在工业规模上纯化α-羟基酸的方法 本发明涉及在工业规模上纯化α-羟基酸、尤其是乳酸或乙醇酸的方法以及通过该方法得到的最大手性纯度的产物及其应用。
乳酸通常以稀溶液或浓溶液的形式销售，因为乳酸非常趋于形成分子间的酯(二聚乳酸和多聚乳酸)。另外，乳酸(甚至是非常纯的乳酸)具有很强的吸湿性。根据现有技术，在工业规模上纯化乳酸(外消旋混合物、尤其是乳酸的对映体)是一个复杂、困难的过程。
如何以发酵方式生产乳酸或2-羟基丙酸已是公知的。乳酸的发酵生产通常首先包括在其中将含碳水化合物的底物诸如葡萄糖或蔗糖通过适当的微生物转化成乳酸的发酵步骤。生产(S)-乳酸的已知微生物是各种乳酸杆菌属地细菌诸如干酪乳杆菌。另外，选择性地生产(R)-乳酸的微生物也是公知的。然后将水性发酵产物进行加工处理以得到乳酸。常用的工业加工处理途径通常由生物质的分离、随后的酸化、纯化和浓缩组成。
在(S)-乳酸的情况下，所得到的乳酸足够纯，可以用于人类消费的食品中。通过该常规方法最终得到的(S)-或(R)-乳酸可以达到98％的对映体纯度甚至更高(即存在由98％或更高的(S)或(R)对映体组成的乳酸)。但是，产物仍含有残余糖类。产物的颜色也是黄色的，一旦受热，其通过杂质分解而变成褐色至黑色。此外，在(S)-乳酸的情况下，在感官性能方面经常有某些缺陷。因此，乳酸对映体在一定程度上适于在食物中的应用，但基本上不适于药物应用以及手性化合物的合成。
产物的纯度可以通过酯化以及随后的水解来提高，从而适于药物应用。但是，作为该酯化/水解的结果，对映体纯度降低，并且乳酸仍含有少量的用于酯化的醇。纯化乳酸的其它方法的例子包括将乳酸水溶液进行一个或多个萃取、(蒸汽)蒸馏和/或蒸发步骤、电渗析步骤和结晶(例如，参见Ullmans Encyklopdie der Technischen Chemie，Verlag Chemie GmbH，Weinheim，第四版，第17部分，第1-7页(1979)；H.Benninga，“乳酸的制造史”，Kluwer AcademicPublishers，Dordrecht-Boston-London(1990)；C.H.Holten，“乳酸、乳酸及衍生物的性质和化学过程”，Verlag Chemie GmbH，Weinheim(1971)；The Merck Index，Merck & Co.，Inc.，第11版，第842页(1989)；Rmmp Chemie Lexicon，G.Thieme Verlag，Stuttgart和New York，第9版，第4部分，第2792-2893页(1991)和荷兰专利申请1013265和1013682)。
在德国专利593,657(1934年2月15日授权)中记载了实验室的实验，其中将含有过量(S)成分和几乎没有乳酸酐的乳酸水溶液通过薄膜蒸发技术浓缩，如果需要可以在减压下浓缩。然后将浓乳酸溶液快速冷却以形成晶体。将晶体与母液相分离，然后用乙醚洗涤并用乙酸乙酯或氯仿或可比溶剂反复重结晶，直到晶体的快速熔点为53℃。没有报道手性纯度或对映体过量以及颜色。
在H.Borsook，H.M.Huffman，Y-P.Liu，J.Biol.Chem.102，449-460(1933)中记载了实验室的实验，其中在大约0.13毫巴和105℃下将含有50％包含过量(S)-乳酸的乳酸、30％乳酸酐和乳酸二聚体和15％水的水性混合物进行分馏。将中间馏分再次蒸馏，然后在冰/盐浴中冷却以形成固态结晶物质。据报道，蒸馏必须以少量形式进行，因为以大量形式进行将因加热时间变长而导致产物的大量损失。然后将该固态晶体物质用等体积等量的二乙醚和二异丙醚重结晶三次，然后分离出晶体并在室温下在真空干燥器中干燥。按照该方法可以得到熔点为52.7-52.8℃的(S)-乳酸，其含有小于0.1％的杂质诸如水、乳酸酐或乳酸二聚体。没有报道手性纯度或对映体过量以及(S)-乳酸的颜色。
