芳基硼酸类化合物的制备方法.pdf

本发明涉及式(I)所示的芳基硼酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)制备格氏试剂：在无水有机溶剂中，加入镁条和1～2粒碘粒，滴加无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(II)，发生格氏反应，生成格氏试剂；(2)制备式(I)化合物：将格氏试剂滴加到无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(III)的有机溶液中，发生合成反应，反应结束后，经过水解和后处理得到式(I)化合物；其中式(I)、式(II)、式(III)如下所示：其中，R1、B、O、R2如说明书中所定义。

权利要求书
1.  一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备格氏试剂：在无水有机溶剂中，加入镁条和1～2粒碘粒，滴加无水有机溶剂溶 解的一定浓度的式(II)，发生格氏反应，生成格氏试剂；
(2)制备式(I)化合物：将格氏试剂滴加到无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(III) 的有机溶液中，发生合成反应，反应结束后，经过水解和后处理得到式(I)化合物；

其中，R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基，B代表硼，O代表氧，R2选自 C1-4烷基。

2.  根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：R1选自卤素、甲基、 甲氧基，B代表硼，O代表氧，R2选自甲基、乙基、异丙基。

3.  根据权利要求2所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：式(II)化合物是
式(III)化合物是B(OCH3)3，式(I)化合物是

4.  根据权利要求1～3任一项所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下 步骤：
(1)制备格氏试剂：在氮气或惰性气体保护下，将镁条、无水有机溶剂和1～2粒碘粒投 入反应容器中，升温至30～66℃，缓慢滴加无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(II)，引发后 控制温度30～66℃继续滴加，反应2～6小时，即制得格氏试剂，格氏试剂不需分离即可直 接用于下步反应；
(2)制备式(I)化合物：在氮气或惰性气体保护下，将上述制得的格氏试剂缓慢滴加 到无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(III)中，反应温度保持在-30～20℃，格氏试剂缓慢加 完后，继续搅拌反应2～3小时；
(3)水解和后处理：用液相检测剩余格氏试剂的含量≤0.3％，负压升温脱除部分溶剂， 剩余溶液在冷水浴中缓慢降温至0～5℃；在剧烈搅拌下，将冷的质量分数为10％的盐酸加到 反应混合物中，搅拌2～4小时，加入甲苯继续搅拌，充分萃取后静置分层，分出有机层，水 层用甲苯萃取，合并有机层，降温至-5～0℃冷却结晶，过滤，干燥得式(I)化合物。

5.  根据权利要求4所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述的无水有机溶 剂为醚类溶剂或苯类溶剂中的一种或几种的混合物。

6.  根据权利要求5所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述的醚类溶剂选 自乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃；所述的苯类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯。

7.  根据权利要求4所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中无水有 机溶剂溶解的一定浓度的式(II)中式(II)化合物与无水有机溶剂的质量比为1：1～3.2， 镁条与无水有机溶剂的质量比为1：7～15。

8.  根据权利要求4所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中无水 有机溶剂溶解的一定浓度的式(III)中式(III)化合物与无水有机溶剂的质量比为1：0.8～ 1.5。

9.  根据权利要求4所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述格氏反应和合 成反应要经过除氧且采用氮气或惰性气体保护。

10.  根据权利要求4所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：式(II)与式(III) 的摩尔比为1：1.5～3。

