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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201310401210.7(22)申请日 2013.09.06C07C 47/575(2006.01)C07C 45/27(2006.01)(71)申请人宿迁科思化学有限公司地址 223800 江苏省宿迁市生态科技化工产业园扬子路22号(72)发明人陈和平 周旭明 刘建生 葛建军(74)专利代理机构北京康思博达知识产权代理事务所(普通合伙) 11426代理人路永斌 余光军(54) 发明名称一种对甲氧基苯甲醛的制备方法(57) 摘要本发明涉及一种对甲氧基苯甲醛的制备方法，其步骤如下：将苯甲醚、甲醛、有机溶剂按一定摩尔比混合，在常压下，0-。
2、20和搅拌条件下，向反应液中通氯化氢气体进行反应；然后将反应液静置分层，分出有机层，然后加水、碱性水溶液洗涤，常压脱溶剂，减压将对甲氧基氯苄蒸出；将对甲氧基氯苄、乌洛托品按一定摩尔比混合，加乙醇和水作溶剂回流反应，然后调pH至3-6后继续回流反应直至原料反应完全；常压脱乙醇，脱完乙醇后静置分层，上层有机层减压将产品对甲氧基苯甲醛蒸出。本发明的粗品收率为90-95%，邻甲氧基苯甲醛与对甲氧基苯甲醛的纯度为96-99%，邻甲氧基苯甲醛：对甲氧基苯甲醛摩尔比低于20%，例如=2:9。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书5页(10)申请公。
3、布号 CN 104418717 A(43)申请公布日 2015.03.18CN 104418717 A1/1页21.一种对甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：1），将苯甲醚、甲醛、有机溶剂（优选非极性有机溶剂）按摩尔比为1：1.0-1.5：1-5混合，在常压下，0-20和搅拌条件下，向反应液中通入氯化氢气体，苯甲醚与氯化氢气体的摩尔比为1：4-6,反应1-10h；2），将反应液静置分层，分出有机层，然后加水、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液洗涤，常压脱溶剂，减压将对甲氧基氯苄蒸出；3），将对甲氧基氯苄、乌洛托品按摩尔比1：1-2混合，加乙醇和水作溶剂回流反应，然后加浓盐酸调pH。
4、至3-6后继续回流反应直至原料反应完全；4），常压脱乙醇，脱完乙醇后静置分层，上层有机层减压将产品对甲氧基苯甲醛蒸出。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述甲醛是浓度为3050，优选3345，更优选3540的甲醛水溶液，苯甲醚与甲醛的摩尔比为1：1.0-1.5，优选1：1.01-1.2，更优选1：1.01-1.1。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述非极性有机溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、四氯化碳和二硫化碳等，优选正己烷、环己烷、石油醚、甲苯，更优选正己烷、环己烷、石油醚，尤其是环己烷和石油醚，苯甲醚与有机溶剂的摩尔比为1：1-5，优选1：。
5、1-3，更优选1：1-2，最优选1：1-1.5。4.根据权利要求1至3之一所述的方法，其特征在于：步骤1中，苯甲醚与氯化氢气体的摩尔比为1：4-6，优选1：4-5，最优选1：4-4.5。5.根据权利要求1至4之一所述的方法，其特征在于：步骤1中，氯甲基化的反应温度为0-20，优选5-15，最优选8-12。6.根据权利要求1至5之一所述的方法，其特征在于：步骤1中，氯甲基化反应进行1-10h，优选1.5-8h，更优选2-5h。7.根据权利要求1至6之一所述的方法，其特征在于：步骤2中，将反应液静置分层，分出有机层，然后加水、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液洗涤，优选洗涤3次，然后常压脱溶剂，减压（例。