在L.B.Lockwood，D.E.Yoder，M.Zienty，Ann.N.Y.Acad.Sci.119，854(1965)中还记载了实验室规模的乳酸蒸馏和结晶，所得到的光学纯乳酸的熔点为54℃。没有报道颜色。
在1934，Boehringer Ingelheim研究了乳酸的结晶，但是发现该方法因纯化和进一步处理的问题而没有给出良好结果。但是，第二次世界大战以后，才发现Boehringer Ingelheim能够以约12至15吨/月的规模生产用于药物应用的乳酸，收率约为77至86％。在该方法中，将乳酸水溶液通过蒸汽蒸馏在减压下(约13毫巴)进行纯化，接着在-25℃结晶，然后将晶体溶于水并将溶液用亚铁氰化钾(以除去重金属)和活性炭处理。所生产的(S)-乳酸的手性纯度或对映体过量或其它性能诸如颜色以及气味都是未知的(参见H.Benninga，“乳酸的制造史”，Kluwer Academic Publishers，Dordrecht-Boston-London，第347-350页(1990))。
结晶状(S)-乳酸可以通过例如Fluka和Sigma销售，其纯度大于99％(参见例如M.L.Buszko，E.R.Andrew，Mol.Phys.76，83-87(1992)和T.S.Ing，A.W.Yu，V.Nagaraja，N.A.Amin，S.Ayache，V.C.Gandhi，J.T.Daugirdas，Int.J.Artif.Organs 17，70-73(1994))。水含量小于1重量％的结晶状(S)-乳酸公开于EP A 563,455(参见实施例1)。乳酸的晶体结构记载于A.Schouten，J.A.Kanters，J.van Krieken，J.Mol.Struct.323，165-168(1994)中。
乳酸还可以以合成的方式得到。这一点是公知的。但是，合成型生产方法的产物是含有等量(S)-乳酸和(R)-乳酸的外消旋混合物。尽管对映体的分开可以通过公知技术诸如非对映异构体分离技术来进行，其中对映体中的一种以盐的形式结晶出来、然后将该盐转化回到对映体乳酸，但是最终得到的对映体产物将不可避免地仍含有大量的另一种对映体。
在欧洲专利申请552,255中报道了将工业品质的乙醇酸通过将其溶液放入冷冻器中而进行结晶以生成被滤出的晶体。可以明显地看出该方法不适于在工业规模上进行。该方法也被申请在DE A2,810,975中。
在WO 00/56693中记载了在工业规模上纯化乳酸的方法，该方法包括：(a)减压蒸馏浓乳酸溶液，按照浓乳酸溶液计算，该浓乳酸溶液的总酸含量至少为95重量％，单体乳酸含量至少为80重量％，乳酸对映体的比率不等于1，和(b)将所蒸馏的乳酸溶液进行结晶以形成纯乳酸，按照纯乳酸的总量计算，其中纯乳酸的总酸含量至少为99重量％，单体乳酸含量至少为98重量％，手性纯度为99％或更高，颜色不大于10个APHA单位并具有可接受的气味。
该方法的缺点在于步骤(a)生成约占进料中存在的乳酸总量的5-10重量％的大量残余物。尽管收率不低，但是还可以提高。按照步骤(a)的进料计算，该方法的步骤(b)提供了约45重量％的终产物和约45重量％的相对纯净的母液。
本发明的目的在于提高WO 00/56693的方法的收率，特别是步骤(a)的收率。另外，已发现，通过本发明的方法不仅能够非常有效地纯化乳酸，而且可以非常有效地纯化其它的α-羟基酸诸如乙醇酸。
因此，本发明涉及在工业规模(即每年至少1000吨的规模)上纯化α-羟基酸的方法，该方法包括：
(a)对主要含有α-羟基酸的含水物流[1]采取萃取步骤以形成主要含有α-羟基酸的水相[2]，
(b)通过减压蒸发水分而浓缩主要含有α-羟基酸的水相[2]以在水中形成浓缩的α-羟基酸溶液[3]，和
