神病性精神障碍， 其中术语“精神病”是指妄想、明显的幻觉、无组织的语言或无组织行为或僵直化行为。参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder，第四版，American Psychiatric Association，Washington，D.C.。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化 物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、 乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸 盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基 硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸 盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲 苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富 马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中， 该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、 碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二 乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可 以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、 碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反 应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、 乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties,Selection,and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一 些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、 DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水) 固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位 素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的 原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H， 3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位 素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化 合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射 断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于 患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化 合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素 标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更 高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘 被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所 使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物 的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、 至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘 掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％ 的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶 剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明化合物的描述
本发明涉及的苄胺类衍生物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，具有拮抗5-HT6，尤其对阿 尔茨海默症的治疗有潜在的用途。
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗阿尔茨海 默症，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制 或治疗5-HT6所介导的病症，特别是阿尔茨海默症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式 式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体，几何异构体，互变异 构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构， 和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E) 的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或 几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除 非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。本发明旨 在使式(I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异 构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构 体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型 的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如 过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸 反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧 苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
另一方面，本发明涉及制备式(I)所示化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
式(I)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语 “药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和 /或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提 纯式(I)所示化合物和/或用于分离本式(I)所示化合物的对映体的中间体。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到， 例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸， 琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和 半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和 肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱 或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括， 但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨， 如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明化合物及药物组合物，制剂和给药
当可用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品 给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明还提供一种药物组合物，包括式(I)的 化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化 物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂、 或赋形剂，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、辅剂和赋形剂剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams& Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000) Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他抗阿尔茨海默症 药物(联合治疗)的给药，其中其他抗阿尔茨海默症的药物为多奈哌齐，纳美芬，利培酮，维他命E， SAM-760，AVN-211，AVN-101，RP-5063，tozadenant，PRX-3140，PRX-8066，SB-742457，naluzaton， idalopirdine，他克林，卡巴拉汀，加兰他敏，美金刚，米他扎平，文拉法辛，去郁敏，去甲替林，唑 吡坦，佐匹克隆，尼麦角林，吡拉西坦，司来吉兰，己酮可可碱或他们的组合。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的各活性组分的总量。当使用 单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或 同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。式式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所 述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接 受的。根据本公开内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将式(I)化合物 或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的 术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内， 适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题 和并发症，并有效用于既定用途。
