一种Α手性羧酸的消旋方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201310403447.9	申请日：	2013.09.06
公开号：	CN104418683A	公开日：	2015.03.18
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07B 55/00申请公布日:20150318\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07B55/00申请日:20130906\|\|\|公开
IPC分类号：	C07B55/00; C07C51/00; C07C59/64; C07C53/128; C07C57/30; C07C59/84; C07C57/58	主分类号：	C07B55/00
申请人：	浙江天新药业有限公司
发明人：	徐勇智; 章根宝; 范卫东; 张平; 张晓增; 洪丰庆
地址：	317200浙江省台州市天台县丰泽路215号
优先权：
专利代理机构：	北京润平知识产权代理有限公司11283	代理人：	李婉婉; 王崇
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内容摘要

本发明公开了一种α-手性羧酸的消旋方法，该方法包括将带有旋光性的α-手性羧酸、水和碱在温度为108～140℃和压力为0.11～0.5MPa下接触，反应1～5小时，得到消旋产率高于95%的外消旋产品。本发明所用的消旋方法在高压条件下进行，升温快，用碱少，既避免了传统工艺蒸水浓缩升温造成的用时过长和能耗大的缺点，又减少了消旋用碱量，不会造成高碱性的物料混合溶液对消旋反应设备的腐蚀。

权利要求书

权利要求书
1.  一种α-手性羧酸的消旋方法，其特征在于，该方法包括将带有旋光性的α-手性羧酸、水和碱在温度为108～140℃、压力为0.11～0.5MPa下接触。

2.  根据权利要求1所述的消旋方法，其中，所述压力为0.15～0.4MPa。

3.  根据权利要求1所述的消旋方法，其中，所述温度为110～135℃。

4.  根据权利要求1所述的消旋方法，其中，所述接触的时间为1～5小时。

5.  根据权利要求4所述的消旋方法，其中，所述接触的时间为2～4小时。

6.  根据权利要求1所述的消旋方法，其中，所述碱的用量为所述α-手性羧酸的物质的量的1.1～3倍。

7.  根据权利要求6所述的消旋方法，其中，所述碱的用量为所述α-手性羧酸的物质的量的1.5～2倍。

8.  根据权利要求1、6或7所述的消旋方法，其中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氨水中的一种或多种。