(c)将浓缩的α-羟基酸溶液[3]进行结晶以形成纯α-羟基酸[4]，其中纯α-羟基酸的总酸含量至少为99重量％，单体α-羟基酸的含量至少为98重量％，如果可应用的话，其手性纯度按照纯α-羟基酸的总量计算为99％或更高，颜色不大于10个APHA单位并具有可接受的气味。
α-羟基酸是指在碳原子上被羟基取代的碳酸。因此，α-羟基酸的通式如下：
其中R可以是氢原子、C1-C5烷基(优选甲基)、C6-C12芳基或杂环环烷基或-芳基。本发明的α-羟基酸优选为乳酸(R是甲基)或乙醇酸(R是氢)，特别是乳酸。
已发现该方法的收率高于WO 00/56693的方法的收率。本发明的方法的步骤(a)与WO 00/56693的方法的步骤(a)相比损失有了相当的减少，也就是，按照全部进料计算只有小于5重量％的α-羟基进料以萃余液的形式损失。用于制备所述方法的步骤(a)的原料的本方法步骤(b)也记载于WO 00/56693中。另外，本方法的步骤(c)生成相对纯净并易于纯化成可用于需要低纯度产物例如食物的应用中的α-羟基酸。另一方面，通过本方法得到的α-羟基酸非常纯净，并非常适于药物应用。
根据本发明，步骤(a)包括如下组成步骤：
(i)将主要含有α-羟基酸的含水物流[1]进行第一萃取步骤，其中将主要含有α-羟基酸的含水物流[1]与大部分不溶于水并含有萃取剂的物流[5]接触以形成主要含有α-羟基酸和萃取剂的有机相[6]和主要含有污染物的第一水相[7]，和
(ii)将主要含有α-羟基酸和萃取剂的有机相[6]进行第二萃取步骤，其中将主要含有α-羟基酸和萃取剂的有机相[6]与含水物流[8]接触以形成主要含有α-羟基酸的水相[2]和主要含有萃取剂的有机相[9]，将主要含有萃取剂的有机相[9]进料回到步骤(i)。
主要含有α-羟基酸的含水物流[1]优选含有0.1至25重量％的α-羟基酸(按照全部物流计算)。
主要含有α-羟基酸的水相[2]优选含有0.1至25重量％的α-羟基酸(以全部水相计算)，并且其颜色优选不大于100个APHA单位、特别是优选不大于60个APHA单位。另一方面，按照全部物流计算，物流[2]可以是含有30至80重量％、优选30至50重量％的α-羟基酸的浓缩物流，该物流的颜色优选不大于200个APHA。如果应用该浓缩物流[2]，则优点在于主要含有污染物的第一水相[7]不经进一步纯化或进一步处理即可排放。
按照全部浓缩的α-羟基酸溶液[3]计算，浓缩的α-羟基酸溶液[3]优选的总酸含量至少为70重量％，更优选至少为80重量％，特别是至少为85至95重量％。
如果α-羟基酸是乳酸，则物流[3]优选的总酸含量至少为80重量％，更优选至少为90重量％，特别是90至95重量％。则溶液的手性纯度至少为90％，更优选至少95％，特别是至少为98％。
如果α-羟基酸是乙醇酸，物流[3]优选的总酸含量至少为70重量％，更优选至少为80重量％，特别是85至95重量％。专家可以清楚地看出，在乙醇酸的情况下，手性是不重要的。
总酸含量(TA)是分子间的酯键与过量碱进行皂化后的酸含量，采用返滴定法用酸测定。因此，总酸含量给出了单体、二聚体和多聚体乳酸的量并以单体乳酸的重量百分数表示。游离酸含量(FA)通过直接滴定法用碱测定，也就是在分子间酯基团的皂化之前。在本文中将单体乳酸(MM)的含量定义为：
MM＝TA-2×(TA-FA)只要TA-FA＜10％。这意味着不存在非常多的二聚体或多聚体乳酸。还假定了非单体乳酸以乳酰乳酸(二聚体)的形式存在。
在本文中将手性纯度(对于过量的(S)-异构体)定义为：
手性纯度＝100％×{((S)-异构体)/((R)-异构体+(S)-异构体)}
利用本发明的方法可以得到无色的并且是手性纯的α-羟基酸。着色程度根据是ASTM D 5386-93测定并以“APHA单位”表示。该方法适于测定澄清液体的着色。至少10个APHA单位的着色意味着相关液体具有视觉不能感知的着色，因此用裸眼观察是无色的。着色还可以在加热(在回流下约2小时)后测定。
