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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410737508.X(22)申请日 2014.12.05C07D 235/32(2006.01)C07C 303/32(2006.01)C07C 309/04(2006.01)A61K 31/4184(2006.01)A61P 33/00(2006.01)A61P 31/00(2006.01)(71)申请人常州齐晖药业有限公司地址 213127 江苏省常州市新北区春江镇金龙路18号(72)发明人苏文杰 谢小强 王学成 朱建民张峥(54) 发明名称一种咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐及其制备方法及应用(57) 摘要一种咪唑类驱虫药药学。
2、上可以接受的盐及其制备方法及应用。本发明提供了新颖的化合物()，其是通过化合物()在有机溶剂或者有机溶剂与水的混合物中、在催化剂存在下，与药学上可接受的酸X反应转化成其加成盐，并可任选地将化合物()转化成其水合物。化合物()制备工艺简单，收率高；在水、乙醇中的溶解度高，使得该有效化合物有较佳的生物利用度。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书4页(10)申请公布号 CN 104478808 A(43)申请公布日 2015.04.01CN 104478808 A1/2 页21.一种咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐，其特征在于，其结构式为。
3、 ：其中，化合物()中R是丙硫基、苯硫基、苯甲酰基、对氟苯甲酰基、苯亚砜基、丙氧基、丁基、对氟苯磺酯基，X 是酸。2.如权利要求 1 所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐，其特征在于，X 是氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、乳酸、乳清酸、天冬氨酸、双羟萘酸、葡萄糖磷酸、甘油磷酸、粘酸、2- 氨基 - 乙磺酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸中的任意一种 , 咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐化合物 () 可以以水合物的形式存在。3.如权利要求 1 所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐，其特征在于，R 是苯甲酰基、对氟。
4、苯甲酰基、丙氧基中的任意一种，X 为甲磺酸、硫酸中的任意一种。4.一种如权利要求 1 所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于，化合物 ( ) 是通过化合物 ( ) 在有机溶剂或者有机溶剂与水的混合物中、在催化剂存在下，与药学上可接受的酸 X 反应转化成其加成盐，并可任选地将化合物 () 转化成其水合物 ；化合物 ( ) 的结构式为 ：其中，R 是丙硫基、苯硫基、苯甲酰基、对氟苯甲酰基、苯亚砜基、丙氧基、丁基、对氟苯磺酯基。5.如权利要求 4 所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于，其具体制备方法为 ：A: 向反应器中投入化合物 ( )，有机溶剂或者有机溶。
5、剂和水，升温至回流 ；B: 滴加酸 X 和溶剂的混合溶液，滴加时间 0.5-1 小时 ；C: 滴毕，保温回流 2-5 小时 , 保温结束 ；D: 降温至 20以下，抽滤，有机溶剂漂洗，烘干即可所述化合物 ( ) 与酸 X 的摩尔比例为 1:1.2 2.0，保温回流温度为 50 120；所述的催化剂是吡啶、三乙胺、二甲胺、N,N- 二甲基甲酰胺、4- 二甲氨基吡啶中的一种或者几种的组合，催化剂用量为化合物 ( ) 质量的 0.72 -1.83；溶剂用量为化合物 ( ) 质量的 2.8-7.8 倍 ；溶剂中有机溶剂和水的质量比为 ：1.6:1-56.3:1 ；步骤 A 中有机溶剂或者有机溶剂和水的。
6、用量为化合物 ( ) 质量的 2.0-4.8 倍 ；步骤 B 中溶剂用量为酸 X 质量的1.3-4.9 倍。6.如权利要求 4 或 5 所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于，酸 X 是氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、乳酸、乳清酸、天冬氨酸、双羟萘酸、葡萄糖磷酸、甘油磷酸、粘酸、2- 氨基 - 乙磺酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马权 利 要 求 书CN 104478808 A2/2 页3酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸中的任意一种。7.如权利要求 4 或 5 所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于，。