6、如使用油泵）将对甲氧基氯苄蒸出。8.根据权利要求1至7之一所述的方法，其特征在于：步骤3中，对甲氧基氯苄与乌洛托品的摩尔比为1：1-2，优选1：1-1.5，最优选1：1-1.2，使用乙醇和水作为溶剂，其中乙醇占的比例为40%或以上，优选为40-95%，更优选为50-80%，尤其优选55-75%。9.根据权利要求1至8之一所述的方法，其特征在于：步骤3中，加浓盐酸调pH值为3-6，优选3-5，最优选3-4。10.根据权利要求1至9之一所述的方法获得的甲氧基苯甲醛，其特征在于：甲氧基苯甲醛的选择性95%以上，收率90-95%，包含邻甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯甲醛的蒸馏产物的纯度达到96-99%，邻甲。
7、氧基苯甲醛占邻甲氧基苯甲醛与对甲氧基苯甲醛混合物的比例低于20%，例如低于18.2%。权 利 要 求 书CN 104418717 A1/5页3一种对甲氧基苯甲醛的制备方法技术领域0001 本发明涉及一种有机中间体的制备方法，具体而言涉及对甲氧基苯甲醛的制备方法，属于香料香精化工技术领域。背景技术0002 对甲氧基苯甲醛（p-methoxybenzaldehyde）,为有机合成中间体，作为中味型香料，广泛用于配制花香型香精；用于医药、食品及日用化学工业。对甲氧基苯甲醛还可以用作制备对甲氧基苯甲醇以及一些防晒产品的原材料。0003 目前公开了多种合成对甲氧基苯甲醛的方法，例如：0004 一种制备对。
8、甲氧基苯甲醛的方法是以对甲酚为原料，在碱性条件下，用钴盐、铜盐等催化剂复配催化，通氧气氧化生成对羟基苯甲醛，然后用硫酸二甲酯甲基化生成对甲氧基苯甲醛，两步收率约为66-70%。0005 该法的主要缺点主要体现在二方面：一方面，在PHB氧化步骤中，产生大量的废水，其中主要含过度氧化的对羟基苯甲酸以及其他副产物，比如生成的醚类化合物；另一方面，原料对甲酚的来源比较困难，无论是从焦油酚分离还是甲苯磺化碱融法，所得的均为间、对甲酚混合物，由于两者沸点仅差0.3-0.4，因此通过精馏方法通常得不到纯的对甲酚。国外通过尿素络合法或异丁烯烷化法进行分离，导致所得的纯对甲酚价格昂贵。0006 另一种制备对甲氧。
9、基苯甲醛的方法是以对甲氧基甲苯为原料，通过在酸性条件下，加钴盐等催化剂复配通氧气氧化生成对甲氧基苯甲醛。该法的缺点也主要体现在二方面：一方面会产生大量的废水，另一方面会产生大量的对甲氧基苯甲酸，由于该副产品价格低廉，从而造成成本上有一定的压力。0007 因此，如何避免使用成本较高的原料，如何尽可能减少生产过程中产生的废水从而降低环保压力，以及如何以高收率、高产率获得目标产物一直是工业生产甲氧基苯甲醛亟待解决的问题。发明内容0008 因此，本发明的目的在于提供一种工艺简单、环境友好的低成本制备对甲氧基苯甲醛的方法。0009 本发明人经过研究发现，可以选择苯甲醚为原料，向苯甲醚中加入溶剂和甲醛水溶。
10、液后，边搅拌边通入氯化氢气体进行氯甲基化，得到对甲氧基氯苄，然后向对甲氧基氯苄中加入乙醇和乌洛托品，从而氧化制备高品质的对甲氧基苯甲醛，两步反应总收率一般为70-80%，其中邻甲氧基苯甲醛与对甲氧基苯甲醛的摩尔比一般低于20%，例如为2：9。0010 因此，本发明提供的合成对甲氧基苯甲醛的工艺包括如下步骤：0011 步骤1)，将苯甲醚、甲醛、有机溶剂（优选非极性有机溶剂）按摩尔比为1：1.0-1.5：1-5混合，在常压下，0-20和搅拌条件下，向反应液中通氯化氢气体，苯甲醚与氯化氢气体的摩尔比为1：4-6,反应1-10h；说 明 书CN 104418717 A2/5页40012 步骤2)，将反。