说明书芳基硼酸类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及式(I)所示的芳基硼酸类化合物的制备方法。
背景技术
芳基硼酸类化合物广泛应用于生物、医药、化学等领域，在农业上用它作原料合成杀真 菌防护活性成分的中间体。
目前对芳基硼酸的研究主要集中在它的应用，有关合成研究的报道较少。传统有机锂法： 取代溴苯先与烷基锂发生锂-溴交换反应，得到取代锂苯，然后与三烷基硼酸酯反应，经水解 得相应的取代芳基硼酸，产率只有50％左右，而且，芳环有机锂试剂用金属-卤素交换法制备 时需要在很低温度下进行，有机锂试剂昂贵并且操作危险，不适合工业化生产。Chinese Journal  of Pharmaceuticals 2008,39(3)采用溴苯或取代溴苯与金属镁制得的格氏试剂，使用硼氢化钠和 三氟化硼得到硼烷类化合物直接进行还原、水解反应，即“一锅法”，得到相应的取代芳基硼 酸，产率为72％，成本较高。Jeffrey M.Sullivan以对氯溴苯和硼酸三甲酯为原料通过格氏反应 合成了对氯苯硼酸，产率只有62％，本研究提供一种能够工业化规模进行的，经济可行的芳 基硼酸类化合物的合成方法，采用取代的氯苯和三烷基硼酸酯为原料，通过格氏反应得到芳 基硼酸类化合物，特别是4-氯苯硼酸，产率达到约85％，原料易得，有效地降低了制造成本， 且操作比较简便安全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合工业化的芳基硼酸类化合物的合成方法，解决传统合成 工艺收率低、后处理复杂、反应条件苛刻、溶剂难回收的问题，实现真正意义的反应简单， 降低制造成本，提高含量和收率。
为了实现上述目的，本发明技术方案如下：
一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备格氏试剂：在无水有机溶剂中，加入镁条和1～2粒碘粒，滴加无水有机溶剂溶 解的一定浓度的式(II)，发生格氏反应，生成格氏试剂；
(2)制备式(I)化合物：将格氏试剂滴加到无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(III) 的有机溶液中，发生合成反应，反应结束后，经过水解和后处理得到式(I)化合物；

其中，R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基，B代表硼，O代表氧，R2选自 C1-4烷基。优选为，R1选自卤素、甲基、甲氧基，B代表硼，O代表氧，R2选自甲基、乙基、 异丙基。更优选为，式(II)化合物是式(III)化合物是B(OCH3)3，式(I)化合物 是
一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备格氏试剂：在氮气或惰性气体保护下，将镁条、无水有机溶剂和1～2粒碘粒投 入反应容器中，升温至30～66℃，缓慢滴加无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(II)，引发后 控制温度30～66℃继续滴加，反应2～6小时，即制得格氏试剂，格氏试剂不需分离即可直 接用于下步反应；
(2)制备式(I)化合物：在氮气或惰性气体保护下，将上述制得的格氏试剂缓慢滴加 到无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(III)中，反应温度保持在-30～20℃，格氏试剂缓慢加 完后，继续搅拌反应2～3小时；
(3)水解和后处理：用液相检测剩余格氏试剂的含量≤0.3％，负压升温脱除部分溶剂， 剩余溶液在冷水浴中缓慢降温至0～5℃；在剧烈搅拌下，将冷的质量分数为10％的盐酸加到 反应混合物中，搅拌2～4小时，加入甲苯继续搅拌，充分萃取后静置分层，分出有机层，水 层用甲苯萃取，合并有机层，降温至-5～0℃冷却结晶，过滤，干燥得式(I)化合物。
上述方法中，所述的无水有机溶剂为醚类溶剂或苯类溶剂中的一种或几种的混合物，例 如，醚类溶剂选自乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃；苯类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯。
上述方法中，步骤(1)中无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(II)中式(II)化合物与 无水有机溶剂的质量比为1：1～3.2，优选为1：1～1.5；镁条与无水有机溶剂的质量比为1： 7～15，优选为1：7～11。
上述方法中，步骤(2)中无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(III)中式(III)化合物与 无水有机溶剂的质量比为1：0.8～1.5，优选为1：0.8～1。
上述方法中，所述格氏反应和合成反应要经过除氧且采用氮气或惰性气体保护。
上述方法中，式(II)与式(III)的摩尔比为1：1.5～3，优选为1：2。
本发明式(I)化合物的制备方法，以式(II)、式(III)为原料，至少包括格氏反应、 合成、水解及后处理过程，具体是这样实现的：
(1)制备格氏试剂：在氮气或惰性气体保护下，将镁条、无水有机溶剂和1～2粒碘粒投 入反应容器中，升温至30～66℃，缓慢滴加无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(II)，引发后 控制温度30～66℃继续滴加，反应2～6小时即制得格氏试剂，酸滴定法测得收率(以式(II) 化合物计)为97％以上，格氏试剂不需分离即可直接用于下步反应；
(2)制备式(I)化合物：在氮气或惰性气体保护下，将上述制得的格氏试剂缓慢滴加 到无水有机溶剂溶解的一定浓度的式(III)中，反应温度保持在-30～20℃，格氏试剂缓慢加 完后，继续搅拌反应2～3小时；用液相检测剩余格氏试剂的含量≤0.3％，负压升温脱除部分 溶剂，剩余溶液在冷水浴中缓慢降温至0～5℃；在剧烈搅拌下，将冷的质量分数为10％的盐 酸加到反应混合物中，搅拌2～4小时，加入甲苯继续搅拌，充分萃取后静置分层，分出有机 层，水层用甲苯萃取，合并有机层，降温至-5～0℃冷却结晶，过滤，干燥得式(I)化合物。
反应方程式如下：