9.  根据权利要求1所述的消旋方法，其中，所述水的用量为所述α-手性羧酸的质量的2～10倍。

10.  根据权利要求9所述的消旋方法，其中，所述水的用量为所述α-手性羧酸的质量的4～8倍。

说明书

说明书一种α-手性羧酸的消旋方法
技术领域
本发明涉及一种α-手性羧酸的消旋方法。
背景技术
α-手性羧酸是指α-位碳原子为手性碳原子的烷基或芳基羧酸，由于其特殊的理化及生理性能，在生物医药领域中有着广泛用途。在使用过程中，α-手性羧酸的两种对映异构体常表现出不同的生理功能。例如常用的非甾体消炎药6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸。药理实验表明，其S型对映体的生理活性是R对映体的27.5倍，因此应用于临床的是该药物的S型异构体。除生理活性的差异外，两种对映异构体的毒副作用往往也存在差别。如α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应，易诱发免疫敏感性和组织的选择性毒性，而其S型对映体因消除了R型对映体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种活性代谢产物的数量，减轻了患者的肝肾负担。其它原本使用其外消旋体的药物，如2-(4-异丁苯基)丙酸，其两种对映体的生理活性也存在显著差异，因此存在把α-手性羧酸变成单一构型产品的需求。
在工业生产上，单一构型的α-手性羧酸的制备包括两个关键步骤，即拆分和消旋。一般过程是外消旋体经一次拆分后，余下非目标对映体过量的物料，再经过消旋，重新作为原料进行拆分投料，如此循环使原料得以充分利用。因此工业生产中的消旋操作关系到原料的回收率和单一构型产品的质量，对生产成本有着重要影响。传统的消旋工艺是将拆分后的滤液（主要为所需产品对映体及少量产品低浓度盐溶液），与大量碱接触。所述碱通常为氢氧化钠或氢氧化钾，生产中总用碱量为拆分后的物料的物质的量的4倍以上。实验表明，α-手性羧酸发生消旋最关键的影响因素是温度。即使在高浓度碱存在下，如达不到一定温度，消旋亦不能发生。在生产中，由于拆分滤液中物料浓度较低，约15-20重量%，加碱后直接升温无法达到消旋温度，必需从体系中蒸去大量水后，温度才能升至消旋所需温度。例如S-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸的工业生产，其消旋过程是向拆分滤液中投入所需碱，再浓缩蒸去约80%的水，待体系温度升到115～130℃时，保温6h以上，从而完成消旋。这种消旋工艺的主要缺点是：一、蒸水浓缩时间长，能耗大；二、副产物多，消旋收率低；三、用碱量较大，消旋反应体系中的碱浓度较高，物料对设备具有强腐蚀性且操作不安全；四、消旋周期长，增加生产成本。
发明内容
本发明的目的是为了克服在现有的α-手性羧酸的消旋工艺中存在的消旋用碱多、浓缩步骤能耗大且耗时长等缺陷，提供一种用碱少且无需浓缩步骤从而能耗低的α-手性羧酸的消旋方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种α-手性羧酸的消旋方法，其中，该方法包括将带有旋光性的α-手性羧酸、水和碱在温度为108～140℃、压力为0.11～0.5MPa下接触。
本发明提供的α-手性羧酸的消旋方法，通过采用高压条件下反应，使得反应体系能够在较短的时间内升温至较高的温度，由此可以省去蒸水浓缩步骤，节约了能耗；而且，在此条件下消旋，可以减少碱的用量，由此降低反应过程中由碱对设备的腐蚀。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种α-手性羧酸的消旋方法，其中，该方法包括将带有旋光性的α-手性羧酸、水和碱在温度为108～140℃、压力为0.11～0.5MPa下接触。
根据本发明的消旋方法，尽管只要控制接触的温度为108～140℃、压力为0.11～0.5MPa即可实现本发明的发明目的，但优选情况下，所述温度为110～120℃。优选情况下，所述压力为0.15～0.4MPa。
根据本发明的消旋方法，由于所述接触在温度为108～140℃、压力为0.11～0.5MPa下进行，因此与现有技术相比，本发明消旋方法的接触时间可以明显缩短。优选情况下，所述接触的时间为1～5小时，更优选为2～4小时。
根据本发明的消旋方法，由于所述接触在温度为108～140℃、压力为0.11～0.5MPa下进行，因此与现有技术相比，本发明消旋方法的碱的用量可以明显减少。优选情况下，所述碱的用量为所述α-手性羧酸的物质的量的1.1～3倍，更优选为1.5～2倍。
根据本发明的消旋方法，所述碱可以为本领域公知的能够用于消旋的各种碱，可以为无机碱，也可以为有机碱，可以为强碱，也可以为弱碱。优选情况下，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氨水中的一种或多种。
根据本发明的消旋方法，所述水的用量没有特别限定，只要能够使待消旋的α-手性羧酸和碱溶解，形成溶液即可，优选情况下，所述水的用量为所述α-手性羧酸的质量的3～10倍，更优选为4～8倍。
本发明的消旋方法可以用于各种α-手性羧酸的消旋，例如可以用于2-甲基丁酸、2-苯基丙酸、6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸、2-(3-氟联苯基)丙酸、2，3-二甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-乙基戊酸、2-丙基戊酸、2-甲基己酸、2-乙基己酸、2-甲基庚酸、2-甲基辛酸、2-乙基辛酸、2-丙基辛酸、2-丁基辛酸、2-甲基壬酸、2-苯丙酸、2-苯丁酸、α-异丙基-4-氯苯乙酸、2-(4-异丁苯基)丙酸、α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸、α-甲基-3-苯氧基苯乙酸和2-[4-(2-噻吩甲酰基)苯基]-丙酸中的一种或多种酸的消旋。进一步优选情况下，以待消旋的带旋光性的α-手性羧酸的总重量为100%，其中R型与S型的重量百分比的差优选大于5%，更优选大于10%。本发明中，R型与S型的重量百分比的差表示的是，以待消旋的带旋光性的α-手性羧酸的重量为100%，R型所占重量百分比与S型的所占重量百分比之间的差值，既可以是R型的重量百分比-S型的重量百分比的值，也可以是S型的重量百分比-R型的重量百分比的值。
本发明消旋方法的接触步骤可以在各种适用于消旋工艺的反应器中进行，例如可以在高压釜中进行。
为了获得消旋后的α-手性羧酸，所述消旋方法在优选情况下还包括将接触后的混合物进行酸化，优选酸化至pH1～3。酸化可以使用有机酸，也可以使用无机酸，优选使用盐酸进行酸化。
根据本发明的消旋方法，优选情况下，该方法还可以包括将接触后的混合物进行纯化。纯化方法可以使用本领域公知的常规方法，本发明并没有特别要求。例如可以使用减压蒸馏进行纯化，也可以使用活性炭脱色进行纯化。所述脱色优选在pH为7-8条件下进行。可以通过使用有机酸或无机酸来调节以获得上述pH值，优选使用盐酸来调节。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
