亚叶酸钠冻干粉针剂及其制备方法 技术领域 本发明涉及的是一种以亚叶酸钠作为主要活性成分的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术 亚叶酸钠为亚叶酸钙的替代品，临床上主要用于抗贫血及在肿瘤药物治疗中的解毒拮抗剂等。
国内为亚叶酸钙注射剂，亚叶酸为活性成分，由于钙离子没有药理作用，且对亚叶酸的活性没有帮助，故亚叶酸钙需缓慢滴注，避免血浆中过高的钙离子浓度而引起的不必要副作用。国外已有亚叶酸钠小容量注射液上市。
发明内容 本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种可避免亚叶酸钠因高热灭菌而分解，含水量低，稳定，有利于长期贮存，微粒物质少，污染机会少的亚叶酸钠冻干粉针剂及制备方法。
本发明目的的实现方式为，亚叶酸钠冻干粉针剂，是亚叶酸与冻干骨架剂、5％NaOH一起经脱碳、冻干机冻干，或亚叶酸直接与能生成亚叶酸钠所需量的5％NaOH经冻干机冻干后所得的针剂，冻干骨架剂与亚叶酸的重量比为0.1～1∶1。
冻干骨架剂为甘露醇、右旋糖苷、磷酸盐缓冲液。
亚叶酸钠冻干粉针剂的制备方法，是
1)称取冻干骨架剂，冻干骨架剂与亚叶酸的重量比为0.1～1∶1，向冻干骨架剂中加注射用水使其溶解，再加甘露醇重量的0.3％的活性碳煮沸20分钟，过滤除碳，备用；将亚叶酸加入注射用水中制成混悬液，滴加5％NaOH，搅拌生成亚叶酸钠，并与已脱炭的冻干骨架剂混合，控制pH值在7.0-8.0之间，再加0.05％活性碳，搅拌15分钟，过滤除碳，滤液经0.8μm微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22μm微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至1200ml-3600ml，搅拌混匀，无菌分装于10ml西林瓶中，半加塞、送冻干机冻干后，盖紧胶塞，轧上铝盖即可，或
2)亚叶酸直接滴加能生成亚叶酸钠所需量的5％NaOH，搅拌生成亚叶酸钠，控制pH值在7.0-8.0之间，再加0.05％活性碳，搅拌15分钟，过滤除碳，滤液经0.8μm微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22μm微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至1200ml-3600ml，搅拌混匀，无菌分装于10ml西林瓶中，半加塞、送冻干机冻干后，盖紧胶塞，轧上铝盖即可。
冻干方法是：先将冻干机冻干箱温度降到-40℃，将制品放入箱内进行预冻，预冻时间为3小时，保证制品完全冻结，开启真空，进行升华干燥，将温度维持在-20℃--40℃之间，并持续8小时，然后以每小时5℃的升温速度升温至30℃，保温12小时，尽量除去剩余水分，再保温干燥1-2小时。
本亚叶酸钠冻干粉针剂与小容量注射液相比有以下优点：
1、冻干剂可避免亚叶酸钠因高热灭菌而分解；
2、含水量低，性能稳定，有利于长期贮存；
3、微粒物质少，污染机会少。
具体实施方式 本发明地针剂是亚叶酸与冻干骨架剂、NaOH一起经脱碳，或亚叶酸直接与NaOH经冻干机冻干后所得的针剂。制备方法是向冻干骨架剂中加注射用水使其溶解，再加活性碳煮沸，过滤除碳，备用。将亚叶酸加入注射用水中制成混悬液，滴加NaOH，搅拌生成亚叶酸钠，并与已脱炭的冻干骨架剂混合，再加活性碳，过滤除碳，滤液经微孔滤膜过滤，或亚叶酸直接滴加NaOH，搅拌生成亚叶酸钠，并与已脱炭的冻干骨架剂混合，再加活性碳，过滤除碳，滤液经微孔滤膜过滤，补加注射用水，再无菌分装于西林瓶中，半加塞、送冻干机冻干后，盖紧胶塞，轧上铝盖即可。