7、化合物 ( ) 中 R 是苯甲酰基、对氟苯甲酰基、丙氧基中的任意一种，所述的药学上可接受的酸 X 为甲磺酸、硫酸中的任意一种。8.如权利要求 4 或 5 所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氧六环、氯仿、N,N- 二甲基甲酰胺中的一种或者几种的组合。9.如权利要求 4 或 5 所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自丙酮、丁酮中的一种或者两种的组合。10.一种如权利要求 1 至 9 任一项所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐与合理的药学上可以接受的药用辅。
8、料用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、混悬剂、预混剂的用途。权 利 要 求 书CN 104478808 A1/4 页4一种咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐及其制备方法及应用技术领域0001 本发明属于药物化学领域，特别涉及一种咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐及其制备方法及应用。背景技术0002 自 20 世纪 60 年代早期，美国合成噻苯达唑以来，已合成数百种咪唑类驱虫药。噻苯达唑曾广泛用于世界各地，用以驱除各种动物(如牛、绵羊、山羊、猪、马、禽等)胃肠道寄生虫。目前，已逐渐为其它咪唑类驱虫药如阿苯达唑、奥芬达唑、芬苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑等所取代。本类药物的特点是驱虫谱广，驱虫效果好，甚至还有一。
9、定的杀灭幼虫和虫卵作用。0003 咪唑类驱虫药在水中不溶，在丙酮、甲醇、氯仿中微溶，仅在甲酸和乙酸中溶解。由于溶解性较差，导致咪唑类驱虫药生物利用度普遍不高。另外，根据药物流行病学杂志2004年第06期报道的咪唑类驱虫药的严重不良反应:上市后观察研究，该类药物的严重不良反应可涉及全身的多个器官和系统,前三位依次为神经、皮肤过敏反应、血液等 但是该类驱虫药在国内外临床应用广泛 , 占驱虫药市场份额的首位 (80 90 )。因此，有必要开发制备咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐，使得其能够增加溶解性，提高生物利用度，降低使用的剂量，从而减少不良反应的发生，做到安全用药。0004 在 2009 年 12。
10、 月出版的化工助剂一书中就公开了一种合成苯并咪唑 -2- 氨基甲酸甲酯方法，并简要提到该物质可溶于无机盐及醋酸等有机酸，并形成相应的盐，但说法比较笼统，没有具体的实施方案和制备方法，也并未提到这样做的用途。发明内容0005 针对现有技术的不足，本发明第一个目的是提供一种咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐，本发明第二个目的是提供所述盐的制备方法，本发明第三个目的是提供所述盐的应用。0006 为了实现上述第一个目的，本发明采用了以下技术方案 ：0007 一种咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐，其特征在于，其结构式 ( ) 为 ：0008 0009 其中，化合物 () 中 R 是丙硫基、苯硫基、苯甲酰基、对。
11、氟苯甲酰基、苯亚砜基、丙氧基、丁基、对氟苯磺酯基，优选苯甲酰基、对氟苯甲酰基、丙氧基 ；X 是酸。0010 作为进一步的改进，所述的 X 是氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、乳说 明 书CN 104478808 A2/4 页5酸、乳清酸、天冬氨酸、双羟萘酸、葡萄糖磷酸、甘油磷酸、粘酸、2- 氨基 - 乙磺酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸中的任意一种，优选甲磺酸、硫酸中的任意一种 ；0011 作为进一步的改进，所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐化合物 () 可以以水合物的形式存在。0012 为了实现上述第二个。
12、目的，本发明采用了以下技术方案 ：0013 一种如权利要求 1 所述的咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于，化合物 ( ) 是通过化合物 ( ) 在有机溶剂或者有机溶剂与水的混合物中、在催化剂存在下，与药学上可接受的酸 X 反应转化成其加成盐，并可任选地将化合物 () 转化成其水合物 ；0014 化合物 ( ) 的结构式为 ：0015 0016 其中，R 是丙硫基、苯硫基、苯甲酰基、对氟苯甲酰基、苯亚砜基、丙氧基、丁基、对氟苯磺酯基中的任意一种，优选苯甲酰基、对氟苯甲酰基、丙氧基中的任意一种。0017 作为进一步的改进，所述咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐具体制备方法为 ：001。
13、8 A: 向反应器中投入化合物 ( )，有机溶剂或者有机溶剂和水，升温至回流 ；0019 B: 滴加酸 X 和溶剂混合溶液，滴加时间 0.5-1 小时 ；0020 C: 滴毕，保温回流 2-5 小时 ；0021 D: 保温结束后，降温至 20以下，抽滤，有机溶剂漂洗，烘干即可0022 所述化合物()与酸X的摩尔比例为1:1.22.0，保温回流温度为50120；所述的催化剂是吡啶、三乙胺、二甲胺、N,N- 二甲基甲酰胺、4- 二甲氨基吡啶中的一种或者几种的组合 ；催化剂用量为化合物 ( ) 质量的 0.72 -1.83；溶剂用量为化合物 ( )质量的 2.8-7.8 倍 ；溶剂中有机溶剂和水的质。