在以下实施例中，含量是指通过高效液相色谱分析得到的目标产物的α-手性羧酸的峰面积与其他杂峰峰面积的和的百分比。消旋收率是指(±)α-手性羧酸的质量与投入的带旋光性的α-手性羧酸的质量的百分比。
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的α-手性羧酸的消旋方法。
将50g的R-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸投入高压反应釜中，加入500ml水，搅拌下加入43g浓度为30重量%的NaOH水溶液。盖好釜盖，搅拌升温至135℃，升压至0.38MPa，保温2小时。保温结束后，将该物料转移至三口烧瓶中，升温至75±5℃，用盐酸调pH至7-8，加入1g活性炭，于同样温度下保温脱色30分钟。过滤除去活性炭，用盐酸调pH至2-3，冷却至室温，过滤，水洗涤至中性，烘干，得(±)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸49.2g。检测比旋度含量为98.7%，消旋收率为98.4%。
对比例1
按照实施例1的方法对50.0g的R-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸进行消旋，不同的是，消旋在接有回流冷凝器的三口烧瓶中进行。结果在与实施例1相同的升温时间内温度达到102℃时回流。在该温度下回流保温2小时后，进行与实施例1相同的后处理步骤，得(±)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸49.5g，检测比旋度该结果表明R-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸未发生消旋。
对比例2
按照实施例1的方法对50.0g的R-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸进行消旋，不同的是，消旋在接有常压蒸馏装置的三口烧瓶内进行。升温3小时后浓缩至反应体系中原溶液体积的20%，温度升至118±3℃，在该温度下保温6小时后补加水至500ml，进行与实施例1相同的后处理步骤，得(±)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸48.9g，检测比旋度该结果表明R-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸发生部分消旋，但消旋不完全。
对比例3
按照实施例1的方法对50.0g的R-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸进行消旋，不同的是，消旋在接有常压蒸馏装置的三口烧瓶内进行，30重量%NaOH的水溶液的用量增加至86g。升温5小时后浓缩至反应体系中原溶液体积的20%，温度升至118±2℃，于同样温度下保温，跟踪取样，6小时后补加水至500ml，再进行与实施例1相同的后处理步骤，得(±)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸48.7g。检测比旋度含量为98.3%，消旋收率为97.4%。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的α-手性羧酸的消旋方法。
将50g的R-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸投入高压反应釜中，加入300ml水，搅拌下加入58g的浓度为30重量%NaOH的水溶液。盖好釜盖，升温至115℃，升压至0.2MPa，保温4小时。保温结束，将该物料转移至三口烧瓶中，升温至75±5℃，用盐酸调pH至7-8，加入1g活性炭，于同样温度下保温脱色30分钟。过滤除去活性炭，用盐酸调pH至2-3，冷却至室温，过滤、洗涤、烘干，得(±)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸49.3g。检测比旋度含量为98.8%，消旋收率为98.6%。
实施例3
本实施例用于说明本发明提供的α-手性羧酸的消旋方法。
将100.0g的S-2-甲基丁酸投入高压反应釜中，加入400ml水，搅拌下加入144g的浓度为30重量%的NaOH水溶液。盖好釜盖，搅拌升温至135℃，升压至0.4MPa，保温5小时。保温结束，将该物料转移至三口烧瓶中，用盐酸调pH至1-2，静置，分液去除水层，油层经减压精馏提纯，得(±)-2-甲基丁酸95.2g。检测比旋度含量为99.2%，消旋收率为95.2%。
实施例4
本实施例用于说明本发明提供的α-手性羧酸的消旋方法。
将150.0g的R-2-苯基丙酸投入高压反应釜中，加入400ml水，搅拌下加入266g的浓度为30%重量的NaOH水溶液。盖好釜盖，搅拌升温至110℃，升压至0.15MPa，保温4小时。保温结束，将该物料转移至三口烧瓶中，升温至75±5℃，用盐酸调pH至7-8，加入1.5g活性炭，于同样温度下保温脱色30分钟。过滤除去活性炭，用盐酸调pH至2-3，冷却至3±2℃，过滤，水洗涤至中性，烘干，得(±)-2-苯基丙酸144.9g。检测比旋度含量为98.7%，消旋收率为96.6%。
实施例5
本实施例用于说明本发明提供的α-手性羧酸的消旋方法。
将50.8g的S-α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸投入高压反应釜中，加入500ml水，搅拌下加入56g的浓度为30重量%的KOH水溶液。盖好釜盖，升温至125℃，升压至0.25MPa，保温4小时。保温结束，将该物料转移至三口烧瓶中，升温至75±5℃，用盐酸调pH至7-8，加入1g活性炭，于同样温度下保温脱色30分钟。过滤除去活性炭，用盐酸调pH至2-3，冷却至室温，过滤，水洗涤至中性，烘干，得(±)-α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸48.7g。检测比旋度含量为98.5%，消旋收率为95.8%。
实施例6
本实施例用于说明本发明提供的α-手性羧酸的消旋方法。
将48g的S-2-(3-氟联苯基)丙酸投入高压反应釜中，加入200ml水，搅拌下加入56g的浓度为30重量%的KOH水溶液。盖好釜盖，升温至130℃，升压至0.35MPa，保温2小时。保温结束，将该物料转移至三口烧瓶中，升温至75±5℃，用盐酸调pH至7-8，加入1g活性炭，于同样温度下保温脱色 30分钟。过滤除去活性炭，用盐酸调pH至2-3，冷却至室温，过滤，水洗涤至中性，烘干，得(±)-2-(3-氟联苯基)丙酸46.2g。检测比旋度含量为98.7%，消旋收率为96.2%。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