通常，本发明的化合物通过用于发挥类似效用的物质的任何常规施用方式以治疗有效量被施用。适宜 的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所 治疗疾病的严重性、施用对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用的途径和形式、施用所针 对的适应症以及相关医学执业者的偏好和经验。治疗所述疾病领域的普通技术人员无需过多实验依靠个人 知识和本申请的公开内容即能确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
通常，本发明的化合物以药物制剂形式施用，所述的药物制剂包括那些适于口服(包括口腔和舌下)、 直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的药物制剂或适于吸 入或吹入施用形式的药物制剂。优选的施用方式通常为口服，使用合适的日剂量方案，可根据疾痛程度对 其进行调整。
可将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规辅剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物和单位剂 量形式中。药物组合物和单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，含或不含另外的活性化合物或成分， 单位剂量形式可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应 用形式可以是固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、 酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用 溶液形式。因此，每片中含有约1mg活性成分或更宽地，含有约0.01至约100mg活性成分的制剂是适宜的 代表性的单位剂量形式。
本发明的化合物可以配制成各种口服施用的剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种 或多种化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括：散剂 剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以 用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中， 载体通常为研细的固体，其与研细的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必需粘合能力 的载体以适宜的比例相混合并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合 物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍 胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括含有包囊材料作为载体以 提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述胶囊中带有或不带有载体的活性成分被与之结合的该载体所包围。 类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均是适于口服施用的固体形式。
其它适于口服施用的形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂)或 旨在使用前即刻转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或可以 含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液剂可通过将活性成分溶解在水中并加 入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过用粘性物质例如天然或合成的胶、 树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂将研细的活性成分分散在水中来制备。液体形式 的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，除了活性成分外其还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人 造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如，通过注射如快速浓注或连续输注施用)并且可以以单 位剂量形式存在于安瓿、预先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合 物可采用的形式有例如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液 剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注 射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分 散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其获得方法是将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冻干以便在 使用前用适宜的赋形剂例如无菌、无热原的水进行构建。
本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏 剂和乳膏剂可以例如用添加了适宜的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油 性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口中 局部施用的制剂包括包含处于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含处 于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂；以及包含处于适宜液体载体中的活性成 分的漱口剂。
本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔 化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并 固化。
本发明的化合物可被配制用于阴道施用。除活性成分外还含有本领域公知载体的阴道栓、卫生栓、乳 青剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可被配制用于经鼻施用。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷 雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由患 者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内施用。化合物通常具有 小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。 活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧 化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可合适地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量 阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基 甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组 合物可以以单位剂量形式例如以明胶胶囊剂或药筒或泡罩包装形式存在可通过吸入器由其中施用粉末。
需要时，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被 配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递 送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与 渗透促进剂、例如月桂氮革酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送系统 皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包囊在液体可溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚 乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂 量形式可以是成套包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如成套包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉 末或安瓶剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是成套包装形式 中适宜数量的这些形式中的任何一种。
其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995Martin，E. W编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明提供的化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻与5-HT6有关的疾病的药 品。
本发明的药物组合物的特征包括式(I)所示的化合物或本发明所列出的化合物，以及药学上可 接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地拮抗5-HT6以治疗 肥胖症，胃肠道疾病，CNS病症，其中所述的CNS病症为ADHD，焦虑，与精神紧张相关的疾病，精 神分裂症，强迫观念与行为障碍，躁狂抑郁症，神经病症，记忆障碍，注意力缺陷障碍，帕金森病，肌萎 缩性侧索硬化，阿尔茨海默症和亨廷顿舞蹈病，等等。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个 本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任 何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变， 这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物 或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种 的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物 包括其药学上可接受的衍生物。
本发明化合物的一般合成方法
