说明书2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法和中间体化合物
本申请是申请日为2009年2月12日、发明名称为“2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法和中间体化合物”、申请号为200980105040.X的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法、新的中间体化合物及它们所用的制备方法。
背景技术
下面分子式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物显示出极好的抗组胺活性和抗过敏活性，因此被广泛应用于制药领域。
其中，A是氧或氮；当A是氧时，R1是氢、或直链或支链的C1－C6烷基，当A时氮时，R1与A共同形成由直链或支链的C1－C6烷基取代或未取代的5至7元环；R2是氢或-CH2CH2OR2’，条件是当A是氮时R2是-CH2CH2OR2’；和R2’是氢、直链或支链的C1－C6烷基、C3－C6环烷基、或C2－C6烯基。
尤其是，2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物独有的具有H1抗组胺活性。因而，无需与其他药物受体作用、即使大剂量也会显示出高的选择性。因此，2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物可以用于过敏性疾病患者，尤其是同时服用其他药物的患者，例如那些具有心血管病的患者(美国专利号5877187)。
同时，EP 0818454公开了一种属于分子式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法。然而，这一方法主要有如下的两个缺点。
首先，在该方法中制备中间体化合物时，向其中引入噁唑基团以及噁唑基团水解是不可避免的发生，这使得整个过程变得复杂。其次，另一个中间体化合物中，能够N-烷基化的N－H键存在于咪唑基团和哌啶基团中，因而可以产生许多的副产物。因此，该方法用来以工业规模制备分子式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物时效率是低的。
同时，J.Med.Chemistry(1986，29，1178-1183)和J.Heterocyclic Chem.(1987，24，31-37)描述了一种制备哌啶苯并咪唑衍生物的方法。然而，这种方法在还原硝基为氨基的步骤中使用高度易燃的锌粉，并且该产率很低如大约30％，因此不适于工业规模生产。
由于上述原因，仍然需要提高具有药物用途的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的产率和纯度，并且它们的制备方法要适用于工业规模的生产。
发明内容
因此，本发明提供一种制备2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法，其适用于具有药物用途的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的、以更高产率的工业规模的生产。
进一步地，本发明提供了用于制备2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的新的中间体化合物。
此外，本发明提供了一种制备上述中间体的方法。
本发明提供了一种制备下面分子式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法，其包括下面分子式2的化合物与下面分子式3的化合物反应的步骤：
其中，A是氧或氮；当A是氧时，R1是氢、或直链或支链的C1－C6烷基，当A是氮时，R1与A共同形成由直链或支链的C1－C6烷基取代或未取代的5至7元环；R2是氢或-CH2CH2OR2’，条件是当A是氮时R2是-CH2CH2OR2’；R2’是氢、直链或支链的C1－C6烷基、C3－C6环烷基、或C2－C6烯基；和X是离去基团。
本发明也提供了下面分子式1a的化合物，其可以用作制备2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的中间体：
其中，R1是氢、或直链或支链的C1－C6烷基。
进一步地，本发明提供了下面分子式2a的化合物及其制备方法，其可以用作制备2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的中间体。
其中，R1是氢、或直链或支链的C1－C6烷基；和X是离去基团。
本发明也提供了下面分子式6的化合物及其制备方法，其可以用作制备2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的中间体。
其中，R3是直链或支链的C1－C6烷基，B是氢或甲硅烷基保护基团。
本发明也提供了一种制备下面分子式3a的化合物的新方法，其可以用作制备2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的中间体：
其中，R2’是氢、直链或支链的C1－C6烷基、C3－C6环烷基、或C2－C6烯基。
具体实施方式
因此，根据本发明的各方面，将更详细地解释一种制备2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法、中间体化合物及它们所用的制备方法。
一方面，提供了一种制备下面分子式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法。该方法包括下面分子式2的化合物与下面分子式3的化合物反应的步骤：
其中，A是氧或氮；当A是氧时，R1是氢、或直链或支链的C1－C6烷基，当A是氮时，R1与A共同形成由直链或支链的C1－C6烷基取代或未取代的5至7元环；R2是氢或-CH2CH2OR2’，条件是当A是氮时R2是-CH2CH2OR2’；R2’是氢、直链或支链的C1－C6烷基、C3－C6环烷基、或C2－C6烯基；和X是离 去基团。
在上面的分子式中，尽管不局限于其中，X可以是普通的、适用于分子式2的化合物与分子式3的化合物之间的反应的离去基团，例如：卤素、亚磺酰氧基或磺酰氧基。