资源描述

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201310403447.9(22)申请日 2013.09.06C07B 55/00(2006.01)C07C 51/00(2006.01)C07C 59/64(2006.01)C07C 53/128(2006.01)C07C 57/30(2006.01)C07C 59/84(2006.01)C07C 57/58(2006.01)(71)申请人浙江天新药业有限公司地址 317200 浙江省台州市天台县丰泽路215号(72)发明人徐勇智章根宝范卫东张平张晓增洪丰庆(74)专利代理机构北京润平知识产权代理有限公司 11283代理人李婉。

2、婉王崇(54) 发明名称一种-手性羧酸的消旋方法(57) 摘要本发明公开了一种-手性羧酸的消旋方法，该方法包括将带有旋光性的-手性羧酸、水和碱在温度为108140和压力为0.110.5MPa下接触，反应15小时，得到消旋产率高于95%的外消旋产品。本发明所用的消旋方法在高压条件下进行，升温快，用碱少，既避免了传统工艺蒸水浓缩升温造成的用时过长和能耗大的缺点，又减少了消旋用碱量，不会造成高碱性的物料混合溶液对消旋反应设备的腐蚀。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页说明书5页(10)申请公布号 CN 104418683 A(43)申请公布。

3、日 2015.03.18CN 104418683 A1/1页21.一种-手性羧酸的消旋方法，其特征在于，该方法包括将带有旋光性的-手性羧酸、水和碱在温度为108140、压力为0.110.5MPa下接触。2.根据权利要求1所述的消旋方法，其中，所述压力为0.150.4MPa。3.根据权利要求1所述的消旋方法，其中，所述温度为110135。4.根据权利要求1所述的消旋方法，其中，所述接触的时间为15小时。5.根据权利要求4所述的消旋方法，其中，所述接触的时间为24小时。6.根据权利要求1所述的消旋方法，其中，所述碱的用量为所述-手性羧酸的物质的量的1.13倍。7.根据权利要求6所述的消旋方法，其中。

4、，所述碱的用量为所述-手性羧酸的物质的量的1.52倍。8.根据权利要求1、6或7所述的消旋方法，其中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氨水中的一种或多种。9.根据权利要求1所述的消旋方法，其中，所述水的用量为所述-手性羧酸的质量的210倍。10.根据权利要求9所述的消旋方法，其中，所述水的用量为所述-手性羧酸的质量的48倍。权利要求书CN 104418683 A1/5页3一种 - 手性羧酸的消旋方法技术领域0001 本发明涉及一种-手性羧酸的消旋方法。背景技术0002 -手性羧酸是指-位碳原子为手性碳原子的烷基或芳基羧酸，由于其特殊的理化及生理性能，在生物医药领域中有着。