11、应液静置分层，分出有机层，然后加水、碳酸钠或氢氧化钠水溶液洗涤，常压脱溶剂，减压将对甲氧基氯苄蒸出；0013 步骤3)，将对甲氧基氯苄、乌洛托品按摩尔比1：1-2混合，加乙醇和水作溶剂回流反应，然后加浓盐酸调pH至3-6后继续回流反应直至原料反应完全；0014 步骤4)，常压脱乙醇，脱完乙醇后静置分层，上层有机层减压将产品对甲氧基苯甲醛蒸出。0015 本发明的化学反应简式如下表示：0016 0017 根据本发明，在步骤1中，选择成本低廉的苯甲醚作为原料，使用甲醛进行氯甲基化。所述甲醛是甲醛的水溶液形式，其浓度为3050，优选浓度为3345的甲醛水溶液，更优选浓度为3540的甲醛水溶液（也称为福。
12、尔马林），例如其浓度可以为3839。0018 苯甲醚与甲醛的摩尔比为1：1.0-1.5，优选苯甲醚与甲醛的摩尔比为1：1.01-1.2，更优选1：1.01-1.1。甲醛过量是为了使苯甲醚充分反应。0019 根据本发明，在氯甲基化步骤中，所采用的溶剂为有机溶剂，优选非极性有机溶剂，其作用是利于进行分层，形成水层和有机溶剂层，所述非极性有机溶剂可以是对氯甲基化呈惰性的任何有机溶剂，例如正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、四氯化碳和二硫化碳等，优选正己烷、环己烷、石油醚、甲苯，更优选为正己烷、环己烷、石油醚，尤其是环己烷和石油醚。0020 苯甲醚与有机溶剂的摩尔比为1：1-5，优选1：1-3，更优选1。
13、：1-2，最优选1：1-1.5。0021 因此，在步骤1中，苯甲醚、甲醛、有机溶剂可以按摩尔比1：1.0-1.5：1-5进行混合，优选苯甲醚、甲醛、有机溶剂的摩尔比为1：1.01-1.2：1-3，更优选1：1.01-1.1：1-2。0022 根据本发明，苯甲醚与氯化氢气体的摩尔比可以为1：4-6，优选1：4-5，最优选1：4-4.5。0023 向上述苯甲醚、甲醛水溶液与有机溶剂形成的反应液中通氯化氢气体后，氯甲基化反应在常压下在搅拌条件下进行，反应温度为0-20，优选控制氯甲基化的反应温度为5-15，更优选控制在8-12。在相对较低的温度下进行，是为了使氯甲基化反应平稳进行，避免温度过高导致副。
14、产物增加。0024 氯甲基化反应进行1-10h，优选进行1.5-8h，更优选反应进行2-5h。0025 根据本发明，在上述条件下进行的氯甲基化反应可实现苯甲醚的完全转化，然后将反应液静置分层，分出有机层，然后加水、碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液洗涤，可洗涤多次，优选可洗涤3次，然后常压脱溶剂，减压（例如使用油泵获得真空状态，例如压力达到1mmHg）将对甲氧基氯苄蒸出，其中含有少量邻甲氧基苄氯。0026 根据本发明，所获得的邻甲氧基苄氯和对甲氧基苄氯的选择性达到85-95%，分离收率达到80-90%，二氯甲基化副产物通常很少，一般小于5%。说 明 书CN 104418717 A3/5页50027 。
15、根据本发明，在步骤3中，使用乌洛托品来氧化以对甲氧基苄氯为主的氯苄。乌洛托品也称作六亚甲基四胺、六次甲基四胺，是一个与金刚烷结构类似的多环杂环化合物，分子式为C6H12N4。0028 根据本发明，将对甲氧基氯苄、乌洛托品按摩尔比1：1-2进行混合，摩尔比优选为1：1-1.5，更优选为1：1-1.2。0029 然后向所得的混合溶液中加入乙醇和水作为溶剂，乙醇和水可以是按照比例分别添加，也可以直接添加乙醇的水溶液，其中乙醇占的比例可以为40%或以上，优选为40-95%，更优选为50-80%，尤其优选55-75%。在回流条件下进行氧化反应，然后加浓盐酸调pH至3-6，优选为3-5，更优选为3-4，然。