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本 发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中 取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其 他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本 发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保 护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另 外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如 Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa Chemical Company，使用时都没有经 过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化 学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。 乙酸乙酯，石油醚，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都 塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、DMSO-d6、 CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当 出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)， m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets， 双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI 源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI 源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过 样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记 录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表 1所示：
表1
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和 254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％ 甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，各m，n，k，R1，R2和R3具有如本发明所述的定义。
合成方法1
本发明化合物可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物1 在碱的作用下与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物2；然后化合物2在碱的作用下与卤代烷烃反应得到化 合物3。化合物3脱除保护基得到化合物4；化合物4在还原剂的作用下得到化合物5；化合物5与取代的 苯甲醛反应还原胺化后得到目标化合物6。
合成方法2
本发明化合物可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物1 在碱的作用下与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物2；然后化合物2在碱的作用下与卤代烷烃反应得到化 合物3。化合物3脱除保护基得到化合物4；化合物4在还原剂的作用下得到化合物5；化合物5与甲醛反 应得到化合物7。化合物7与取代的苯甲醛反应还原胺化后得到目标化合物8。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1 2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)丙烷-1-胺的合成
步骤1)3-(氰基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
在25℃下将2-(1H-吲哚-3-基)乙腈(10.0g,64.1mmol)和DMAP(500mg,4.1mmol)加入到二氯甲 烷(50mL)中，然后缓慢加入Boc2O(21.0g,96.2mmol)。继续反应8小时，然后用饱和氯化钠溶液洗涤(40 mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1) 得到标题化合物为淡黄色固体(7.2g,44.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16(d,J＝6.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.34 (m,1H),7.30-7.26(m,1H),3.75(d,J＝1.2Hz,2H),1.66(s,9H)。
步骤2)3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下将3-(氰基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7.2g,28.0mmol)和氢化钠(2.5g,63.0mmol)加 入到无水DMF(30mL)中，然后缓慢滴加入碘甲烷(8.8mL,125.0mmol)。反应十分钟后，升温至25oC， 反应过夜。加入水(100mL)淬灭，加入二氯甲烷(100mL)萃取，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL x 3)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得 到标题化合物为白色固体(2.2g,28％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:285.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.35(t,J＝ 8.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),1.83(s,6H),1.67(s,9H)。
步骤3)2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈的合成
将3-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5.43g,19.1mmol)加入到二氧六环(20mL)和水(20 mL)的混合溶剂中，油浴110℃下反应14小时；停止反应，加入50mL二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗 涤(50mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝ 10:1)得到标题化合物为淡黄色油状物(3.35g,95.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:185.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.21 (m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.08(d,J＝3.0Hz,1H),1.84(s,6H)。
步骤4)2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-1-胺的合成
在25℃下将2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.8g,9.8mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入甲醇(10 mL)和雷尼镍(200mg)，在2.2MPa氢气下反应72小时。停止反应，过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(二 氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(1.58g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:189.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.14 (m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),2.99(s,2H),1.40(s,6H)。
步骤5)2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)丙烷-1-胺的合成
将2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-1-胺(300mg,1.59mmol)，3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(488mg,2.39 mmol)和MgSO4(384mg,3.19mmol)加入到EtOH(10mL)中，60℃油浴下反应6h，停止反应，过滤， 收集滤液。在25℃下，往滤液中加入NaBH4(90mg,2.38mmol)，反应过夜，减压旋干，柱层析纯化(石 油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为黄色油状物(191mg,31.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:377.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.05(s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(t,J＝ 7.8Hz,2H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.4Hz, 1H),6.67(s,1H),4.14(q,J＝8.4Hz,2H),3.68(s,2H),2.89(s,2H),1.45(s,6H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):157.7,143.1,137.4,129.6,125.9,123.7(q,J＝278.1Hz),122.9,122.2, 121.9,121.8,121.1,119.2,113.8,111.6,65.8(q,J＝35.5Hz),59.7,54.1,36.2,27.6。