5、广泛用途。在使用过程中，-手性羧酸的两种对映异构体常表现出不同的生理功能。例如常用的非甾体消炎药6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸。药理实验表明，其S型对映体的生理活性是R对映体的27.5倍，因此应用于临床的是该药物的S型异构体。除生理活性的差异外，两种对映异构体的毒副作用往往也存在差别。如-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应，易诱发免疫敏感性和组织的选择性毒性，而其S型对映体因消除了R型对映体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种活性代谢产物的数量，减轻了患者的肝肾负担。其它原本使用其外消旋体的药物，如2-(4-异丁苯基)丙酸，其两种对映体的生理活性也存在显著差异，。

6、因此存在把-手性羧酸变成单一构型产品的需求。0003 在工业生产上，单一构型的-手性羧酸的制备包括两个关键步骤，即拆分和消旋。一般过程是外消旋体经一次拆分后，余下非目标对映体过量的物料，再经过消旋，重新作为原料进行拆分投料，如此循环使原料得以充分利用。因此工业生产中的消旋操作关系到原料的回收率和单一构型产品的质量，对生产成本有着重要影响。传统的消旋工艺是将拆分后的滤液（主要为所需产品对映体及少量产品低浓度盐溶液），与大量碱接触。所述碱通常为氢氧化钠或氢氧化钾，生产中总用碱量为拆分后的物料的物质的量的4倍以上。实验表明，-手性羧酸发生消旋最关键的影响因素是温度。即使在高浓度碱存在下，如达不到一定。

7、温度，消旋亦不能发生。在生产中，由于拆分滤液中物料浓度较低，约15-20重量%，加碱后直接升温无法达到消旋温度，必需从体系中蒸去大量水后，温度才能升至消旋所需温度。例如S-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸的工业生产，其消旋过程是向拆分滤液中投入所需碱，再浓缩蒸去约80%的水，待体系温度升到115130时，保温6h以上，从而完成消旋。这种消旋工艺的主要缺点是：一、蒸水浓缩时间长，能耗大；二、副产物多，消旋收率低；三、用碱量较大，消旋反应体系中的碱浓度较高，物料对设备具有强腐蚀性且操作不安全；四、消旋周期长，增加生产成本。发明内容0004 本发明的目的是为了克服在现有的-手性羧酸的消旋工艺中存在的消旋。

8、用碱多、浓缩步骤能耗大且耗时长等缺陷，提供一种用碱少且无需浓缩步骤从而能耗低的-手性羧酸的消旋方法。0005 为了实现上述目的，本发明提供了一种-手性羧酸的消旋方法，其中，该方法包括将带有旋光性的-手性羧酸、水和碱在温度为108140、压力为0.110.5MPa下接触。说明书CN 104418683 A2/5页40006 本发明提供的-手性羧酸的消旋方法，通过采用高压条件下反应，使得反应体系能够在较短的时间内升温至较高的温度，由此可以省去蒸水浓缩步骤，节约了能耗；而且，在此条件下消旋，可以减少碱的用量，由此降低反应过程中由碱对设备的腐蚀。具体实施方式0007 以下对本发明的具体实施方式进行。

9、详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。0008 本发明提供了一种-手性羧酸的消旋方法，其中，该方法包括将带有旋光性的-手性羧酸、水和碱在温度为108140、压力为0.110.5MPa下接触。0009 根据本发明的消旋方法，尽管只要控制接触的温度为108140、压力为0.110.5MPa即可实现本发明的发明目的，但优选情况下，所述温度为110120。优选情况下，所述压力为0.150.4MPa。0010 根据本发明的消旋方法，由于所述接触在温度为108140、压力为0.110.5MPa下进行，因此与现有技术相比，本发明消旋方法的接触时间可以明显。

