一种银杏叶提取物与双嘧达莫口服用组合药物及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种治疗和预防冠心病、血栓栓塞性疾病的药物—银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物及其制备方法。
背景技术
银杏叶在我国作为药用已有5000多年的历史，但仅限于中药的方剂或民间单验方中。用现代科学方法对银杏叶进行研究发现银杏叶最重要的有效成分是银杏内酯与黄酮醇。银杏内酯具有抵抗血小板活化因子作用，可以改善血液循环。黄酮醇则有消除自由基的功能，除了有扩张血管的作用处，亦可防止动脉硬化。还发现银杏叶提取物对人类记忆的基本神经元组有影响，能改善记忆力，治疗眩晕、耳鸣及脑血管疾病，效果十分显著。
但迄今为止，口服的银杏叶提取物多为单味药制剂，难以更好地发挥对症治疗的作用，而市售临床使用的银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物则为小水针剂(5毫升和10毫升两种规格)，因银杏叶提取物有效成分的稳定性欠佳等原因，存在质量不够稳定等问题，在贮存期间容易变色、出现沉淀及含量降低，隐藏着很大的临床用药安全隐患。本发明人此前发明的“一种银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物及其制备方法”(申请号：03137926.5)成功解决了本复方药物注射剂的安全隐患问题。本发明发现银杏叶提取物与双嘧达莫组合药物的口服制剂在治疗和预防冠心病、血栓栓塞性疾病方面具有同样效果，但因不是静脉或注射给药，临床安全性更好，服用方便，在预防性治疗方面更具优势。
发明内容
本发明是针对现有银杏叶提取物单味药制剂难以更好发挥对症治疗的作用，市售银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物仅有小水针剂型，质量不稳定，具有临床用药的安全隐患，使用不方便，影响疗效的缺陷提供一种稳定性好、安全有效、服用方便的银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物的口服给药剂型，以更好地发挥该类药物预防治疗冠心病、血栓栓塞性疾病的优势。本发明药物剂型是口服给药的含银杏叶有效成分与双嘧达莫的片剂、胶囊、软胶囊、滴丸、颗粒剂、分散片、散剂、口腔崩解片、口服溶液剂和糖浆剂等口服剂型，每片(粒、包等基本剂量单位)含银杏总黄酮4毫克至50毫克和双嘧达莫1.5毫克至30.0毫克，其余可为药剂学上的各种辅料。
临床早已证明，本发明中银杏叶提取物中的银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管，改善脑缺血产生的症状和记忆功能。双嘧达莫抑制血小板聚集，高浓度(50微克/毫升)可抑制血小板释放。二者结合可用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病。本发明克服了银杏叶提取物与双嘧达莫复方药物注射剂只能注射给药的弱点，而且在同样具有良好临床疗效地前提下，大大增强了用药安全性，服用方便灵活，能更好地发挥本药两成分的预防治疗作用。服用剂量为每次服用量相当于银杏总黄酮9毫克至1000毫克和双嘧达莫3.6毫克至200毫克，每日1至4次。较现有剂型使用方便，疗效好。
本发明所用跟双嘧达莫配伍的银杏叶提取物可以是从银杏叶药材中提取，也可以是直接从市场购买的银杏总黄酮和银杏内酯等有效成分的混合物、银杏总黄酮或银杏叶提取物。
本发明制备片剂、胶囊、软胶囊、滴丸、颗粒剂、分散片、散剂、口腔崩解片、口服溶液剂和糖浆剂等口服剂型时，采用的是制备这些剂型的现有技术和设备，无需特殊要求，适于大规模生产，故易于推广。
本发明如使用银杏叶作原料，提取方案可以为：取银杏叶，用其重量为银杏叶的5～20倍的乙醇-水(比例为1∶1～5)溶液浸泡过夜，回流提取两次，提取液合并后，浓缩得稠膏，干燥得干膏，粉碎得干膏粉。用于制备上述各种口服制剂。如使用市售的银杏黄酮纯品或银杏黄酮纯品与银杏内酯纯品的混合物为原料，可直接按上述制剂的通常工艺制备。
具体实施方式
实施例1：银杏叶提取方法
取银杏叶5kg，用30kg乙醇-水(1∶1)溶液浸泡过夜，回流提取两次，第一次9小时，第二次7小时，提取液合并后，板框压滤，树脂床(强酸阴离子树脂与强碱阳离子树脂平均混合)去杂质，浓缩至无醇味后，继续浓缩得稠膏，干燥得干膏，粉碎得干膏粉。
实施例2：片剂制备
原辅料 用量
银杏叶提取物(折算为银杏总黄酮) 10.0g
双嘧达莫 4g
乳糖 60.4g
淀粉 26.0g
羧甲基淀粉钠 2.7g
硬脂酸镁 0.9g
10％淀粉浆 适量
制成 1000片