本发明的优点在于每单位重量的供应进料每单位时间可以高纯度、高收率地得到α-羟基酸。另外，利用本发明的方法可以得到其颜色(在回流冷却下加热2小时后)不大于50个APHA、优选不大于25个APHA、特别是不大于10个APHA的α-羟基酸(这些数值适用于含有92重量％纯α-羟基酸的α-羟基酸溶液)。本发明的另一个优点在于步骤(a)的第一萃取步骤(i)可以在常压下进行。萃取过程在常压下进行的另一个优点是缩短了响应时间(体系快速达到平衡)，从而可以有效地监测、有效地控制该方法，并且对干扰不敏感。另外，易于按比例放大该方法至大规模的工业过程。最后，萃取比现有技术公开的相应萃取要简单，因为仅仅涉及到液/液体系，并且发现按照该方法可以有效地纯化相对不纯的含有α-羟基酸的含水物流，也就是例如含有大量残余糖类的物流。
图1表示本发明的方法的优选实施方案。
根据图1，将主要含有α-羟基酸的含水物流[1]进行第一萃取步骤，物流[5]含有萃取剂。因此，将α-羟基酸从水相萃取至有机相(物流[6])，水相主要含有污染物和少量的α-羟基酸(物流[7])。将物流[6]进行第二萃取步骤以形成主要含有α-羟基酸的水相(物流[2])和主要含有萃取剂的有机相[9]。最后通过蒸发水分将物流[2]浓缩以在水中形成浓缩的α-羟基溶液[3]。
根据图1，物流[6]经过一个水洗涤步骤，在此将任何溶于水的剩余污染物从含有α-羟基酸的有机相中除去。在该洗涤步骤中，不可避免的是少量的α-羟基酸也从有机相(物流[6])中洗掉，所以将物流[10]优选回流到工艺过程、特别是在本方法的步骤(a)之前。此外，将第二萃取步骤(物流[9])之后形成的主要含有萃取剂的有机相优选用碱金属的无机碱、优选氢氧化钠的水溶液洗涤以从物流[9]中除去仍存在的任何的酸和其它污染物。将所纯化的物流[9]再次用于第一萃取步骤，也就是作为进料应用于物流[5]。在物流[9]的纯化过程中，含水物流[11]是作为废物流排放的排出物。
在第一萃取步骤(在前萃取)过程中形成的含水物流[7]优选含有至少90重量％的水，以全部混合物计算，特别是含有至少95重量％的水。另外，物流[7]优选含有不大于5重量％的α-羟基酸。为了有效的萃取，将物流[7]在步骤(a)之前进料回到工艺过程。另外，将主要含有污染物[7]的水相通过蒸发水分浓缩，然后将该物流以废物流或反馈物流的形式进一步加工处理。
根据本发明的另一种实施方案，可以省略物流[7]的浓缩。在这种情况下，浓缩步骤在步骤(a)之前进行，将物流[1]以此种方式浓缩，以得到含有浓缩的α-羟基酸的含水物流，其中含有40至50重量％α-羟基酸(按照全部物流计算)。将该含有浓缩的α-羟基酸的含水物流进行第一萃取步骤，形成主要仅含有水和污染物的物流[7]。
本发明的方法的步骤(i)优选在常压下、在0至60℃、尤其在10至50℃进行。但是，如果萃取剂不含任何的醇和/或酮，则步骤(i)优选在常压下、在60至100℃进行。主要含有α-羟基酸的含水物流[1]与含有萃取剂的大部分不溶于水的物流[5]的体积比率优选为20∶1至1∶20，更优选3∶1至1∶7，特别是2∶1至1∶5。
本发明的方法的步骤(ii)优选在1至10巴、特别是在2至9巴的压力下、在100℃至180℃、特别是在120℃至160℃的温度下进行。主要含有α-羟基酸和萃取剂的有机相[6]与步骤(ii)的含水物流的体积比率优选为20∶1至1∶20，更优选3∶1至1∶7，特别是2∶1至1∶5，尤其是1∶2至1∶4。