10、缩短。优选情况下，所述接触的时间为15小时，更优选为24小时。0011 根据本发明的消旋方法，由于所述接触在温度为108140、压力为0.110.5MPa下进行，因此与现有技术相比，本发明消旋方法的碱的用量可以明显减少。优选情况下，所述碱的用量为所述-手性羧酸的物质的量的1.13倍，更优选为1.52倍。0012 根据本发明的消旋方法，所述碱可以为本领域公知的能够用于消旋的各种碱，可以为无机碱，也可以为有机碱，可以为强碱，也可以为弱碱。优选情况下，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氨水中的一种或多种。0013 根据本发明的消旋方法，所述水的用量没有特别限定，只要能够使待消旋的-手性。

11、羧酸和碱溶解，形成溶液即可，优选情况下，所述水的用量为所述-手性羧酸的质量的310倍，更优选为48倍。0014 本发明的消旋方法可以用于各种-手性羧酸的消旋，例如可以用于2-甲基丁酸、2-苯基丙酸、6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸、2-(3-氟联苯基)丙酸、2，3-二甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-乙基戊酸、2-丙基戊酸、2-甲基己酸、2-乙基己酸、2-甲基庚酸、2-甲基辛酸、2-乙基辛酸、2-丙基辛酸、2-丁基辛酸、2-甲基壬酸、2-苯丙酸、2-苯丁酸、-异丙基-4-氯苯乙酸、2-(4-异丁苯基)丙酸、-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸、-甲基-3-苯氧基苯乙酸和2-4-(2-噻吩甲酰基)苯基-丙酸中的一种。

12、或多种酸的消旋。进一步优选情况下，以待消旋的带旋光性的-手性羧酸的总重量为100%，其中R型与S型的重量百分比的差优选大于5%，更优选大于10%。本发明中，R型与S型的重量百分比的差表示的是，以待消旋的带旋光性的-手性羧酸的重量为100%，R型所占重量百分比与S型的所占重量百分比之间的差值，既可以是R型的重量百分比-S型的重量百分比的值，也可以是S型的重量百分比-R型的重量百分比的值。0015 本发明消旋方法的接触步骤可以在各种适用于消旋工艺的反应器中进行，例如可以在高压釜中进行。0016 为了获得消旋后的-手性羧酸，所述消旋方法在优选情况下还包括将接触后的混合物进行酸化，优选酸化至pH13。。

13、酸化可以使用有机酸，也可以使用无机酸，优选使用说明书CN 104418683 A3/5页5盐酸进行酸化。0017 根据本发明的消旋方法，优选情况下，该方法还可以包括将接触后的混合物进行纯化。纯化方法可以使用本领域公知的常规方法，本发明并没有特别要求。例如可以使用减压蒸馏进行纯化，也可以使用活性炭脱色进行纯化。所述脱色优选在pH为7-8条件下进行。可以通过使用有机酸或无机酸来调节以获得上述pH值，优选使用盐酸来调节。0018 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。0019 在以下实施例中，含量是指通过高效液相色谱分析得到的目标产物的-手性羧酸的峰面积与其他杂峰峰面积的和的百分比。消旋收率是指。

14、()-手性羧酸的质量与投入的带旋光性的-手性羧酸的质量的百分比。0020 实施例10021 本实施例用于说明本发明提供的-手性羧酸的消旋方法。0022 将50g的R-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸投入高压反应釜中，加入500ml水，搅拌下加入43g浓度为30重量%的NaOH水溶液。盖好釜盖，搅拌升温至135，升压至0.38MPa，保温2小时。保温结束后，将该物料转移至三口烧瓶中，升温至755，用盐酸调pH至7-8，加入1g活性炭，于同样温度下保温脱色30分钟。过滤除去活性炭，用盐酸调pH至2-3，冷却至室温，过滤，水洗涤至中性，烘干，得()-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸49.2g。检测比旋度含量。

15、为98.7%，消旋收率为98.4%。0023 对比例10024 按照实施例1的方法对50.0g的R-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸进行消旋，不同的是，消旋在接有回流冷凝器的三口烧瓶中进行。结果在与实施例1相同的升温时间内温度达到102时回流。在该温度下回流保温2小时后，进行与实施例1相同的后处理步骤，得()-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸49.5g，检测比旋度该结果表明R-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸未发生消旋。0025 对比例20026 按照实施例1的方法对50.0g的R-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸进行消旋，不同的是，消旋在接有常压蒸馏装置的三口烧瓶内进行。升温3小时后浓缩至反应体系中原溶液体。