其中，R1、B、O、R2如前文所定义。
本发明所述的“卤素”包括氟、氯、溴、碘。
本发明所述的“C1-4烷基”，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。本发明 所述的式(I)化合物的制备方法，以价格低廉的式(II)为原料进行格氏反应，格氏试剂不 需分离即可直接用于下步反应，减少物料转移损失，原料易得，成本较低，反应条件容易实 现；利用式(I)化合物在溶剂中的溶解度随温度和用量变化较大的特点，采用少量溶剂溶解 后降温得到固体的方式有效简化后处理工艺，溶剂可回收重复使用，产物纯度好、产率高， 特别适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对发明涉及的技术方案进行进一步说明，以便有助于本发明的理解，但 不作为对技术方案的限制。
实施例一
在氮气保护下，在250mL四口圆底烧瓶里加入镁条(3.361g，0.14mol)、无水四氢呋喃 40mL和1～2粒碘粒，缓慢升温至30～65℃，停止升温，缓慢滴加对二氯苯(18.56g，0.125mol) 和30mL四氢呋喃的混合液。回流反应约5小时即制得格氏试剂。酸滴定法测得收率(以对 二氯苯计)为97.5％。在氮气保护下，将上述制得的格氏试剂溶液缓慢滴加到30mL四氢呋 喃和硼酸三甲酯(26.26g，0.25mol)的溶液中。反应温度保持在-20℃，格氏试剂缓慢加完后， 继续搅拌反应至沉淀全部溶解。用液相检测剩余格氏试剂的含量≤0.3％，负压升温脱除部分 溶剂，剩余溶液在冷水浴中缓慢降温至0℃。在剧烈搅拌下，将冷的质量分数为10％的盐酸 加到反应混合物中，搅拌3小时，加入甲苯继续搅拌，充分萃取后静置分层、分出有机层， 水层用甲苯萃取，合并有机层，降温至-5～0℃冷却结晶，抽滤，干燥得到17.00g产物4-氯 苯硼酸，含量98.5％，收率85.6％。
实施例二
在氮气保护下，在250mL四口圆底烧瓶里加入镁条(3.61g，0.15mol)、无水四氢呋喃 10mL、甲苯30ml和1～2粒碘粒，缓慢升温至55～60℃，缓慢滴加对二氯苯(18.56g，0.125 mol)和25mL四氢呋喃的混合液。回流反应约4小时即制得格氏试剂。酸滴定法测得收率 (以对二氯苯计)为97.3％。在氮气保护下，将上述制得的格氏试剂溶液缓慢滴加到30mL 甲苯和硼酸三甲酯(27.31g，0.26mol)的溶液中。反应温度保持在-15℃，格氏试剂缓慢加完 后，继续搅拌反应至沉淀全部溶解。用液相检测剩余格氏试剂的含量≤0.3％，负压升温脱除 部分溶剂，剩余溶液在冷水浴中缓慢降温至0℃。在剧烈搅拌下，将冷的质量分数为10％的 盐酸加到反应混合物中，搅拌3小时，加入甲苯继续搅拌，充分萃取后静置分层、分出有机 层，水层用甲苯萃取，合并有机层，降温至-5-0℃冷却结晶，抽滤，干燥得到16.83g产物4- 氯苯硼酸，含量98.2％，收率84.5％。
实施例三
