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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201310370023.7(22)申请日 2013.08.23C07D 333/12(2006.01)(71)申请人重庆博腾制药科技股份有限公司地址 401221 重庆市长寿区化工园区精细化工一区(72)发明人林文清 郑宏杰 刘强 刘守宣沈陈健(54) 发明名称一种抗糖尿病药物中间体的合成方法(57) 摘要本发明公开了一种抗糖尿病药物中间体（式I）的合成方法，所述方法在于用式II化合物在特定还原剂的存在下，得到式I化合物。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页(10)申请。
2、公布号 CN 104418834 A(43)申请公布日 2015.03.18CN 104418834 A1/1页21.一种抗糖尿病药物中间体（式I）的合成方法，其特征在于，由式II化合物经特定还原剂还原得到式I化合物：其中，X为 F、Cl、Br、I；还原剂为NaBH4/TMSCl体系。2.权利要求1中的方法，反应的溶剂为BF3/MeCN体系。权 利 要 求 书CN 104418834 A1/4页3一种抗糖尿病药物中间体的合成方法技术领域0001 本发明涉及一种抗糖尿病药物中间体的合成方法，所述方法在于用式II化合物在特定还原剂的存在下，得到式I化合物，其特征在于使用了特定的还原体系使酮基还原为。
3、亚甲基。 背景技术0002 糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水、电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。糖尿病的治疗可以通过饮食和运动实现，当这些方法不能控制病情时，则需要药物治疗。目前，在临床上使用的抗糖尿病药物有双胍类(如苯乙双胍、二甲双胍)、磺脲类(如格列齐特、格列美脲)、胰岛素增敏剂(也成为噻唑烷二酮类，如吡格列酮、恩格列酮)、Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、伏格列波糖)等。研究报道表明，这些抗糖尿病剂具有。
4、各种副作用，如双胍类易导致乳酸中毒；磺酰脲类易导致明显的血糖过低；胰岛素增敏剂易导致水肿及心脏衰竭；而Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂则会导致腹部胀气及腹泻等。 0003 2型钠葡萄糖转运子(SodiumGlucose Co-transporter-2, SGLT-2)是一类新的治疗糖尿病的靶点，它的选择性抑制有望通过增加葡萄糖在尿中的排泄，使血浆葡萄糖正常化，由此可更好的改善胰岛素分泌反应及胰岛素敏感性，减少对肾脏、心脏的副作用，可有效防止或延迟糖尿病肾变及神经性病变等糖尿病并发症的发展。此类药物有百时美施贵宝公司2012年上市的Dapagliflozin(达格列净); 强生公司2013年上市的。
5、Canagliflozin；此外还有多个处于临床后期或已提交上市申请的药物如 Tofogliflozi、Empagliflozin等。本发明的中间体，可用于强生公司Canagliflozin的合成。目前，全球市场最畅销的抗糖尿病药物是默沙东(Merck & Co.)的西他列汀(Sitagliptin)，自2006年上市以来，销售额持续增长，在2011年达到了40亿美元。而Canagliflozin的临床实验研究表明，其降血糖效果优于西他列汀，上市后，将与西他列汀展开竞争。所以，Canagliflozin具有广阔的市场前景。 0004 目前，关于化合物式I的合成方法有多篇文献报道，如WO2005。
6、0012326、WO2009035969、WO2010043682等。主要的反应过程如下化学式所示(其中，X=F、Cl、Br、I)，从文献的报道中得知，在通过取代反应得到式II化合物以后，无一例外的都采用了Et3SiH/CH2Cl/ MeCN/BF3-Et2O还原体系得到式I化合物。 说 明 书CN 104418834 A2/4页40005 通过研究，我们发现采用NaBH4/TMSCl/BF3/MeCN还原体系，不仅能使式II到式I的反应顺利进行，而且可显著降低成本，在工业生产中具有明显的优势。 发明内容0006 本发明公开了一种抗糖尿病药物中间体（式I）的合成方法，其特征在于由式II化合物经。
7、特定还原剂还原得到式I化合物： 其中，X为 F、Cl、Br、I；还原剂为NaBH4/TMSCl体系。0007 上述的制备方法，反应的溶剂为BF3/MeCN体系。 实施例0008 制备1 2-(4-氟苯基)噻吩的合成将26g（1.08mol）镁(Mg)和400g干燥的THF（四氢呋喃）加入到反应瓶中，再加入1g 1,2-二溴乙烷，通入氮气保护使体系达到无水无氧状态，并慢慢搅拌。将175g（1mol）对氟溴苯(IM 5)溶解于300gTHF中，滴加约1/15到反应瓶中，用搅拌引发格式发应，放热剧烈及产生大量气体，继续滴加入对氟溴苯/THF溶液使反应进行。控制好滴加速度使得反应为半回流状态。不能太快。
8、（反应剧烈），也不能太慢（避免反应中止）滴加完毕后，继续反应约1.5h。说 明 书CN 104418834 A3/4页50009 格式反应完毕后，冷却至25以下。将剩余的镁屑除掉（避免2-溴噻吩格式化后变成连噻吩杂质）。将格式试剂转移到恒压滴加漏斗中。 0010 将160g（0.98mol）2-溴噻吩(IM 2)和3g催化剂（Ni(dppp)2Cl2）、300gTHF加入到另一反应瓶中，冰浴冷却10下，滴加入格氏试剂。注意控制滴加速度。保持温度控制在25以下。滴加完毕后，将另外3g催化剂分批加入反应瓶中。加入催化剂后也会反应放热（量大可能使反应达到回流状态）。加完催化剂后搅拌约0.5h。升温至。