16、积的20%，温度升至1183，在该温度下保温6小时后补加水至500ml，进行与实施例1相同的后处理步骤，得()-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸48.9g，检测比旋度该结果表明R-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸发生部分消旋，但消旋不完全。0027 对比例30028 按照实施例1的方法对50.0g的R-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸进行消旋，不同的是，消旋在接有常压蒸馏装置的三口烧瓶内进行，30重量%NaOH的水溶液的用量增加至86g。升温5小时后浓缩至反应体系中原溶液体积的20%，温度升至1182，于同样温度下保温，跟踪取样，6小时后补加水至500ml，再进行与实施例1相同的后处理步骤，得()-6-甲。

17、氧基-甲基-2-萘乙酸48.7g。检测比旋度含量为98.3%，消旋收率为97.4%。0029 实施例2说明书CN 104418683 A4/5页60030 本实施例用于说明本发明提供的-手性羧酸的消旋方法。0031 将50g的R-6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸投入高压反应釜中，加入300ml水，搅拌下加入58g的浓度为30重量%NaOH的水溶液。盖好釜盖，升温至115，升压至0.2MPa，保温4小时。保温结束，将该物料转移至三口烧瓶中，升温至755，用盐酸调pH至7-8，加入1g活性炭，于同样温度下保温脱色30分钟。过滤除去活性炭，用盐酸调pH至2-3，冷却至室温，过滤、洗涤、烘干，得()-。

18、6-甲氧基-甲基-2-萘乙酸49.3g。检测比旋度含量为98.8%，消旋收率为98.6%。0032 实施例30033 本实施例用于说明本发明提供的-手性羧酸的消旋方法。0034 将100.0g的S-2-甲基丁酸投入高压反应釜中，加入400ml水，搅拌下加入144g的浓度为30重量%的NaOH水溶液。盖好釜盖，搅拌升温至135，升压至0.4MPa，保温5小时。保温结束，将该物料转移至三口烧瓶中，用盐酸调pH至1-2，静置，分液去除水层，油层经减压精馏提纯，得()-2-甲基丁酸95.2g。检测比旋度含量为99.2%，消旋收率为95.2%。0035 实施例40036 本实施例用于说明本发明提供的-手。

19、性羧酸的消旋方法。0037 将150.0g的R-2-苯基丙酸投入高压反应釜中，加入400ml水，搅拌下加入266g的浓度为30%重量的NaOH水溶液。盖好釜盖，搅拌升温至110，升压至0.15MPa，保温4小时。保温结束，将该物料转移至三口烧瓶中，升温至755，用盐酸调pH至7-8，加入1.5g活性炭，于同样温度下保温脱色30分钟。过滤除去活性炭，用盐酸调pH至2-3，冷却至32，过滤，水洗涤至中性，烘干，得()-2-苯基丙酸144.9g。检测比旋度含量为98.7%，消旋收率为96.6%。0038 实施例50039 本实施例用于说明本发明提供的-手性羧酸的消旋方法。0040 将50.8g的S-。

20、甲基-3-苯甲酰基苯乙酸投入高压反应釜中，加入500ml水，搅拌下加入56g的浓度为30重量%的KOH水溶液。盖好釜盖，升温至125，升压至0.25MPa，保温4小时。保温结束，将该物料转移至三口烧瓶中，升温至755，用盐酸调pH至7-8，加入1g活性炭，于同样温度下保温脱色30分钟。过滤除去活性炭，用盐酸调pH至2-3，冷却至室温，过滤，水洗涤至中性，烘干，得()-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸48.7g。检测比旋度含量为98.5%，消旋收率为95.8%。0041 实施例60042 本实施例用于说明本发明提供的-手性羧酸的消旋方法。0043 将48g的S-2-(3-氟联苯基)丙酸投入高压反应釜中，。

21、加入200ml水，搅拌下加入56g的浓度为30重量%的KOH水溶液。盖好釜盖，升温至130，升压至0.35MPa，保温2小时。保温结束，将该物料转移至三口烧瓶中，升温至755，用盐酸调pH至7-8，加入1g活性炭，于同样温度下保温脱色30分钟。过滤除去活性炭，用盐酸调pH至2-3，冷却至室温，说明书CN 104418683 A5/5页7过滤，水洗涤至中性，烘干，得()-2-(3-氟联苯基)丙酸46.2g。检测比旋度含量为98.7%，消旋收率为96.2%。0044 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。0045 另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。0046 此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。说明书CN 104418683 A。

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