一种具有稳定血管斑块作用的药物.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410461232.7	申请日：	2014.09.12
公开号：	CN104188954A	公开日：	2014.12.10
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):A61K 31/352申请公布日:20141210\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/352申请日:20140912\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K31/352; A61P9/10	主分类号：	A61K31/352
申请人：	广西中医药大学
发明人：	李学坚; 黄云; 胡文姬; 杜正彩
地址：	530222 广西壮族自治区南宁市青秀区五合大道13号
优先权：
专利代理机构：		代理人：
PDF下载：	PDF下载

内容摘要

本发明涉及一种具有稳定血管斑块、减少和防止血管沉积物脱落的药物制剂，特别是以3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷(3，6，7，2′，3′，4′-hexa-butyryl-mangiferin，简称HBM)为活性成分制备的口服药物制剂；采用药物制剂成型的惯用方法，制备成临床上使用的口服剂型。药理实验结果表明，该药物制剂对兔股动脉粥样斑块模型有稳定作用。

权利要求书

1. 一种药物制剂在制备具有稳定血管斑块作用的药物中的用途，其特征在于：以重量计，3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷在药物制剂中所占的比例为0.5％～95.0％，余量为辅料。

说明书

一种具有稳定血管斑块作用的药物
技术领域
本发明属于制药工程领域，涉及一种具有稳定血管斑块、减少和防止血管沉积物脱落的药物制剂，特别是以3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷(3，6，7，2′，3′，4′-hexa-butyryl-mangiferin，简称HBM)为活性成分制备的口服药物制剂。
背景技术
人体血液中过多的胆固醇等容易沉积到动脉内壁形成斑块，这些斑块会引起动脉粥样硬化，最终导致血管腔过分狭窄，供血不足或中断，严重者在局部继发血栓而引起梗塞，从而引发心脏病、脑卒中、器官衰竭，甚至猝死。
芒果苷(Mangiferin)广泛存在于芒果叶、知母等中药材，系纯天然化合物，具有止咳、化痰、平喘、降血糖、抑菌、抗炎、抗脂质过氧化、保肝利胆、免疫调节、抗过敏、抗炎、镇痛、抗病毒、兴奋中枢神经、强心、镇痛解热、抗肿瘤等近20种作用，但每一种作用的强度都不突出，药理作用机制也不清楚，原因是芒果苷属于国际生物药剂学分类系统上的第IV类药物，溶解性和跨膜通透性均很弱，生物利用度低，从而制约了芒果苷药理作用的发挥。
李学坚等人为了提高芒果苷的生物利用度从而提高其药理活性，对芒果苷的化学结构进行酯化衍生，合成了三个新的芒果苷衍生物(一种芒果苷五乙酯化衍生物ZL2011103252496、芒果苷七丙酯化衍生物ZL2011103252566、一种芒果苷六丁酯化衍生物的制备方法及其药理作用ZL2011103252852)，其结构分别为：(1)7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷，或7，2′，3′，4′，6′-penta-acetyl-mangiferin(PAM)，分子式C₂₉H₂₈O₁₆；(2)3，6，7，2′，3′，4′，6′-七丙酯化芒果苷，或3，6，7，2t，3t，4′，6′-hepta-propionyl-mangiferin(HPM)，分子式C₄₀H₄₆O₁₈；(3)3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷，或3，6，7，2′，3′，4′-hexa—butyryl-mangiferin(HBM)，分子式C₄₃H₅₄O₁₇。药理研究结果表明，与芒果苷原有的活性相比，PAM、HPM和HBM在抗炎、降血糖方面的药理活性大大增强。这些研究结果已以论文的形式公开发表。
本发明为了提高芒果苷的跨膜通透性，从而提高芒果苷的生物利用度，增加芒果苷的药效，前期研究中对芒果苷的化学结构进行了酯化衍生，合成得到3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷(3，6，7，2′，3′，4′-hexa-butyryl-mangiferin，简称HBM)，分子式：C₄₃H₅₄O₁₇，其化学结构式如下：