下面举出本发明的实施例：
例1：取冻干骨架剂甘露醇50g，加入注射用水溶解，加甘露醇重量的0.3％的活性碳煮沸20分钟，过滤除碳，备用；将118.5g亚叶酸加入注射用水中制成混悬液，滴加5％NaOH，搅拌生成亚叶酸钠，并与已脱炭的甘露醇混合，控制PH值在7.0-8.0之间，再加0.05％活性碳，搅拌15分钟，过滤除碳，滤液经0.8μm微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22μm微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至1200ml，搅拌，混匀。测定中间体亚叶酸钠的含量，无菌分装于10ml西林瓶中，每瓶约1.2ml；半加塞、送冻干机按以下冻干要求冻干，盖紧胶塞，轧上铝盖得1000支，每支含亚叶酸0.1g的亚叶酸钠冻干粉针剂。
例2、制备方法同例1，不同的是冻干骨架剂甘露醇为100g，亚叶酸237g，注射用水加至2400ml，制成1000支，每支含亚叶酸0.2g的亚叶酸钠冻干粉针剂。
例3、制备方法同例1，不同的是冻干骨架剂甘露醇为150g，注射用水加至3600ml，制成1000支，每支含亚叶酸0.3g的亚叶酸钠冻干粉针剂。
例4、制备方法同例2，不同的是冻干骨架剂甘露醇24g，制成1000支，每支含亚叶酸0.2g的亚叶酸钠冻干粉针剂。
例5、制备方法同例2，不同的是冻干骨架剂甘露醇140g，制成1000支，每支含亚叶酸钠0.2g的亚叶酸钠冻干粉针剂。
例6、制备方法同例2，不同的是冻干骨架剂甘露醇190g，制成1000支，每支含亚叶酸钠0.2g的亚叶酸钠冻干粉针剂。
例7、制备方法同例，2，不同的是冻干骨架剂甘露醇237g，制成1000支，每支含亚叶酸0.2g的亚叶酸钠冻干粉针剂。
例8、将237g亚叶酸加入注射用水中制成混悬液，滴加5％NaOH，搅拌生成亚叶酸钠，控制PH值在7.0-8.0之间，再加0.05％活性碳，搅拌15分钟，过滤除碳，滤液经0.8μm微孔滤膜过滤至澄清，再经0.22μm微孔滤膜过滤，放冷，补加注射用水至2400ml，搅拌，混匀。测定中间体亚叶酸钠的含量，无菌分装于10ml西林瓶中，每瓶约2.4ml；半加塞、送冻干机按以下冻干要求冻干，盖紧胶塞，轧上铝盖得亚叶酸钠冻干粉针剂。制成1000支，每支含亚叶酸0.2g的亚叶酸钠冻干粉针剂。
本申请人作了临床标准检验，检验结果如下：
检验项目 标准规定 检验结果
【性状】 本品为白色疏松块状物或粉末 符合规定
【鉴别1、取含量测定项下的溶液，在282nm处有
最大吸收，在243±2nm处有最小吸收 符合规定
2、在有关物质项下记录的色谱图中，供试品
主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致 符合规定
3、本品显钠盐的鉴别反应 呈正反应
【检查】
Nol No2
酸碱度 应为6.5~8.5 7.8 8.0
水分 不得过16.0％ 11.5％ 12.0
溶液的澄清度 溶液应澄清 符合规定 符合规定
澄明度 应符合规定 符合规定 符合规定
有关物质 不得过2.0％ 符合规定 符合规定
内毒素 应符合规定 符合规定 符合规定
无菌 应符合规定 符合规定 符合规定
【含量测定】
亚叶酸钠 含C20H23N7O7应为标示 98.9％ 100.3％
量的90.0％-110.0％
结论：本品按质量标准检验，结果符合规定。