在这个方法中，分子式2和3的化合物能够在碱的存在下、在有机溶剂中反应。作为碱，例如，可以使用无机碱，例如C1－C6烷氧基钠、C1－C6烷氧基钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、或磷酸钾，或使用有机碱，例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、二甲氨基吡啶或三乙胺。优选地，使用无机碱，如C1－C6烷氧基钠、C1－C6烷氧基钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、或磷酸钾。因而，在分子式2和3的化合物之间的反应更好的生成分子式1的化合物。
同时，当分子式1中的R1是烷基时，在分子式2和3的化合物之间的反应之后，反应产物酯水解从而以酸的形式制备分子式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物。
进一步地，当分子式2和3的化合物之间的反应所得到的反应产物中R2是氢时(例如：反应产物是下面分子式1a的化合物)，如果需要，反应产物可以与下面分子式9的化合物反应来制备分子式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物。
[分子式9]
YCH2CH2OR2’
其中，R1是氢、或直链或支链的C1－C6烷基，R2’是氢、直链或支链的C1－C6烷基、C3－C6环烷基、或C2－C6烯基；和Y是离去基团。
在根据本发明的一个方面的制备方法中，其中当A是氧时，R1是氢、或直链或支链的C1－C6烷基，分子式2的化合物可以由下面分子式2a表示；或者当A是氮时，R1与A共同形成由直链或支链的C1－C6烷基取代或未取代的5至7 元环，分子式2的化合物可以由下面分子式2b表示。
其中，R1是氢、或直链或支链的C1－C6烷基；和X是离去基团。
分子式2b的化合物可以由本领域公知的方法很容易地制备得到(参见欧洲专利号0818454)。与这一化合物不同的是，分子式2a的化合物是一个用于制备2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的新的中间体化合物。利用这个新的中间体化合物，分子式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物可以以高产率、更简单的方法制备得到。
分子式2a的化合物通过用离去基团X取代下面分子式6的新的中间体化合物中的-OB基团制备得到：
其中，R3是直链或支链的C1－C6烷基，B是氢或甲硅烷基保护基团。
进一步地，下面分子式6的化合物由下面分子式4的化合物与下面分子式5的化合物反应制得。
其中，Hal是卤素，R3是直链或支链的C1－C6烷基，B是氢或甲硅烷基保护基团。
在该方法中，分子式4和5的化合物是商业上可获得的。
分子式4和5的化合物可以在有机溶剂中、Pd催化剂的存在下反应。作为Pd催化剂，可以使用Pd(0)催化剂，例如Pd(dba)2、Pd2(dba)3或Pd(t-Bu3P) 2，优选Pd(dba)2。
当分子式4中的B是氢时，如果需要，在分子式4和分子式5的化合物反应之前，甲硅烷基保护基可以被引入分子式4的化合物中。在那之后，含有被引入的甲硅烷基保护基的分子式4的化合物与分子式5的化合物反应。
甲硅烷基保护基可以选自下组：六甲基二甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。优选引入六甲基二甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
而且，如果需要，由其中引入甲硅烷基保护基的分子式4的化合物与分子式5的化合物反应制得的分子式6的化合物，在脱去甲硅烷基保护基之后可用于后续反应。
在形成分子式6的化合物之后，分子式6的化合物中-OB基团被离去基团X取代从而形成分子式2a的化合物。
离去基团X可以是适用于与分子式3的化合物反应的、普通的离去基团，例如：卤素、亚磺酰氧基或磺酰氧基。因而，在普通地取代反应的条件下，根据离去基团的种类，分子式6化合物中的-OB基团可以用离去基团X取代，得到分子式2a的化合物。例如：如果离去基团X是卤素，分子式6的化合物可以与普通的卤化剂反应得到分子式2a的化合物；如果离去基团是亚磺酰氧基或磺酰氧基，分子式6的化合物可以与普通的亚磺酰试剂或磺酰试剂(例如：亚磺酰氯或磺酰氯)反应得到分子式2a的化合物。
在分子式2a的化合物的制备过程中，如果分子式2a的化合物中的R1与分子式6的化合物中的R3相互不同，如果需要，分子式6的化合物中的R3可以由R1取代，而后用离去基团X进行取代得到分子式2a的化合物。
例如，如果R1是氢，在用离去基团X取代之前，分子式2a的化合物可以通过酯水解由分子式6的化合物得到。
并且，如果R1和R3分别是不同的C1－C6烷基，在用离去基团X取代之前，分子式2a的化合物可以由分子式6的化合物通过R1取代R3的烷基化反应获得，或者任选的，通过酯水解和后续的再烷基化作用获得。
同时，分子式3的化合物可以优选由下面的分子式3a表示，其中R2是- CH2CH2OR2’。
其中，R2’是氢、直链或支链的C1－C6烷基、C3－C6环烷基、或C2－C6烯基。
根据本发明的方法，上面分子式3a的化合物可以用更简化的方法制得。尤其是，分子式3a的化合物可以由下面步骤制得：用保护基团保护下面分子式7化合物的哌啶环中的氨基、形成下面分子式8的化合物，用下面分子式9的化合物使分子式8的化合物N-烷基化、形成下面分子式10的化合物，以及将分子式10的化合物脱保护：
[分子式9]
YCH2CH2OR2’
其中，P是胺保护基团；R2’是氢、直链或支链的C1－C6烷基、C3－C6环烷基、或C2－C6烯基；和Y是离去基团。
在分子式中，离去基团Y可以是适用于N-烷基化作用的普通的离去基团，例如：卤素、亚磺酰氧基或磺酰氧基。
在本方法中，分子式7的化合物是商业上可获得的。
进一步地，在有机溶剂或水溶剂中，胺保护基团(P)被引入上面分子式7 的化合物中来形成上面分子式8的化合物。非限制性的，可以使用的氨基保护基团包括氨基甲酸酯、酰胺和甲硅烷基等等，并且优选氨基甲酸酯。
分子式8化合物和分子式9化合物的N-烷基化反应在有机溶剂中、碱的存在下进行。作为碱，可以使用例如氢氧化钠、氢氧化钾、C1－C6烷氧基钠、C1－C6烷氧基钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、或磷酸钾的无机碱，或使用例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、吡啶、二甲氨基吡啶或三乙胺的有机碱。优选地，使用无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、C1－C6烷氧基钠、C1－C6烷氧基钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸钾。
