桂枝汤滴丸及其制备方法 [技术领域] 本发明涉及一种具有多种调和功能的药物制剂，特别是一种主治外感风寒表虚证疾病的药物滴丸制剂及其制备方法。
[背景技术] 桂枝汤出自《伤寒论》，由桂枝、白芍、炙甘草、生姜、大枣组成，功能解肌发表，调和营卫，主治外感风寒表虚证。桂枝汤为仲景群方之冠，因此在《伤寒论》、《金匮要略》书中记述用桂枝汤的条文多达十余条，在原方中加味应用的条文也有十余条，如桂枝加葛根汤、桂枝加桂汤、桂枝加厚朴杏子汤、桂枝加大黄汤、桂枝加芍药汤、桂枝加附子汤……等。至于在原方基础上加减化裁和原方与其它方剂合用的复方则更多，如桂枝去芍药汤、桂枝去芍药加附子汤、小建中汤、黄芪桂枝五物汤、柴胡桂枝汤、桂枝白虎汤……。在这些方剂中，虽不全是仲景所制，但仍是后世医家遵仲景理法化裁而成，充分说明了本方的治疗作用和临床范围[1]。
清·柯韵伯称之为“仲景群方之冠”，为滋阴和阳，解肌发汗，调和营卫第一方。凡中风，伤寒杂症，脉浮弱，汗自出而表不解者，均得而主之。尤怡《金匮心典》中引徐彬氏之说：“桂枝汤，外证得之，为解肌和营卫，内证得之，为化气和阴阳。”现代的实验研究和临床观察对桂枝汤的这种调和功能进行了多方面的阐释，证明了桂枝汤具有调节体温作用、调补脾胃作用、调节汗腺分泌作用、抗过敏作用、免疫调节作用等[2]。
另外据现代研究表明，桂枝汤还具有明显降低血压的作用，可被用来治疗高血压。01136698.2号专利《用于防治高血压症的桂枝汤提取物》[3]所公开的说明书指出：桂枝汤原方及分提所得正丁醇提取物给自发性高血压大鼠口饲五天均显示出明显的降压作用。
利用现有技术得到的桂枝汤常规口服剂型，服用后存在着吸收较差、生物利用度较低以及肝肠首过效应等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。另外采用传统水煎服的给药方法，服用也非常不便。因此，有必要寻求更好的桂枝汤制剂以满足临床治疗和家庭使用的需要。
[发明内容] 本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便的桂枝汤滴丸及其制备方法。
以桂枝汤的提取物为主要原料，按照一定地比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。可以通过以下的工艺过程得到本发明所涉及的桂枝汤滴丸：
一.桂枝汤浸膏的制备
桂枝汤的提取工艺在有关文献中多有介绍，过程大同小异，如赵长琦等人在《桂枝汤化学成分的分析研究》一文中采用的提取工艺[4]。本发明采用如下工艺得到桂枝汤的提取物——浸膏：
1.按照桂枝汤配方的要求，正确称取桂枝、生姜、白芍、甘草、大枣等原料备用；
2.取桂枝、生姜置加热容器中，加十倍量蒸馏水，加热使保持微沸，上连挥发油收集装置收集馏出液，至馏出液呈无色透明时停止提取，以纱布粗滤，得水煎液A，药渣保留，将馏出液置密闭容器中冷冻保存备用；
3.将白芍、甘草、大枣加入药渣中，加入总药材十倍量的蒸馏水，加热煮沸一小时，过滤得滤液备用，换新鲜蒸馏水再煎煮一小时，过滤，与前滤液合并得水煎液B备用，药渣弃去；
4.将上述水煎液A、B合并，离心30min，上清液过滤，滤液超滤，得超滤液备用；
5.将上述超滤液以旋转蒸发器65℃减压浓缩，得到桂枝汤浸膏，密封保存备用。
二.桂枝汤滴丸制剂的配方
原料——经过以上制备得到的桂枝汤浸膏(以下简称浸膏)及馏出液(即挥发油，以下均称作挥发油)；
基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等材料中的任意一种或几种相混合而成；
提取物与基质的比例按重量份计为1∶(1～6)。
二.制备工艺
第一步 按照重量份计，以1∶(1～6)的比例，将浸膏与基质混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融，加入挥发油并充分搅拌使均匀；
第二步 采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(60～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；
第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
第四步 由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。
[有益效果] 利用现有技术得到的桂枝汤剂型，服用后存在着吸收较差、生物利用度较低以及肝肠首过效应等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。另外采用传统水煎服的给药方法，煎煮、服用也非常不便。
本发明所述及的桂枝汤滴丸与煎服方式相比，具有如下有益效果：
1.本发明所涉及的桂枝汤滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等为基质，与桂枝汤提取物一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的桂枝汤滴丸，体积小，重量轻，适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。
4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所述及的桂枝汤滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
[具体实施方式] 本发明所述及的桂枝汤滴丸，一个具体实施的实施例如下：
一.按照桂枝汤标准的配方，称取相应的中药材，采用前面给出的提取工艺，制备出桂枝汤提取物——浸膏备用。
二.桂枝汤滴丸的配方
本实例中的基质选用聚乙二醇4000，浸膏与基质的比例为1∶2。
三.桂枝汤滴丸的制备
第一步 按照重量份计，以1∶2的比例，将浸膏与聚乙二醇4000混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融，加入挥发油，充分搅拌使其均匀；
第二步 采用自制的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(60～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(20～10)℃→(5～-5)℃；
第三步 待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中(本实例的冷凝剂选用甲基硅油)；
第四步 由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。
四.试验结果
实验一 选择不同基质进行组方的实验
实验设计：为了观察提取物与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇4000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等为基质，将提取物与不同的基质以1∶2的比例混合均匀，其它均按照[具体实施方式]中规定的步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到10个提取物与不同基质的组方实验，并得到10组不同的实验结果见附表一。