在本发明的方法的步骤(i)中，所用的萃取剂优选包含(1)一种胺和(2)一种烃。萃取剂还优选包含(3)醇和/或酮。此外，已发现用异丙醚还可以得到良好结果，这一点记载于例如US 1,906,068中，因参考的目的而在本文中记载该专利。正如所指出的，本发明的方法的步骤(i)进行的条件是不同的。如果萃取剂不含任何的醇和/或酮，则步骤(i)优选在常压下在60至100℃进行。否则，步骤(i)优选在常压下在0至60℃、特别是在10至50℃进行。
所述的胺优选为含有至少18个碳原子的叔胺并优选含有24至42个碳原子。如果萃取剂含有醇，则优选所述的醇是C8-C12醇。
所述的烃优选为由饱和烷烃组成的石油馏分，并优选其闪点至少为40℃，更优选至少为70℃，特别是至少为90℃。较高闪点的优点在于降低了对步骤(a)中使用的设备的迫切的安全要求。所述烃的沸程优选为150至275℃，特别是170至260℃。所述的烃尤其是IsoparKTM或Isopar MTM。
萃取剂优选含有40至75重量％的(1)、5至60重量％的(2)和0至25重量％的(3)，特别是45至55重量％的(1)、45至55重量％的(2)和0至10重量％的(3)。
本发明的方法的步骤(b)优选在一个或多个降膜蒸发器和/或薄膜蒸发器和/或涂膜蒸发器中进行，步骤(b)优选在常压至0.1巴、特别是在0.8至0.2巴的压力下、在25至140℃、更优选40至100℃、特别是在60至85℃的温度下进行。物流[2]优选在0.5至1巴、特别是在0.7至0.9巴的压力下、在50至100℃，特别是在70至90℃的温度下。
公知的结晶技术原则上可应用于步骤(c)。该技术的例子是熔化结晶(或者冷却结晶)，其中将例如含有熔化态的(S)-α-羟基酸或(R)-α-羟基酸的浓缩的液体浓缩液或蒸馏液直接冷却，以便结晶出(S)-或(R)-α-羟基酸。优选将温度维持在发生结晶的尽可能低的温度(结晶温度)，以便尽可能地限制α-羟基酸的低聚体和高聚体的形成。
熔化结晶是从被结晶物质的熔化物中得到结晶状物质的过程。例如，该技术详细地记载于Kirk-Othmer，Encyclopedia of ChemicalTechnology，第四版，第7部分，第723-727页(1993)、J.W.Mullin，“结晶”，第三修订版，Butterworth-Heinemann Ltd.，第309-323页(1993)和J.Ullrich和B.Kallies，Current Topics in CrystalGrowth Research，1(1994)，在本文中记载上述文献作为参考。熔化结晶相对于蒸馏的主要优点在于需要非常少的能量，因为有机化合物的熔化焓通常低于蒸发焓。该优点也出现在其它的结晶技术中，因为结晶焓通常低于蒸发焓。此外，熔化结晶相对于蒸馏的另一个优点是该过程通常在非常低的温度下进行，当有机化合物对热不稳定时，这是有利的。
熔化结晶可以借助于悬浮结晶或分层结晶进行，如果需要还可以与洗涤塔或离心机或另一种纯化技术相组合。适当的设备和工艺过程的例子记载于Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，第四版，第7部分，第723-727页(1993)、J.W.Mullin，“结晶”，第三修订版，Butterworth-Heinemann Ltd.，第309-323页(1993)和J.Ullrich和B.Kallies，Current Topics in Crystal GrowthResearch，1(1994)中，在本文中记载了上述文献的内容作为参考。
还已发现，水溶液的结晶给出了非常好的结果。在该结晶处理过程中，将浓乳酸溶液用水稀释，然后将其进行一个或多个冷却和/或蒸发结晶步骤。在这些技术中，将浓缩液或蒸馏液直接冷却(冷却结晶)或通过蒸发水分浓缩(蒸发结晶)。在冷却结晶技术中，结晶的驱动力是通过降低浓乳酸溶液的温度而引起的浓乳酸溶液内的过饱和。作为溶液温度降低的结果，溶解度降低并发生过饱和。