实施例2 2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)丙烷-1-胺的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-1- 胺(300mg,1.59mmol)，3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛(564mg,2.39mmol)，MgSO4(384mg,3.19mmol) 和NaBH4(90mg,2.38mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) ＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(332mg,51.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:409.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(td,J＝ 7.2,3.6Hz,2H),7.05-7.01(m,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.4Hz, 1H),6.68(s,1H),6.04(tt,J＝52.8,4.8Hz,1H),4.17(t,J＝12.0Hz,2H),3.68(s,2H),2.90(s,2H),1.46(s,6H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):157.6,143.2,137.4,129.6,125.9,122.9,122.2,121.9,121.8,121.1,119.2, 114.8(tt,J＝250.1,34.0Hz),113.8,113.4,111.6,109.2(tt,J＝250.1,34.0Hz),65.4(t,J＝29.7Hz),59.8,54.1, 36.3,27.6。
实施例3 2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)丙烷-1-胺的合成
步骤1)2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-1-胺的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲 基丙腈(750mg,3.5mmol)、雷尼镍(100mg)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经 硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(391mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:219.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.36(s,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(d,J＝ 2.4Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.98(s,2H),1.38(s,6H)。
步骤2)2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)丙烷-1-胺的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲 基丙烷-1-胺(250mg,1.15mmol)，3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(304mg,1.49mmol)，MgSO4(277mg,2.3 mmol)和NaBH4(65mg,1.72mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙 酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(170mg,36.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:407.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(s,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝ 9.0Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.88(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),6.78(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H), 4.28(q,J＝7.8Hz,2H),3.86(s,3H),2.92-2.86(m,2H),1.84(s,2H),1.49(s,3H),1.44(s,3H)。
实施例4 2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)丙烷-1-胺的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲 基丙烷-1-胺(250mg,1.15mmol)，3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛(352mg,1.49mmol)，MgSO4(276mg,2.29 mmol)和NaBH4(43mg,1.13mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙 酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(271mg,54.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(s,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝ 9.0Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.78(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H), 6.02(tt,J＝52.8,4.8Hz,1H),4.29(t,J＝12.0Hz,2H),3.86(s,3H),2.93-2.86(m,2H),1.85(s,2H),1.49(s,3H), 1.45(s,3H)。
实施例5 1-(1-(1H-吲哚-3-基)环丙基)-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)甲胺的合成
步骤1)3-(1-氰基环丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将3-(氰基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔 丁酯(5.0g,19.5mmol)、氢化钠(1.72g,42.9mmol)和1,2-二溴乙烷(2.0mL,23.4mmol)在DMSO(45mL) 中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色液 体(1.43g,26.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:283.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.12(d,J＝6.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.38-7.34 (m,1H),7.32-7.29(m,1H),1.67-1.64(m,2H),1.66(s,9H),1.36(q,J＝4.8Hz,2H)。
步骤2)1-(1H-吲哚-3-基)环丙腈的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将3-(1-氰基环丙基)-1H-吲哚-1-甲 酸叔丁酯(1.4g,4.9mmol)在水(15mL)和二氧六环(3mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚 /乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色液体(735mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:183.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.12(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.38-7.34 (m,1H),7.32-7.30(m,1H),1.67-1.63(m,2H),1.38-1.35(m,2H)。
步骤3)(1-(1H-吲哚-3-基)环丙基)甲胺的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将1-(1H-吲哚-3-基)环丙腈(700mg, 3.8mmol)、雷尼镍(100mg)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二 氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(483mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:187.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.32-7.28(m,1H), 7.24-7.20(m,1H),2.80(s,2H),0.81-0.74(m,4H)。
步骤4)1-(1-(1H-吲哚-3-基)环丙基)-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)甲胺的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(1-(1H-吲哚-3-基)环丙基)甲胺 (182mg,0.98mmol)，3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(260mg,1.27mmol)，MgSO4(235mg,1.95mmol)和 NaBH4(55mg,1.45mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝ 2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(233mg,63.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:375.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.12(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(t,J＝ 7.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H), 6.75(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),4.13(q,J＝7.8Hz,2H),3.74(s,2H),2.80(s,2H),0.85-0.76(m, 4H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):157.7,142.5,136.7,129.7,127.7,125.0,123.8,122.4,122.3,120.9(q,J＝ 278.0Hz),119.7,119.6,118.7,114.0,113.9,111.5,65.9(q,J＝35.7Hz),57.4,53.2,29.9,11.4。