作为解释，在形成分子式10的化合物之后，其脱保护制备分子式3a的化合物。通常使用的氨脱保护方法和条件可以应用于该脱保护。
同时，上述方法制得的分子式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物在制药上优选是2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸。
根据所解释的本发明2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法，具有制药用途的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物显示出极好的抗组胺活性，其能以更高的产率和纯度、以更简便的方法获得。
因此，本发明的制备方法是非常有效的和适用于以工业规模制备具有制药用途的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物，因而可以提高2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制药的和工业上的实用性。
本发明进一步地由下面更详细的实施例解释。然而，这些实施例不会以任何方式被解释为对本发明的保护范围的限定。
实施例1：2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入4-溴苯乙醇(2.0g)、Pd(dba)2(0.11g)、t-Bu3P(0.08g)、ZnF2(0.52g)、甲基三甲基硅基二甲基烯酮乙缩醛(或称1－甲氧基－1－(三甲基甲硅氧基)－2－甲基－1－丙烯)(2.6g)和DMF(20mL)，并且混合物在80℃下反应18小时。将蒸馏水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)加入其中，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层用Na2SO4干燥，而后过滤浓缩并纯化得到2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(2.4g，产率100％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.57(s,6H)，2.82-2.84(t,2H)，3.65(s,3H)，3.83-3.86(t,2H)，7.18-7.20(d,2H)，7.27-7.29(d,2H)
实施例2：2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入4-溴苯乙醇(2g)、Pd2(dba)3(0.18g)、t-Bu3P(0.16g)、ZnF2(0.51g)、甲基三甲基硅基二甲基烯酮乙缩醛(或称1－甲氧基－1－(三甲基甲硅氧基)－2－甲基－1－丙烯)(2.6g)和DMF(20mL)，并且混合物在80℃下反应18小时。将蒸馏水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)加入其中，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层用Na2SO4干燥，而后过滤浓缩并纯化得到2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(2.2g，产率94％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.57(s,6H)，2.82-2.84(t,2H)，3.65(s,3H)，3.83-3.86(t,2H)，7.18-7.20(d,2H)，7.27-7.29(d,2H)
实施例3：2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入4-溴苯乙醇(5.0g)、六甲基二硅胺(HMDS；3.0g)、乙腈(25mL)和氯化铵(0.01g)，并且混合物在室温下搅拌1小时或更久。反应混合物在减压下浓缩，并且加入二氯甲烷(30mL)和蒸馏水(20mL)，分层。分离的有机层用Na2SO4干燥，而后过滤浓缩。然后，将Pd(dba)2(0.29g)、t-Bu3P(0.20g)、ZnF2(1.28g)、甲基三甲基硅基二甲基烯酮乙缩醛(或称1－甲氧基－1－(三甲基甲硅氧基)－2－甲基－1－丙烯)(2.2g)和DMF(50mL)加入其中，并且混合物在80℃下反应18小时。将蒸馏水(75mL)、乙酸乙酯(75mL)和1N盐酸(9mL)加入其中，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层用Na2SO4干燥，而后过滤浓缩并纯化得到2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(5.2g，产率88％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.57(s,6H)，2.82-2.84(t,2H)，3.65(s,3H)，3.83-3.86(t,2H)，7.18-7.20(d,2H)，7.27-7.29(d,2H)
实施例4：2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯的制备
在一个反应容器中，加入4-溴苯乙醇(2.0g)、Pd(dba)2(0.11g)、t-Bu3P(0.08g)、ZnF2(0.52g)、乙基三甲基硅基二甲基烯酮乙缩醛(或称1－乙氧基－1－(三甲基甲硅氧基)－2－甲基－1－丙烯)(2.7g)和DMF(20mL)，并且混合物在80℃下反应18小时。将蒸馏水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)加入其中，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层用Na2SO4干燥，而后过滤浓缩并纯 化得到2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(2.3g，产率92％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.25(t,3H)，1.57(s,6H)，2.82-2.84(t,2H)，4.10-4.45(q,2H)，3.83-3.86(t,2H)，7.18-7.20(d,2H)，7.27-7.29(d,2H)