在药理筛选研究中，发现HBM具有未曾见诸报道的、稳定血管斑块的作用。至目前为止，尚未发现与本发明相同或相似的研究报道以及专利申请。
发明内容
本发明人的药理研究结果表明，3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷(3，6，7，2′，3′，4′-hexa-butyryl-mangiferin，以下简称HBM)，具有不同于芒果苷的、未见文献报道的药理作用，亦即具有稳定血管斑块、减少和防止血管沉积物脱落的作用。
本发明以HBM为药物的活性成分，制备成口服剂型；制备药物的过程中，可依不同的剂型，采用不同的制备工艺，选取不同的药用辅料。活性成分与辅料的重量百分比例如下：
3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷(HBM) 0.5％～95.0％，
辅料 5.0％～99.5％。
本发明的实质性特点和显著的进步是：首先发现3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷(HBM)具有不同于芒果苷的、未曾见诸报道的药理作用，亦即具有稳定血管斑块、减少和防止血管沉积物脱落的作用，并将HBM制备成临床上可接受的口服剂型。
具体实施方式
下列实施例子用于举例说明本发明，并不是对本发明保护范围的任何限制。
一、将3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷(HBM)制备成口服药物的实施例子：
实施例一：取3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷(HBM)750g，加白糖粉150g，淀粉100g，混合均匀，制粒，压成片剂，素片重0.4g，每片含HBM 0.3g。
实施例二：取3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷(HBM)125g，加糖粉至总量500g，制粒，得颗粒剂，分装，每小包2g，每小包含HBM0.5g。
实施例三：取3，6，7，2′，3′，4′-六丁酯化芒果苷(HBM)200g，研成细粉，加白砂糖1200g，加适量水后加热溶解，充分混合，最后加水定容至2000ml，形成HBM混悬糖浆，得口服液，分装，每支10ml，每支含HBM1.0g。
二、药理试验方法及结果：
取3月龄成熟的健康雄性新西兰兔，体重1.7-2.0kg，连续饲以高脂饮食(2％胆固醇+5％猪油)，100g/d，18天后施以股动脉球囊扩张法，建立动脉粥样硬化模型。造模成功后随机分为空白对照组(等体积生理盐水)、辛伐他汀组(2mg/kg体重/天)、HBM组(800mg/kg体重/天)，每组10只。
测定用药前后血脂、血清MMP-3水平；观察药物干预后组织病理，进行免疫组化检测。结果显示，HBM组与辛伐他汀组的血清胆固醇和血清LDL-C均明显低于空白对照组(辛伐他汀组P＜0.01，HBM组P＜0.05)，血清MMP-3水平也明显下降(P＜0.01)；HBM组与辛伐他汀组均能明显减少斑块内CD34、VEGF、MMP-3和胶原的阳性染色面积，与空白对照组相比有明显差异(P＜0.05或P＜0.01)；HBM组的斑块内胶原面积显著大于辛伐他汀组(P＜0.01)，但明显比空白对照组小(P＜0.01)。
药理试验结果提示，HBM能降低血清LDL-C和总胆固醇，并且能减少斑块内细胞外基质的降解，有利于稳定动脉粥样硬化斑块。

资源描述

《一种具有稳定血管斑块作用的药物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种具有稳定血管斑块作用的药物.pdf（4页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN104188954A43申请公布日20141210CN104188954A21申请号201410461232722申请日20140912A61K31/352200601A61P9/1020060171申请人广西中医药大学地址530222广西壮族自治区南宁市青秀区五合大道13号72发明人李学坚黄云胡文姬杜正彩54发明名称一种具有稳定血管斑块作用的药物57摘要本发明涉及一种具有稳定血管斑块、减少和防止血管沉积物脱落的药物制剂，特别是以3，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷3，6，7，2，3，4HEXABUTYRYLMANGIFERIN，简称HBM为活性成分制备的口服药物制剂；采用药。

2、物制剂成型的惯用方法，制备成临床上使用的口服剂型。药理实验结果表明，该药物制剂对兔股动脉粥样斑块模型有稳定作用。51INTCL权利要求书1页说明书2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书2页10申请公布号CN104188954ACN104188954A1/1页21一种药物制剂在制备具有稳定血管斑块作用的药物中的用途，其特征在于以重量计，3，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷在药物制剂中所占的比例为05950，余量为辅料。权利要求书CN104188954A1/2页3一种具有稳定血管斑块作用的药物技术领域0001本发明属于制药工程领域，涉及一种具有稳定血管斑块、减少和。

3、防止血管沉积物脱落的药物制剂，特别是以3，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷3，6，7，2，3，4HEXABUTYRYLMANGIFERIN，简称HBM为活性成分制备的口服药物制剂。背景技术0002人体血液中过多的胆固醇等容易沉积到动脉内壁形成斑块，这些斑块会引起动脉粥样硬化，最终导致血管腔过分狭窄，供血不足或中断，严重者在局部继发血栓而引起梗塞，从而引发心脏病、脑卒中、器官衰竭，甚至猝死。0003芒果苷MANGIFERIN广泛存在于芒果叶、知母等中药材，系纯天然化合物，具有止咳、化痰、平喘、降血糖、抑菌、抗炎、抗脂质过氧化、保肝利胆、免疫调节、抗过敏、抗炎、镇痛、抗病毒、兴奋中枢神经、强心、镇。