16、后继续回流反应，直至原料反应完全。0030 根据本发明，通过选择乙醇作为溶剂，以及浓盐酸调控pH值，可以实现苄氯完全氧化转化为醛，然后常压脱乙醇，脱完后静置分层，上层有机层减压（例如使用油泵获得真空状态，例如压力达到1mmHg）将产品对甲氧基苯甲醛蒸出，由于其中含有少量邻甲氧基苯甲醛，因此实际上邻甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯甲醛一并蒸出。0031 根据本发明，所获得的甲氧基苯甲醛的选择性达到95%以上，收率达到90-95%，蒸馏产物（包含邻甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯甲醛）的纯度达到96-99%，邻甲氧基苯甲醛占邻甲氧基苯甲醛与对甲氧基苯甲醛混合物的比例一般低于20%，例如低于18.2%。其他副产物很。
17、少。0032 本发明的有益效果主要体现在以下几个方面：0033 1、在氯甲基化步骤中，通过选择合适的非极性有机溶剂以及合理控制氯甲基化的反应温度、氯化氢气体的通入量、甲醛水溶液的投料量等工艺条件，实现了苯甲醚的完全转化，间甲氧基苄氯和对甲氧基苄氯的选择性达到85-95%，分离收率达到80-90%，二氯甲基化副产物一般小于5%。0034 2、在乌洛托品氧化步骤中，通过选择乙醇或乙醇水溶液作为溶剂以及合理调控pH值，实现了甲氧基苄氯完全氧化转化为甲氧基苯甲醛，实现了甲氧基苄氯的100%转化，甲氧基苯甲醛的选择性达到95%以上，收率达到90-95%，蒸馏产物的纯度达到（邻+对）96-99%，邻对为比。
18、达到2/9。0035 本发明方法所采用的原料易得，工艺简单，反应时间短，收率高，反应只需萃取分层，减压蒸馏和精馏即可得到高品质的产品，收率70-80%。粗品收率90-95%，产物纯度为96-99%，其中对甲氧基苯甲醛比例很高，例如邻甲氧基苯甲醛：对甲氧基苯甲醛可达到2:9。具体实施方式0036 以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。0037 实施例10038 投苯甲醚100g(0.926mol)、40%甲醛水溶液76.4g(1.02mol,1.1eq)和石油醚100g，控温8-12，边搅拌边通入氯化氢气体5.0eq（相对于苯甲醚）。反应时间。
19、3h，在通氯化氢气体的过程中，反应液中先有白色固体析出，然后再溶解。0039 反应结束后，反应液静置分层，上层有机层依次用100g水、100g10%氢氧化钠水溶说 明 书CN 104418717 A4/5页6液洗涤，油相常压脱除石油醚，油泵减压至1mmHg蒸出氯苄，得减压粗品130.5g(邻甲氧基苄氯+对甲氧基苄氯，含量96.2%，邻甲氧基苄氯/对甲氧基苄氯摩尔比=2/9),收率86.6%。0040 向氯甲基化后的130.5g蒸馏粗品中加入134.7g(0.962mol，1.2eq)乌洛托品和120g水和100g乙醇，搅拌溶解，加热回流1h，然后用37%浓盐酸调反应液pH至3，继续回流反应4h。
20、，直至甲氧基苄氯基本反应完停止反应。0041 常压脱乙醇，脱完乙醇后直接分层，上层有机层油泵减压蒸馏（例如在1mmHg）蒸出产品105.6g(邻甲氧基苯甲醛+对甲氧基苯甲醛，含量98.2%，邻甲氧基苯甲醛/对甲氧基苯甲醛摩尔比=1/4.4),收率95.1%。0042 实施例20043 投苯甲醚100g(0.926mol)、40%甲醛水溶液76.4g(1.02mol,1.1eq)和环己烷100g，控温15-20，边搅拌边通入氯化氢气体6.0eq（相对于苯甲醚）。反应时间3h，在通氯化氢气体的过程中，反应液中先有白色固体析出，然后再溶解。0044 反应结束后，反应液静置分层，上层有机层依次用100。