工艺：(1)主药和辅料分别粉碎，主药过120目筛，辅料过100目筛，备用。(2)准确称取处方量的主药与部分乳糖以等量稀释递加法混合，过100目筛三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和内加部分崩解剂混合均匀，过80目筛三遍，得辅料混合物。(4)母粉与辅料混合物混匀，过80目筛三遍，加入10％淀粉浆适量，制成软材，过18目筛制粒，50～60℃干燥三小时。(5)16目筛整粒，加入外加部分崩解剂、硬脂酸镁，混匀。(6)压片。
实施例3：胶囊剂制备
原辅料 用量
银杏叶提取物(折算为银杏总黄酮) 20.0g
双嘧达莫 8g
预胶化淀粉 12g
微晶纤维素 25g
2％HPMC(50cp) 适量
制成 1000粒
双嘧达莫粉碎，60℃干燥后备用，银杏叶提取物、微晶纤维素及预胶化淀粉分别粉碎，60℃干燥，过100目筛，按处方量称取，充分混匀，过80目筛混合3次；将双嘧达莫以等量递增法加倒上述混合物中，每次加入时过80目筛充分混匀3次；加2％羟丙甲纤维素适量制软材；过30目筛制粒55℃烘干；20目筛整粒；测中间体含量；装囊。
实施例4：糖浆剂制备
原辅料 用量
银杏叶提取物(折算为银杏总黄酮) 2.5g
双嘧达莫 1.0g
β-环状糊精 10.0g
苯甲酸钠 2.5g
枸橼酸 0.3g
95％乙醇 5ml
西柚香精 1ml
蔗糖 650g
纯化水 加至1000ml
全量 1000ml。
工艺：取处方量β-环状糊精加入总量1/5的纯化水中，加热使溶解；取处方量双嘧达莫加入乙醇中，搅拌使溶解，以细流加入上述溶液中，随加随搅拌至完全溶解；取处方量银杏叶提取物、蔗糖加总量3/5纯化水，加热使溶解成糖浆，冷却至60℃时，将上述溶液加入，随加随搅拌，冷却至40℃以下时，加入苯甲酸溶液、枸橼酸溶液和西柚香精，添加纯化水至全量，搅拌均匀，过滤，即得。
实施例5：口服溶液制备
原辅料 用量
银杏叶提取物(折算为银杏总黄酮) 10.0g
双嘧达莫 4g
丙二醇 1500ml
丙三醇 2500g
山梨醇 2500g
糖精钠 1.0g
丙酸 10ml
醋酸-醋酸钠缓冲液 1600ml
蒸馏水 活量
全量 10000ml(1000支)。
工艺：取适量蒸馏水，先加入山梨醇，加热使溶解，稍冷，加入其它辅料及原料药，搅拌使溶解，加蒸馏水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗过滤。灌装机灌装，加塞轧盖，115.5℃灭菌30分钟，全检合格后包装，即得。
实施例6：分散片制备
原辅料 用量
银杏总黄酮 20.0g
双嘧达莫 8.0g
甘露醇 35.0g
10％聚乙烯吡咯烷酮(80％乙醇)溶液 150ml
交联聚乙烯吡咯烷酮 10.0g
阿司帕坦 2.0g
微粉硅胶 2.0g
硬脂酸镁 2.6g
交联羧甲基纤维素钠 10.0g
制成 1000片
工艺：按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按处方分别称取已过100目筛的交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、微粉硅胶及硬脂酸镁混合均匀(2)；按处方量称取已过100目筛的银杏总黄酮、双嘧达莫、甘露醇及交联聚乙烯吡咯烷酮、混合，过80目筛两次，加入(1)，18目筛制粒，60±5℃烘干，20目筛整粒；加入(2)充分混匀；压片；检验合格后，包装。
实施例6：口腔崩解片制备
葡萄糖30g、可压性山梨醇10g、甘露醇20g、蔗糖20g、碳酸氢钠10g、柠檬酸9.9g、糖精钠0.05g、阿斯巴甜0.05g共八种辅料100g，与主药银杏总黄酮10g、银杏内酯2g和双嘧达莫4g混合均匀，加入润湿剂制成软材，过筛，烘干，整粒，加入润滑剂后压片，制成1000片，
实施例7：口腔崩解片制备
把主药银杏总黄酮20g、银杏内酯4g和双嘧达莫8g混悬于羟乙基纤维素7.5g水溶液中，形成溶液A，按辅料1中的配方，然后把2.5g明胶、0.5g香料、64.5g甘露醇和25g蔗糖混合溶解，形成溶液B，把形成溶液A加溶液B混和，并加适量水稀释，并充分混匀，加入到模具中低温冻结，放到冻干机中抽真空，冰升华至物料完全干燥，压封、包装。
实施例8：滴丸制备
银杏叶提取物(折算为银杏总黄酮) 10.0g
双嘧达莫 4g
硬脂酸钠 100g
虫蜡 25g
水 40g
将除水以外的各原辅料加入烧瓶中，摇匀，加水后再摇匀，将附有回流冷凝管的橡皮塞塞入烧瓶后，时时振摇并加热至约100℃使全部熔融，滴制胶丸。滴制时以2％硫酸水溶液为冷却剂。使药液保持在65℃时由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，为此，滴丸时，熔融液体由冷却剂的下部滴入冷却剂中，每滴管每分钟约滴出200粒滴丸。丸由滴口处滴出并浮起，边上升边冷却，滴丸可用漏勺捞出，浸于冷水中除去附着的酸液，再置入有吸水纸的盘中，使滚动，吸去丸剂表面之水迹后，即得。
实施例9：滴丸制备
银杏叶提取物(折算为银杏总黄酮) 20.0g
双嘧达莫 8g