4、痛解热、抗肿瘤等近20种作用，但每一种作用的强度都不突出，药理作用机制也不清楚，原因是芒果苷属于国际生物药剂学分类系统上的第IV类药物，溶解性和跨膜通透性均很弱，生物利用度低，从而制约了芒果苷药理作用的发挥。0004李学坚等人为了提高芒果苷的生物利用度从而提高其药理活性，对芒果苷的化学结构进行酯化衍生，合成了三个新的芒果苷衍生物一种芒果苷五乙酯化衍生物ZL2011103252496、芒果苷七丙酯化衍生物ZL2011103252566、一种芒果苷六丁酯化衍生物的制备方法及其药理作用ZL2011103252852，其结构分别为17，2，3，4，6五乙酯化芒果苷，或7，2，3，4，6PENTAACE。

5、TYLMANGIFERINPAM，分子式C29H28O16；23，6，7，2，3，4，6七丙酯化芒果苷，或3，6，7，2T，3T，4，6HEPTAPROPIONYLMANGIFERINHPM，分子式C40H46O18；33，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷，或3，6，7，2，3，4HEXABUTYRYLMANGIFERINHBM，分子式C43H54O17。药理研究结果表明，与芒果苷原有的活性相比，PAM、HPM和HBM在抗炎、降血糖方面的药理活性大大增强。这些研究结果已以论文的形式公开发表。0005本发明为了提高芒果苷的跨膜通透性，从而提高芒果苷的生物利用度，增加芒果苷的药效，前期研究中对芒果。

6、苷的化学结构进行了酯化衍生，合成得到3，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷3，6，7，2，3，4HEXABUTYRYLMANGIFERIN，简称HBM，分子式C43H54O17，其化学结构式如下0006说明书CN104188954A2/2页40007在药理筛选研究中，发现HBM具有未曾见诸报道的、稳定血管斑块的作用。至目前为止，尚未发现与本发明相同或相似的研究报道以及专利申请。发明内容0008本发明人的药理研究结果表明，3，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷3，6，7，2，3，4HEXABUTYRYLMANGIFERIN，以下简称HBM，具有不同于芒果苷的、未见文献报道的药理作用，亦即具有稳定血管。

7、斑块、减少和防止血管沉积物脱落的作用。0009本发明以HBM为药物的活性成分，制备成口服剂型；制备药物的过程中，可依不同的剂型，采用不同的制备工艺，选取不同的药用辅料。活性成分与辅料的重量百分比例如下00103，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷HBM05950，0011辅料50995。0012本发明的实质性特点和显著的进步是首先发现3，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷HBM具有不同于芒果苷的、未曾见诸报道的药理作用，亦即具有稳定血管斑块、减少和防止血管沉积物脱落的作用，并将HBM制备成临床上可接受的口服剂型。具体实施方式0013下列实施例子用于举例说明本发明，并不是对本发明保护范围的任何限制。。

8、0014一、将3，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷HBM制备成口服药物的实施例子0015实施例一取3，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷HBM750G，加白糖粉150G，淀粉100G，混合均匀，制粒，压成片剂，素片重04G，每片含HBM03G。0016实施例二取3，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷HBM125G，加糖粉至总量500G，制粒，得颗粒剂，分装，每小包2G，每小包含HBM05G。0017实施例三取3，6，7，2，3，4六丁酯化芒果苷HBM200G，研成细粉，加白砂糖1200G，加适量水后加热溶解，充分混合，最后加水定容至2000ML，形成HBM混悬糖浆，得口服液，分装，每支10ML，每。

9、支含HBM10G。0018二、药理试验方法及结果0019取3月龄成熟的健康雄性新西兰兔，体重1720KG，连续饲以高脂饮食2胆固醇5猪油，100G/D，18天后施以股动脉球囊扩张法，建立动脉粥样硬化模型。造模成功后随机分为空白对照组等体积生理盐水、辛伐他汀组2MG/KG体重/天、HBM组800MG/KG体重/天，每组10只。0020测定用药前后血脂、血清MMP3水平；观察药物干预后组织病理，进行免疫组化检测。结果显示，HBM组与辛伐他汀组的血清胆固醇和血清LDLC均明显低于空白对照组辛伐他汀组P001，HBM组P005，血清MMP3水平也明显下降P001；HBM组与辛伐他汀组均能明显减少斑块内CD34、VEGF、MMP3和胶原的阳性染色面积，与空白对照组相比有明显差异P005或P001；HBM组的斑块内胶原面积显著大于辛伐他汀组P001，但明显比空白对照组小P001。0021药理试验结果提示，HBM能降低血清LDLC和总胆固醇，并且能减少斑块内细胞外基质的降解，有利于稳定动脉粥样硬化斑块。说明书CN104188954A。

展开阅读全文