在蒸发结晶技术中，结晶的驱动力是通过蒸发水分而引起的浓乳酸溶液内的过饱和，结果，溶液的浓度增加，然而温度保持恒定。然后在蒸发水分的过程中发生乳酸的结晶。
另一种非常适当的结晶技术是绝热结晶，其中结晶的驱动力是在没有供给热量的条件下通过蒸发水分而引起的浓乳酸溶液内的过饱和。水分的蒸发具有两个效果：(a)浓乳酸溶液的温度降低和(b)酸的浓度增加。这两个效果引起溶解度的降低以及过饱和程度的增加。
本发明的结晶步骤(c)优选通过绝热结晶或冷却结晶、特别是通过绝热结晶进行。在结晶过程中将晶种优选加入到浓乳酸溶液中。
然后通过已知的固-液分离法将结晶出的乳酸与剩余液体或母液相分离。
用于从母液中分离乳酸晶体的适当分离技术是离心分离、倾析、过滤、利用一个或多个洗涤塔的分离，或者是这些技术中的两个或多个的组合。在本发明的上下文中，已发现离心分离和利用一个或多个洗涤塔的分离是特别适当的。
所得到的母液仍含有大量乳酸。为了实现最佳的工艺过程管理，因此优选将该母液进料回到工艺过程。
分离后，将所得到的乳酸晶体直接溶于适当的溶剂、通常是水以防止发生吸湿性乳酸晶体的凝结。所得到的乳酸溶液的浓度在原则上具有任何所需要的浓度。实际上这通常从30％变化至95％。在市场上通常出现的浓度为80-90％。
本发明还涉及手性纯度至少为99％、颜色不大于10个APHA单位的α-羟基酸或α-羟基酸溶液，α-羟基酸或α-羟基酸溶液具有可接受的气味，特别是对于药物应用。在α-羟基酸溶液的情况下，溶剂优选为水。如果可应用的话，手性纯度优选至少为99％，特别是至少为99.5％，这相当于99％或更高的对映体过量(ee)。最优选的是乳酸或其溶液，它的手性纯度至少为99.8％(也就是至少为99.6％的ee)。
α-羟基酸或α-羟基酸溶液还满足如下要求：
□醇含量：不大于250ppm(所述的醇是甲醇、乙醇或其它的醇，以醇自身的形式或以乳酸盐的形式)。
□总氮含量：不大于5ppm。
□总糖类含量：不大于100ppm。
□有机酸(除了乳酸)含量：不大于250ppm。
关于气味，α-羟基酸或α-羟基酸溶液为应用于食物而具有相当大的改善，并且比现有技术的产品具有更高的化学纯度。
根据发酵所用的微生物的不同，本发明的α-羟基酸可以是(S)-α-羟基酸和(R)-α-羟基酸。
由于它们的手性纯度高，所以(S)-α-羟基酸和(R)-α-羟基酸或其溶液都非常适用于手性合成。手性纯的(S)-α-羟基酸或其溶液也非常适用于药物制剂。
因此，本发明还涉及含有上述的(S)-α-羟基酸或(S)-α-羟基酸溶液的药物制剂。现通过如下实施例解释说明本发明。
实施例1
将利用荷兰专利申请1013265所述的方法在工业规模上制得的(S)-乳酸溶液用作原料。该方法包括：发酵生成乳酸、通过酸化来加工处理发酵介质并除去所形成的盐类。然后将所得到的乳酸溶液进行本发明方法的步骤(a)的萃取步骤。萃取后，将溶液用活性炭处理以除去任何存在的萃取剂。乳酸溶液的性质如下：
总酸量42.1％单体酸41.2％颜色(新制备的)132 APHA
然后利用KDL-4短程蒸馏器将溶液浓缩(条件：油浴130℃，进料速率10ml/min，压力100毫巴，转速250r.p.m，冷却水是自来水)。沉积物的乳酸浓度约为91重量％(按照沉积物计算)。
结晶按照如下进行。将327g浓缩的乳酸放入三颈圆底烧瓶并将烧瓶放置在恒温浴中。在31℃将溶液用0.12g非常小的乳酸晶体的悬浮液接种。在搅拌下将烧瓶冷却至30℃并使晶种在该温度下生长20分钟。将悬浮液按照如下步骤进一步冷却：在2小时内从30℃冷却至26℃，然后在3小时内冷却至15℃。结晶后，将悬浮液离心分离(Sieva实验室离心机，Hermle)，得到150g乳酸晶体。这意味着收率为54％(按照乳酸计算)。将晶体溶于少量水，得到90重量％乳酸的溶液。颜色(新制备的)分别为8 APHA和15 APHA(加热后)。