聚乙二醇6000 90g
取聚乙二醇6000在油浴上加热至135℃。加入银杏叶提取物和双嘧达莫，不断搅拌至全溶，趁热(135℃)过滤，置储液瓶中，使其保持在135℃时滴制。不锈钢滴管的滴口内径9.0mm，外径9.8mm。以每分钟80滴的速度滴于外部用冰水冷却的含43％煤油的液体石蜡冷凝液中而成滴丸。将丸取出后用液体石蜡洗数次以洗去煤油味，用毛边纸吸去所黏附的液体石蜡。
实施例10：片剂制备
银杏叶提取物(折算为银杏总黄酮) 30.0g
双嘧达莫 12g
羧甲基纤维素钠 10g
微晶纤维素 40g
淀粉 10g
3.0％羟丙基甲基纤维素E50水溶液 适量
硬脂酸镁 0.5％
制成 1000片
工艺：常规法制备本品，按处方称取主药及微晶纤维素、淀粉、低取代羟丙纤维素，过100目筛，混匀，以3％HPMCE50水溶液制软材，24目筛整粒；50-60℃通风干燥至水分约为含量2-％后再用24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，测定主药含量，确定片重，压片。
实施例11：口含片制备
银杏总黄酮 10.0g
银杏内酯 2.0g
双嘧达莫 4g
甘露醇 53.4g
乳糖 13.0g
枸橼酸 1.6g
羟丙甲纤维素(K15M) 1.0g
甜蜜素 3.0g
羧甲基淀粉钠 4.0g
硬脂酸镁 0.3g
制成 1000片
工艺：1)、原辅料经检验合格后分别过100目筛。2)、按处方量称取原辅料。3)、将甘露醇、枸橼酸、羧丙甲纤维素、甜蜜素、乳糖按等量递加混合法混合均匀，用70％的乙醇润湿制成干湿适度的软材，过30目筛网制湿颗粒，于60～70℃鼓风干燥4小时，过100目网整粒，作为空白颗粒。4)、将银杏总黄酮、银杏内酯与双嘧达莫混匀并与空白颗粒、硬脂酸镁混匀(子混合机中混合约2小时)。5)、测定颗粒粉末中主药的百分含量(％)。6)、根据颗粒中主药的含量确定片重。7)、根据片重选择冲头，调节片重，调整压力压片，即得。
实施例12：软胶囊制备
银杏叶提取物(折算为银杏总黄酮) 25.0g
双嘧达莫 10g
聚乙二醇400 400g
制成 1000粒
先将处方量的银杏叶提取物和双嘧达莫与1/6量的聚乙二醇400混合，用胶体磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨机研磨3小时)。另配明胶液(明胶100份，甘油55份，水120份)备用。在室温28±2℃、相对湿度40％的条件下，药液与明胶用自动旋转压囊机制得，在28±2℃、相对湿度40％时将胶囊干燥20小时，即得成品。
实施例13：片剂制备
银杏叶提取物(折算为银杏总黄酮) 25.0g
双嘧达莫 10g
乳糖 50g
羧甲基淀粉钠 70g
微晶纤维素 85g
淀粉 90g
硬脂酸镁 3g
5％K30 适量
制成 1000片。
将主药、淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混匀。加入5％PVP乙醇溶液，制软材，18目筛制粒，60℃烘干，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，制得半成品，检验合格后压片。
实施例14：本发明中银杏总黄酮含量是用如下方法测定的：
照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.4％磷酸溶液-甲醇(50∶50)为流动相；流速为1.2ml/min；检测波长360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于1500，重复进样5次相对标准偏差(RSD)应不大于2.0％。
对照品溶液制备 精密称取槲皮素对照品约12mg，置200ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液制备 精密量取本品适量，加入硫酸溶液(5→100)15ml，加甲醇20ml，置水浴上回流4小时，放冷，移入100ml量瓶中，加甲醇冲洗并至刻度，摇匀，经滤膜(孔径不得大于0.45μm)过滤。
测定法 精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，其中最大的三个高峰，按保留时间依次为槲皮素(Q)、山柰酚(K)、异鼠李素(I)，以外标法计算Q、K、I，按下式计算总黄酮的含量：
Q×2.50+K×2.59+I×2.44
实施例15：治疗脑血栓形成患者的疗效观察
有急性起病的典型的缺血性中风临床表现患者30例，男20例，女10例。年龄37岁至69岁，平均年龄60.60±8.73岁。均为经三级甲等医院确诊为脑血栓患者。服用银杏达莫提取物与双嘧达莫软胶囊(按实施例12方法制备)，每日3次，每次2例，饭后1.5小时服用，疗程4周，治疗3个疗程。治疗结束后，临床症状消失，到三级甲等医院作临床化验，血液流变学指标恢复正常，头颅缺血灶基本消失。