实施例5：2-[4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入实施例1－3中制得的2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(2.2g)、三乙胺(1.2g)、甲基磺酰氯(1.25g)和二氯甲烷(20mL)，并且混合物在室温下反应2小时。将蒸馏水(50mL)加入其中，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层用Na2SO4干燥，而后过滤浓缩得到2-[4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(3.2g，产率100％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.57(s,6H)，2.86(s,3H)，3.02(t,2H)，3.65(s,3H)，4.39-4.43(t,2H)，7.19-7.21(d,2H)，7.28-7.30(d,2H)
实施例6：2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入实施例1－3中制得的2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(2g)、三乙胺(1.1g)、p-甲苯磺酰氯(1.9g)和二氯甲烷(20mL)，并且混合物在室温下反应1小时。将蒸馏水(50mL)加入其中，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层用Na2SO4干燥，而后过滤浓缩得到2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯(3.0g，产率91％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.57(s,6H)，2.44(s,3H)，2.93(t,2H)，3.65(s,3H)，4.18(t,2H)，7.05-7.07(d,2H)，7.19-7.21(d,2H)，7.27-7.30(d,2H),7.69(d,2H)
实施例7：2-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入实施例1－3中制得的2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(1g)、亚硫酰氯(2.7g)和二氯甲烷(15mL)，并且混合物在室温下反应2小时。加入甲苯(30mL)，并且混合物在减压下浓缩，溶剂被除去。将二氯甲烷(50mL)和碳酸氢钠溶液(30mL)加入其中，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层用Na2SO4干燥，而后过滤浓缩得到2-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(1.0g，产率92％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.57(s,6H)，3.03-3.06(t,2H)，3.65(s,3H)，3.67-3.72(t,2H)，7.17-7.19(d,2H)，7.28-7.30(d,2H)
实施例8：2-[4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯的制备
在一个反应容器中，加入实施例4中制得的2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基 -丙酸乙酯(2.2g)、三乙胺(1.2g)、甲基磺酰氯(1.25g)和二氯甲烷(20mL)，并且混合物在室温下反应2小时。将蒸馏水(50mL)加入其中，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层用Na2SO4干燥，而后过滤浓缩得到2-[4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(3.2g，产率100％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.57(s,6H)，2.86(s,3H)，3.02(t,2H)，3.65(s,3H)，4.39-4.43(t,2H)，7.19-7.21(d,2H)，7.28-7.30(d,2H)
实施例9：2-{1-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-1-甲基-乙基}-4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑的制备
在一个反应容器中，加入实施例4中制得的2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(25g)和二氯甲烷(200mL)，接着加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(10.6mL)，和慢慢加入叔丁氧基钾(11.9g)。在反应完成之后，加入蒸馏水(100mL)分层，并且有机层在减压下浓缩。向浓缩的有机层中加入乙腈(150mL)，并滴入亚硫酰氯(16mL)，而后搅拌混合物、完成反应。在反应完成后，混合物冷却并向其中慢慢加入氢氧化钠溶液来控制pH值从5到7。然后，通过浓缩除去有机溶剂，将蒸馏水(150mL)和二氯甲烷(150mL)加入其中、分层。分离的有机层在减压下浓缩得到2-{1-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-1-甲基-乙基}-4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑(22.5g，产率80％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：1.27(s,6H)，1.57(s,6H)，3.07(t,2H)，3.69(t,2H)，3.85(s,2H)，7.18(d,2H)，7.32(d,2H)