实施例6 1-(1-(1H-吲哚-3-基)环丙基)-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)甲胺的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(1-(1H-吲哚-3-基)环丙基)甲胺 (186mg,1.0mmol)，3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛(346mg,1.47mmol)，MgSO4(235mg,1.95mmol)和 NaBH4(55mg,1.45mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝ 2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(218mg,53.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:407.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.17 (m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.12-7.09(m,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝6.0 Hz,2H),6.01(tt,J＝52.8,4.8Hz,1H),4.16(t,J＝11.4Hz,2H),3.73(s,2H),2.80(s,2H),0.85-0.75(m,4H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):157.6,142.6,136.7,129.7,127.6,123.8,122.4,122.2,119.8,119.6,118.7, 114.8(tt,J＝250.1,26.7Hz),113.9,113.5,111.5,109.2(tt,J＝248.4,34.0Hz),65.4(t,J＝30.2Hz),57.5,53.3, 17.9,11.4。
实施例7 1-(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)甲胺的合成
步骤1)3-(1-氰基环丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将3-(氰基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚 -1-甲酸叔丁酯(5.0g,17.5mmol)、氢化钠(1.75g,43.8mmol)和1,2-二溴乙烷(2.28mL,26.2mmol)在 DMSO(45mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)，浓缩干燥得到标题化 合物为淡黄色液体(1.66g,30.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:313.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(s,1H),7.43(s,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,2.4Hz, 1H),3.89(s,3H),1.67-1.65(m,2H),1.64(s,9H),1.33(q,J＝4.8Hz,2H)。
步骤2)1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙腈的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将3-(1-氰基环丙基)-5-甲氧基-1H- 吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.5g,4.8mmol)在水(15mL)和二氧六环(3mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析 (石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色液体(685mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:213.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(s,1H),7.44(s,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz, 1H),3.89(s,3H),1.67-1.64(m,2H),1.32(q,J＝4.8Hz,2H)。
步骤3)(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲胺的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙 腈(670mg,3.1mmol)、雷尼镍(100mg)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(10mL)中反应制备，粗产物经硅 胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(424mg,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:217.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(s,1H),7.39(s,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.4Hz, 1H),3.85(s,3H),2.14(s,2H),0.80-0.73(m,4H)。
步骤4)1-(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)-N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)甲胺的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙 基)甲胺(206mg,0.95mmol)，3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(252mg,1.23mmol)，MgSO4(228mg,1.89mmol) 和NaBH4(54mg,1.43mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v) ＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(197mg,51.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:405.3[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(s,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.06(d,J＝2.4 Hz,1H),6.86-6.80(m,2H),6.76-6.71(m,2H),4.15(q,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.74(s,2H),2.78(s,2H), 0.83(t,J＝6.0Hz,2H),0.76(t,J＝6.0Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):157.7,154.2,142.2,139.5,131.8,129.7,128.1,124.8,122.3(q,J＝278.2 Hz),118.1,114.0,113.9,112.4,112.2,101.7,65.7(q,J＝36.0Hz),57.1,56.2,53.1,29.9,11.3。
实施例8 1-(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)-N-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)甲胺的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙 基)甲胺(216mg,1.0mmol)，3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛(336mg,1.43mmol)，MgSO4(228mg,1.89 mmol)和NaBH4(54mg,1.43mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙 酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(206mg,47.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:437.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(s,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),7.06(d,J＝1.8 Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,2H),6.02(tt,J＝52.8,4.8Hz,1H),4.18(t,J＝12.0Hz,2H), 3.83(s,3H),3.73(s,2H),2.78(s,2H),0.84(t,J＝6.0Hz,2H),0.76(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例9 4,4-二甲基-2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成
步骤1)4,4-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成
将2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-1-胺(1.2g,5.3mmol)、CH3COOH(0.4mL,5.3mmol)、CH3COONa (548mg,5.3mmol)、HCHO(0.247mL,7.4mmol)加入到水(10mL)中，升温至110℃，搅拌反应12h。 加入二氯甲烷(50mL)，然后用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，分液后有机相用无水硫酸钠干燥。过滤， 滤液减压旋干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为棕黄色固体(784mg,73.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:201.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.60(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(t, J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝6.8Hz,1H),3.80(s,2H),2.67(s,2H),1.30(s,6H)。