21、g水、100g10%氢氧化钠水溶液洗涤，油相常压脱除环己烷，油泵减压至1mmHg蒸出氯苄，得减压粗品120.4g(邻甲氧基苄氯+对甲氧基苄氯，含量94.3%，邻甲氧基苄氯/对甲氧基苄氯摩尔比摩尔比=1/4.3),收率78.3%。0045 向氯甲基化后的120g蒸馏粗品中加入121.8g(0.87mol，1.2eq)乌洛托品和100g水和100g乙醇，搅拌溶解，加热回流1h，然后用37%浓盐酸调反应液pH至3，继续回流反应4h，直至甲氧基苄氯苄基本反应完停止反应。0046 常压脱乙醇，乙醇脱完后静置分层，上层有机层油泵减压至1mmHg蒸馏蒸出产品，得产品97g(邻甲氧基苯甲醛+对甲氧基苯甲醛，含。
22、量95.3%，邻甲氧基苯甲醛/对甲氧基苯甲醛摩尔比=1/4.15),收率93.8%。0047 实施例30048 投苯甲醚100g(0.926mol)、40%甲醛水溶液76.4g(1.02mol,1.1eq)和石油醚100g，控温15-20，边搅拌边通入氯化氢气体5.0eq（相对于苯甲醚）。反应时间3h，在通氯化氢气体的过程中，反应液中先有白色固体析出，然后再溶解。0049 反应结束后，反应液静置分层，上层有机层依次用100g水、100g10%氢氧化钠水溶液洗涤，油相常压脱除环己烷，油泵减压至1mmHg蒸出氯苄，得减压粗品122.8g(邻甲氧基苄氯+对甲氧基苄氯，含量95.2%，邻甲氧基苄氯/对。
23、甲氧基苄氯摩尔比=2/9),收率80.6%。0050 向氯甲基化后的122.8g蒸馏粗品中加入125.3g(0.895mol，1.2eq)乌洛托品和100g水和100g乙醇，搅拌溶解，加热回流1h，然后用37%浓盐酸调反应液pH至3，继续回流反应4h，直至甲氧基氯苄基本反应完停止反应。0051 常压脱乙醇，乙醇脱完后静置分层，上层有机层油泵减压至1mmHg蒸馏蒸出产品，得产品98.3g(邻甲氧基苯甲醛+对甲氧基苯甲醛，含量97.3%，邻甲氧基苯甲醛/对甲氧基苯甲醛摩尔比=1/4.4),收率94.3%。0052 实施例40053 投苯甲醚100g(0.926mol)、40%甲醛水溶液76.4g(。
24、1.02mol,1.1eq)以及正己烷50g和环己烷50g，控温8-12，边搅拌边通入氯化氢气体5.0eq（相对于苯甲醚）。反应时间3h，在通氯化氢气体的过程中，反应液中先有白色固体析出，然后再溶解。说 明 书CN 104418717 A5/5页70054 反应结束后，反应液静置分层，上层有机层依次用100g水、100g10%氢氧化钠水溶液洗涤，油相常压脱除环己烷，油泵减压至1mmHg蒸出氯苄，得减压粗品113.9g(邻甲氧基苄氯+对甲氧基苄氯，含量93.2%，邻甲氧基苄氯/邻甲氧基苄氯=1/3.9),收率73.2%。0055 向氯甲基化后的113.9g蒸馏粗品中加入114g(0.81mol，。
25、1.2eq)乌洛托品和100g水和100g乙醇，搅拌溶解，加热回流1h，然后用37%浓盐酸调反应液pH至3，继续回流反应4h，直至甲氧基氯苄基本反应完停止反应。0056 常压脱乙醇，乙醇脱完后静置分层，上层有机层油泵减压至1mmHg蒸馏蒸出产品，得产品86.8g(邻甲氧基苯甲醛+对甲氧基苯甲醛，含量97.3%，邻甲氧基苯甲醛/对甲氧基苯甲醛摩尔比=1/4),收率91.6%。0057 应该理解，虽然本发明结合实例进行了详细的说明，但上述说明旨在举例说明，而不以任何方式限制其发明内容。对本领域技术人来说，基于本文的说明可以最大程度地利用本发明，并可在没有脱离本发明的权利要求范围或精神内进行多种修改或修饰。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。说 明 书CN 104418717 A。