实施例10：4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在一个反应容器中，加入苯并咪唑(1.1g)和甲醇(8mL)，并且将二碳酸二叔丁酯(1.2g)加入其中。混合物在室温下搅拌大约3小时，而后浓缩混合物得到4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，产率91％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：1.63(s,9H)，1.89(m,2H)，2.11(d,2H)，2.87(t,2H)，3.14(m,1H)，4.23(s,2H)，7.22-7.24(m,2H)，7.41(s,1H)，7.72(s,1H)，9.77(s,1H)
实施例11：4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在一个反应容器中，加入实施例10制得的4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g)、甲苯(10mL)和氢氧化钾(0.8g)，并且混合物的温度控制 在50℃或更高。向混合物中加入甲磺酸乙氧基乙酯(1.3g)，而后在同样的温度下搅拌直至反应完成。在反应完成后，加入蒸馏水(10mL)分层，而后浓缩有机层得到4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g，产率91％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：1.07(t,3H)，1.47(s,9H)，1.92(m,2H)，2.01(s,2H)，2.85(s,2H)，3.14(m,1H)，3.36(m,2H)，3.69(t,2H)，4.28(t,2H)，7.12-7.26(m,3H)，7.75(t,1H)
实施例12：1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H苯并咪唑的制备
在一个反应容器中，加入实施例11制得的4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g)、蒸馏水(15mL)和盐酸(1.5g)，并且混合物搅拌、脱保护。而后，向其中加入氢氧化钠溶液(10mL)和二氯甲烷(20mL)。分离有机层、浓缩得到1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H苯并咪唑(1.2g，产率100％)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：1.05(t,3H)，2.09-2.23(m,4H)，3.17(q,2H)，3.24(d,1H)，3.39(q,2H)，3.51(q,3H)，3.77(t,2H)，4.51(t,2H)，7.27(m,2H)，7.52(d,1H)，7.62(d,1H)
实施例13：2-(4-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入实施例5制得的2-[4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(3.0g)、碳酸钠(1.1g)、2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑(3.0g)和甲醇(30mL)，并且混合物在回流条件下反应14小时。加入蒸馏水(50mL)结晶。晶体在减压下过滤、用蒸馏水洗涤并干燥，得到2-(4-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(3.4g，产率85％)。
1H-NMR，400MHz，DMSO，ppm：1.48(s,6H)，1.80-1.84(m,2H)，1.98-2.00(m,2H)，2.08-2.13(t,2H)，2.50-2.54(m,1H)，2.67-2.75(t,2H)，2.80-2.90(m,1H)，3.01-3.04(d,2H)，7.05-7.08(m,2H)，7.13-7.23(d,4H)，7.46(s,2H)，12.15(s,1H)
实施例14：2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入实施例13制得的2-[4-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)- 哌啶-1-基]-乙基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.5g)、叔丁氧基钾(0.14g)、乙氧基乙基甲磺酸盐(0.25g)和DMF(20mL)，并且混合物在50℃下反应3小时。向其中加入蒸馏水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层用蒸馏水(50mL)洗涤、干燥，并在减压下浓缩，得到2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(0.5g，产率85％，HPLC纯度98.5％或更高)。
1H-NMR，400MHz，DMSO，ppm：0.98(t,3H)，1.48(s,6H)，1.87(m,4H)，2.05-2.20(m,2H)，2.50(t,1H)，2.73(t,2H)，3.04(m,3H)，3.30(q,2H)，3.58(s,3H)，3.65(t,2H)，4.39(t,2H)，7.00-7.30(m,6H)，7.40-7.60(dd,2H)
实施例15：2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯的制备
在一个反应容器中，加入实施例8制得的2-[4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(3.2g)、碳酸钠(1.1g)、实施例12制得的1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(3.0g)和甲醇(30mL)，并且混合物在回流条件下反应14小时。向其中加入蒸馏水(50mL)，并且混合物搅拌、结晶。晶体在减压下过滤，并用蒸馏水洗涤，而后干燥，得到2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(4.5g，产率90％，HPLC纯度98.5％或更高)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：1.12(t,3H)，1.56(s,6H)，2.12(m,2H)，2.18(m,4H)，2.63(q,2H)，2.81(q,2H)，3.00(m,1H)，3.16(d,2H)，3.42(q,2H)，3.74(t,2H)，4.15(q,2H)，4.33(t,2H)，7.15-7.40(m,7H)，7.77(q,1H)