在氮气保护下，在250mL四口圆底烧瓶里加入镁条(3.243g，0.135mol)、无水乙醚35mL 和1～2粒碘粒，缓慢升温至32℃，缓慢滴加对二氯苯(18.56g，0.125mol)和30mL乙醚的 混合液。回流反应约6小时即制得格氏试剂。酸滴定法测得收率(以对二氯苯计)为97.0％。 在氮气保护下，将上述制得的格氏试剂溶液缓慢滴加到40mL乙醚和硼酸三甲酯(29.41g， 0.28mol)的溶液中。反应温度保持在-18℃，格氏试剂缓慢加完后，继续搅拌反应至沉淀全部 溶解。用液相检测剩余格氏试剂的含量≤0.3％，负压升温脱除部分溶剂，剩余溶液在冷水浴 中缓慢降温至0℃。在剧烈搅拌下，将冷的质量分数为10％的盐酸加到反应混合物中，搅拌3 小时，加入甲苯继续搅拌，充分萃取后静置分层、分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机 层，降温至-5～0℃冷却结晶，抽滤，干燥得到16.84g产物4-氯苯硼酸，含量98.3％，收率 84.6％。
实施例四
在氮气保护下，在250mL四口圆底烧瓶里加入镁条(3.361g，0.14mol)、无水叔丁基甲 基醚40mL和1～2粒碘粒，缓慢升温至50-60℃，缓慢滴加对二氯苯(18.56g，0.125mol)和 30mL叔丁基甲基醚的混合液。回流反应约3小时即制得格氏试剂。酸滴定法测得收率(以 对二氯苯计)为97.9％。在氮气保护下，将上述制得的格氏试剂溶液缓慢滴加到30mL叔丁 基甲基醚和硼酸三甲酯(26.26g，0.25mol)的溶液中。反应温度保持在-20℃，格氏试剂缓慢 加完后，继续搅拌反应至沉淀全部溶解。用液相检测剩余格氏试剂的含量≤0.3％，负压升温 脱除部分溶剂，剩余溶液在冷水浴中缓慢降温至0℃。在剧烈搅拌下，将冷的质量分数为10％ 的盐酸加到反应混合物中，搅拌3小时，加入甲苯继续搅拌，充分萃取后静置分层、分出有 机层，水层用甲苯萃取，合并有机层，降温至-5～0℃冷却结晶，抽滤，干燥得到16.91g产物 4-氯苯硼酸，含量98.7％，收率85.3％。
实施例五
在氮气保护下，在250mL四口圆底烧瓶里加入镁条(3.361g，0.14mol)、无水乙醚20mL、 叔丁基甲基醚20ml和1～2粒碘粒，缓慢升温至30～55℃，停止升温，缓慢滴加对二氯苯(18.56 g，0.125mol)和30mL乙醚的混合液。回流反应约5小时即制得格氏试剂。酸滴定法测得 收率(以对二氯苯计)为97.5％。在氮气保护下，将上述制得的格氏试剂溶液缓慢滴加到30mL 乙醚与叔丁基甲基醚混合液和硼酸三甲酯(26.26g，0.25mol)的溶液中。反应温度保持在-20℃， 格氏试剂缓慢加完后，继续搅拌反应至沉淀全部溶解。用液相检测剩余格氏试剂的含量≤ 0.3％，负压升温脱除部分溶剂，剩余溶液在冷水浴中缓慢降温至0℃。在剧烈搅拌下，将冷 的质量分数为10％的盐酸加到反应混合物中，搅拌3小时，加入甲苯继续搅拌，充分萃取后 静置分层、分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机层，降温至-5～0℃冷却结晶，抽滤，干 燥得到16.99g产物4-氯苯硼酸，含量98.0％，收率85.1％。