9、75回流反应过夜。HPLC进行中控反应。反应完毕，冷却反应液至25以下，缓慢将反应液倒入2L冰饱和氯化铵水溶液中，冷却条件下并用1N稀盐酸调节PH值为2-3，分出有机层，水层用 200g x2 乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干溶剂，减压蒸出产品IM3.温度为110-120，油泵蒸出真空度为5毫米汞柱以下。 类白色固体IM3 129g，收率：75%。 0011 制备2 2-(5-碘-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩的合成 将85g(0.64mol) 三氯化铝固体快速加入到2L的反应瓶中，再加入500g DCM，搅拌下冰盐浴冷却至0以下，固体不溶解。将。
10、150g(0.53mol)的5-碘-2甲基苯甲酰氯(IM 6)溶解于DCM溶液中并加入到反应瓶中，搅拌后固体逐渐溶解。0012 再将从制备1获得的100g(0.56mol) IM3和300g DCM混合在一起充分溶解，转移到滴加漏斗中，当温度小于0时，开始滴加到反应瓶中。自然升温，然后加热至30反应，并用TLC和HPLC进行中控。 0013 反应完毕后，将反应液倒入冰水中，放出大量酸性气体，搅拌下分层，水层用DCM 300g x2进行萃取，合并有机层，先用1N盐酸水溶液洗涤2次，再用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，然后再加入甲苯300g加热溶解后，搅拌下冷却至10析出固体。过滤，固体红。
11、外灯烘干，得到黄色固体162g(IM7)，收率：76%。HPLC含量大于99%。 0014 制备3 2-(5-溴-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩的合成 参照制备2中的方法，其中，原料5-碘-2甲基苯甲酰氯(IM 6)替换为5-溴-2甲基苯甲酰氯。0015 制备4 2-(5-氯-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩的合成 参照制备2中的方法，其中，原料5-碘-2甲基苯甲酰氯(IM 6)替换为5-氯-2甲基苯甲酰氯。0016 制备5 2-(5-氟-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩的合成 参照制备2中的方法，其中，原料5-碘-2甲基苯甲酰氯(IM 6)替换为5-氟-2甲基苯甲酰。
12、氯。0017 实施例1 2-(5-碘-2甲基苯甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩的合成 说 明 书CN 104418834 A4/4页6向250mL三口瓶中加入136g二氯甲烷和25g从制备2中获得的产品2-(5-碘-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩（IM7），加热到35，搅拌完全溶解后，加入36g乙腈和4.48g硼氢化钠（体系颜色变红），搅拌30min，滴加19.3g三甲基氯硅烷，TLC检测至IM7的点消失后，冰水降温至56，滴加12.6g三氟化硼乙醚（放热较明显），控温10左右，滴毕升温至35下反应，HPLC检测反应至结束。0018 反应结束后，将反应液缓慢倒入200g饱和碳酸钠水溶液。
13、和156g 二氯甲烷的两相体系中（有气泡产生），搅拌20min，分液，水相再用195g二氯甲烷萃取后，合并有机相，加入50g饱和盐水洗涤一次，有机相加入30g无水硫酸钠干燥，2h后过滤，浓缩滤液至干，得IM8粗品。粗品加入25g甲苯和25g冰乙酸。加热100溶解后，降温至4550下析晶，析晶20min后降至常温，4h左右后过滤，固体用少量正己烷洗涤，烘干，得IM8纯品19.6g，收率81.1%，HPLC99%。 0019 实施例2 2-(5-溴-2甲基苯甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩的合成 参照实施例1中的方法，其中，原料2-(5-碘-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩（IM7）替换为2-(5-溴-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩。0020 实施例3 2-(5-氯-2甲基苯甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩的合成 参照实施了1中的方法，其中，原料2-(5-碘-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩（IM7）替换为2-(5-氯-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩。0021 实施例4 2-(5-氟-2甲基苯甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩的合成 参照实施了1中的方法，其中，原料2-(5-碘-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩（IM7）替换为2-(5-氟-2甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩。说 明 书CN 104418834 A。