实施例16：2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备
在一个反应容器中，加入实施例14制得的2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(2.3g)、氢氧化钠(0.6g)和乙醇(13mL)，并且混合物在50-55℃下反应3小时。向其中加入蒸馏水(20mL)，并加入乙酸控制pH值至7。向其中加入乙酸乙酯(50mL)，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层在减压下浓缩。并且向其中加入丁醇(9mL)，并加热溶解。而后，冷却使沉淀物结晶，晶体在减压下过滤，得到2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基- 丙酸(2.0g，产率90％，HPLC纯度99％或更高)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.08(t,3H)，1.59(s,6H)，2.15-2.30(m,4H)，2.64-2.79(m,6H)，3.25(s,1H)，3.67(q,2H)，3.47(m,2H)，3.71(t,2H)，4.32(t,2H)，6.79(d,2H)，7.26(m,2H)，7.29-7.32(m,3H)，7.76(t,1H)
实施例17：2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备
在一个反应容器中，加入实施例15制得的2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯(2.3g)、氢氧化钠(0.6g)和乙醇(13mL)，并且混合物在50-55℃下反应3小时。向其中加入蒸馏水(20mL)，并加入乙酸控制pH值至7。向其中加入乙酸乙酯(50mL)，并且混合物搅拌、分层。分离的有机层在减压下浓缩。并且向其中加入丁醇(9mL)，并加热溶解。而后，冷却使沉淀物结晶，晶体在减压下过滤，得到2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(1.84g，产率85％，HPLC纯度99％或更高)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.08(t,3H)，1.59(s,6H)，2.15-2.30(m,4H)，2.64-2.79(m,6H)，3.25(s,1H)，3.67(q,2H)，3.47(m,2H)，3.71(t,2H)，4.32(t,2H)，6.79(d,2H)，7.26(m,2H)，7.29-7.32(m,3H)，7.76(t,1H)
实施例18：2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二羟基-噁唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的制备
在一个反应容器中，加入实施例9制得的2-{1-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-1-甲基-乙基}-4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑(1.9g)、碳酸钠(0.8g)、实施例12制得的1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(2.0g)和甲醇(20mL)，并且混合物在回流条件下反应14小时，得到2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二羟基-噁唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(4.4g，产率87％，HPLC纯度98％或更高)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：1.10(t,3H)，1.27(s,6H)，1.57(s,6H)，1.92(m,2H)，2.10(m,4H)，2.60(t,2H)，2.80(t,2H)，3.01(m,1H)，3.10(d,2H)，3.41(q,2H)，3.70(t,2H)，3.90(s,2H)，4.30(t,2H)，7.10-7.32(m,7H)，7.8(m,1H)
实施例19：2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备
在一个反应容器中，加入实施例18制得的2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二羟基-噁唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(4.4g)和盐酸水溶液(50mL)，并且混合物回流下搅拌。在反应完成之后，加入氢氧化钠溶液控制pH值至7。加入乙酸乙酯(50mL)、分层，并且有机层在减压下浓缩。并且加入丁醇(9mL)，加热溶解。而后，冷却使沉淀物结晶，晶体在减压下过滤，得到2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(3.43g，产率87％，HPLC纯度99％或更高)。
1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：δ1.08(t,3H)，1.59(s,6H)，2.15-2.30(m,4H)，2.64-2.79(m,6H)，3.25(s,1H)，3.67(q,2H)，3.47(m,2H)，3.71(t,2H)，4.32(t,2H)，6.79(d,2H)，7.26(m,2H)，7.29-7.32(m,3H)，7.76(t,1H)。