步骤2)4,4-二甲基-2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4,4-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶 [3,4-b]吲哚(250mg,1.25mmol)，3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(504mg,2.5mmol)，MgSO4(228mg,1.89 mmol)和NaBH3CN(158mg,2.5mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸 乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(132mg,27.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:389.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.27(t,J＝9.0Hz,2H),7.10(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.06-7.04(m,1H),6.85(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.33(q,J＝8.4Hz,2H), 3.71(s,2H),3.56(s,2H),2.48(s,2H),1.41(s,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):157.9,141.4,136.6,131.1,129.8,126.1,123.6(q,J＝276.4Hz),123.1, 122.2,121.2,119.9,119.4,117.5,115.1,114.1,111.1,66.4,66.1(q,J＝35.4Hz),62.6,51.5,33.5,27.6。
实施例10 4,4-二甲基-2-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将4,4-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶 [3,4-b]吲哚(200mg,1.0mmol)，3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛(708mg,3.0mmol)，MgSO4(180mg,1.5 mmol)和NaBH3CN(158mg,2.5mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸 乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(218mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.30-7.25(m,2H),7.10(d,J＝3.0 Hz,1H),7.08(m,1H),7.06(s,1H),6.06(tt,J＝52.8,4.8Hz,1H),4.33(t,J＝12.0Hz,2H),3.71(s,2H),3.56(s, 2H),2.49(s,2H),1.43(s,6H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):157.8,141.4,136.5,131.1,129.8,126.1,123.0,121.2,119.8,119.4,117.5, 115.0,114.8(tt,J＝248.6,26.7Hz),113.8,111.2,109.3(tt,J＝248.3,33.9Hz),66.3,65.5(t,J＝29.7Hz),62.5, 51.5,33.5,27.6。
实施例11 6-甲氧基-4,4-二甲基-2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成
步骤1)6-甲氧基-4,4-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成
本步骤标题化合物参照实施例9步骤1所描述的方法制备得到，即将2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲 基丙烷-1-胺(1.25g,4.93mmol)、CH3COOH(0.3mL,5.0mmol)、CH3COONa(410mg,5.0mmol)、HCHO (0.17mL,5.0mmol)加入到水(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)， 浓缩干燥得到标题化合物为淡黄色油状物(1.01g,88.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:231.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.41(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.62 (dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.76(s,2H),3.74(s,3H),2.65(s,2H),1.29(s,6H)。
步骤2)6-甲氧基-4,4-二甲基-2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将6-甲氧基-4,4-二甲基-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(300mg,1.3mmol)，3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(532mg,2.6mmol)和NaBH3CN (158mg,2.5mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)， 浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(288mg,52.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(s,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.10-7.06(m, 2H),7.05(s,1H),6.85(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.32(q,J＝8.4Hz,2H),3.84(s, 3H),3.69(s,2H),3.54(s,2H),2.47(s,2H),1.40(s,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):157.9,153.9,141.4,132.2,131.8,129.8,126.6,123.6(d,J＝276.4Hz), 123.1,117.3,115.1,114.1,111.6,110.4,103.1,66.4,66.1(q,J＝35.4Hz),62.5,56.3,51.6,33.4,27.4。
实施例12 6-甲氧基-4,4-二甲基-2-(3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将6-甲氧基-4,4-二甲基-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚(300mg,1.3mmol)，3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛(615mg,2.6mmol)，MgSO4(180 mg,1.5mmol)和NaBH3CN(164mg,2.6mmol)在EtOH(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油 醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，浓缩干燥得到标题化合物为黄色油状物(332mg,56.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(s,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝ 2.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H), 6.04(tt,J＝52.8,4.8Hz,1H),4.32(t,J＝12.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.70(s,2H),3.54(s,2H),2.47(s,2H),1.40 (s,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):157.8,153.9,141.4,132.2,131.8,129.8,126.6,123.0,117.3,115.0,114.8 (tt,J＝248.0,26.6Hz),113.8,111.6,110.4,109.3(t,J＝248.4,34.1Hz),103.1,66.4,65.6,65.3(t,J＝29.9Hz), 56.3,51.6,33.4,27.4。
生物试验
本发明采用以下方法对式(I)所示的化合物进行生物试验：
A.用放射配基结合分析法评价化合物对表达在CHO细胞上的人源5-HT6受体的亲和力
将32μg制备好的表达有人源5-HT6受体的CHO细胞膜蛋白、2nM放射性标记物[3H]LSD、不 同测试浓度的化合物以及测试缓冲液混合均匀，37℃孵育120min；测试缓冲液成分为：50mM Tris-HCl(pH 7.4)，10mM MgCl2，0.5mM EDTA，10μM帕吉林和20mg/L蛋白酶抑制剂。
加入100μM 5-HT去除非特异性结合位点。孵育后，将上述混合液在真空条件下用玻璃过滤器 过滤，滤器在过滤前先用0.3％PEI预浸。过滤后再用50mM Tris-HCl冲洗几次。待滤器干燥后，用 闪烁混合液在闪烁仪上计数放射活性。标准参考化合物为5-HT，在每次实验中均测试数个浓度获取其竞 争抑制曲线，经Hill方程曲线进行非线性回归分析，得IC50值，再经ChengPrusoff方程式计算，得Ki值。
按照上述方法对本发明实施例提供的化合物进行放射配基结合分析法评价化合物对表达在CHO细胞 上的人源5-HT6受体的亲和力测定，结果参见表2，表2为本发明实施例提供的亲和力测定结果。
表2本发明实施例提供的化合物的亲和力测定结果
实施例 Ki(nM) 实施例 Ki(nM)
实施例1 B 实施例7 C
实施例2 B 实施例8 A
实施例 Ki(nM) 实施例 Ki(nM)
实施例3 C 实施例9 C
实施例4 B 实施例10 C
实施例5 C 实施例11 C
实施例6 B 实施例12 C
注：A<10nM，10≤B≤100nM，C>100nM。
由表2可知，本发明所述化合物在放射配基结合分析法评价化合物对表达在CHO细胞上的人源5-HT6受体的亲和力试验中普遍显示出较高的活性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等 的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或 示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具 体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛 盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征 进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对 本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。