实验二 提取物与基质不同配比的实验
实验设计：为了观察提取物和基质以不同的比例进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6的比例，将提取物与基质混合均匀，基质选用聚乙二醇4000，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到6个提取物与不同基质的组方实验，并得到6组不同的实验结果见附表二。
实验三 制备过程中选择不同滴头温度的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，利用自制的滴丸机，并调节其温度控制系统，使滴头温度分别保持在60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，温度误差＜2％，并使冷凝液温度满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，基质选用聚乙二醇4000，将提取物与基质以1∶2的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，以甲基硅油为冷凝剂，按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到5个不同滴头温度的实验，并得到5组不同的实验数据见附表三。
实验四 制备过程中选择不同冷凝剂的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[具体实施方案]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇4000，将提取物与基质以1∶2的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个选用不同冷凝剂的实验，并得到3组不同的实验数据见附表四。
实验五 制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度分别保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，温度误差＜5％，其它均按照[具体实施方案]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇4000，将提取物与基质以1∶2的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使滴丸机滴头的温度满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同冷凝剂温度的实验，并得到3组不同的实验数据见附表五。
表一提取物与不同基质相混合的实验 基质名称 有效成分(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％) 硬度聚乙二醇4000 33.3 93 ＜30 ＜10 +++硬脂酸 33.3 65 ＜30 ＞10 +硬脂酸钠 33.3 67 ＜30 ＞10 +甘油明胶 33.3 54 ＞30 ＞10 +硬脂酸聚烃氧40酯 33.3 76 ＞30 ＞10 +虫胶 33.3 72 ＞30 ＞10 +聚氧乙烯单硬脂酸脂 33.3 88 ＜30 ＜10 +++聚醚 33.3 85 ＜30 ＜10 ++羧甲基淀粉钠 33.3 80 ＜30 ＜10 ++十二烷基硫酸钠 33.3 74 ＜30 ＞10 ++
由表一的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质或基质组合时，对圆整率、丸重差异、溶散时限和硬度等指标影响均较明显。
表二提取物与基质不同配比的实验提取物∶基质 有效成分(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％)硬度1∶1 50.0 61 ＜30 ＞10+1∶2 33.3 93 ＜30 ＜10+++1∶3 25.0 93 ＜30 ＜10+++1∶4 20.0 92 ＜30 ＜10+++1∶5 16.7 95 ＜30 ＜10+++1∶6 14.3 96 ＜30 ＜10+++
由表二的结果可以看到：在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶2时，圆整率指标达到了较好的水平，其它指标也相应的进入一个较佳的范围。
表三选择不同滴头温度的实验滴头温度 有效成分(％) 圆整率 溶散时限 丸重差异硬度60℃ 33.3 62 ＜30 ＞10+70℃ 33.3 80 ＜30 ＞10++80℃ 33.3 92 ＜30 ＜10+++90℃ 33.3 91 ＜30 ＜10+++100℃ 33.3 73 ＜30 ＞10+
由表三的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
表四选择不同冷凝剂的实验冷凝剂 有效成分(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％)硬度液体石蜡 33.3 85 ＜30 ＜10+++甲基硅油 33.3 93 ＜30 ＜10+++植物油 33.3 81 ＜30 ＞10++
由表四的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，对丸重差异和硬度有一定影响，而对溶散时限无明显影响。
表五选择不同冷凝剂温度的实验冷凝剂温度 有效成分(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％)硬度20→-5℃ 33.3 94 ＜30 ＜10+++30→-10℃ 33.3 93 ＜30 ＜10+++40→-15℃ 33.3 81 ＞30 ＞10++
由表五的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标有一定影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标影响较小。
(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)
部分参考资料如下：
1.袁振廷.桂枝汤的临床运用.中医研究2001，12-14(6)P.11-12
2.彭用华.桂枝汤调和功能的现代研究举隅王琦.兰州医学院学报2002，6-28(2)P.96-97
3.姜廷良，秦彩玲，孙有富，孙玉茹.《用于防治高血压症的桂枝汤提取物》.中国发明专利01136698.2号
4.赵长琦，党高潮.《桂枝汤化学成分的分析研究》.西北大学学报(自然科学版)1997，12-27(6)P.515
5.张善玉，李风龙.滴丸在中药制剂中的应用.延边医学院学报1996，19(1)59-62