14、量比为 ：1.6:1-56.3:1 ；步骤 A 中有机溶剂或者有机溶剂和水的用量为化合物 ( ) 质量的 2.0-4.8 倍 ；步骤 B 中溶剂用量为酸 X 质量的 1.3-4.9 倍。0023 作为进一步的改进，所述的酸 X 是氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、乳酸、乳清酸、天冬氨酸、双羟萘酸、葡萄糖磷酸、甘油磷酸、粘酸、2- 氨基 - 乙磺酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸中的任意一种，优选甲磺酸、硫酸中的任意一种。0024 作为进一步的改进，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、。
15、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氧六环、氯仿、N,N- 二甲基甲酰胺中的一种或者几种的组合，优选丙酮、丁酮中的一种或者两种的组合。0025 为了实现上述第三个目的，本发明采用了以下技术方案 ：0026 一种咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐与合理的药学上可以接受的药用辅料用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、混悬剂、预混剂的用途。0027 采用本发明提供的技术方案，具备如下的有益效果 ：说 明 书CN 104478808 A3/4 页60028 (1) 本发明提供了新颖的化合物 ( )0029 0030 (2) 化合物 () 制备工艺简单，收率高 ；0031 (3) 化合物 () 在水、乙醇中的溶解度约 6-。
16、10 倍于式 ( ) 化合物，此较高溶解度具有重要意义，因为其使得该有效化合物有较佳的生物利用度。具体实施方式0032 本发明化合物 ( ) 的合成机理为 ：化合物 ( ) 中的仲胺基中氮的 1 个孤电子对和溶液中氢离子形成配位键，是一种配位离子和酸中的酸根离子同时存在于溶液中而形成的盐。0033 本发明合成的化合物 ( ) 通过结合到微管蛋白上，干扰有丝分裂中纺锤体的形成，导致细胞有丝分裂不能正常进行，引起染色体倍体异常 ( 非整倍体 )，从而达到杀菌的目的。0034 下面通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，但本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变。
17、化或修饰，均属于本发明技术范围内。0035 实施例 10036 甲苯咪唑甲磺酸盐的制备0037 向 500mL 四口瓶中投入 50.00g 甲苯咪唑 (MW 295.30g/mol)，68.50g 的丙酮，0.36g 吡啶，31.50g 水，升温至回流，滴加 19.52g 甲磺酸 (MW 96.10g/mol) 和 40.00g 丙酮的混合溶液，滴加时间0.5小时，滴毕，保温回流4-5小时，保温结束，降温至20以下，抽滤，丙酮漂洗，烘干得白色粉末固体。收率 94.85，纯度 99.30，水份 4.4 , 含 1 个结晶水。0038 采 用 Perkin-Elmer PE2400 元 素 分 析。
18、 仪 测 得 元 素 分 析 结 果 为 ：C:49.72，H:4.34,N:10.12，DIOENX-500 型离子色谱仪测量 S 为 7.81。0039 按照中国药典2010 版中溶解度的测试方法测定甲苯咪唑甲磺酸盐在水和乙醇中的溶解度是相应的化合物 ( ) 的 10 倍。0040 实施例 20041 丙氧咪唑硫酸盐的制备0042 向 500mL 四口瓶中投入 30.00g 丙氧咪唑 (MW 249.27g/mol)，144.00g 异丙醇，0.55g 的 4- 二甲氨基吡啶，升温至回流，滴加 18.37g 硫酸 (MW 98.08g/mol) 和 90.00g 水的混合溶液，滴加时间 1。
19、 小时，滴毕，保温回流 2 小时，保温结束，降温至 20以下，抽滤，异丙醇漂洗，烘干得浅黄色固体。收率 92.2，纯度 99.5。0043 采 用 Perkin-Elmer PE2400 元 素 分 析 仪 测 得 元 素 分 析 结 果 ：C:41.53，H:4.87,N:12.15，DIOENX-500 型离子色谱仪测量 S 为 9.18。0044 按照中国药典2010 版中溶解度的测试方法测定丙氧咪唑硫酸盐在水和乙醇中说 明 书CN 104478808 A4/4 页7的溶解度是相应的化合物 ( ) 的 6 倍。0045 实施例 30046 氟苯咪唑甲磺酸盐的制备0047 向 500mL 。
20、四口瓶中投入 50.00g 氟苯咪唑 (MW 313.28g/mol)，157.00g 的乙醇，0.40g 三乙胺，3.50g 水，升温至回流，滴加 30.70g 甲磺酸 (MW 96.10g/mol) 和 40.00g 乙醇的混合溶液，滴加时间0.5小时，滴毕，保温回流4-5小时，保温结束，降温至20以下，抽滤，乙醇漂洗，烘干得白色粉末固体。收率 92.65，纯度 98.30，水份 3.7 , 含 1 个结晶水。0048 采 用 Perkin-Elmer PE2400 元 素 分 析 仪 测 得 元 素 分 析 结 果 为 ：C:47.81，H:4.33,N:9.68，DIOENX-500 型离子色谱仪测量 S 为 7.51。0049 按照中国药典2010 版中溶解度的测试方法测定甲苯咪唑甲磺酸盐在水和乙醇中的溶解度是相应的化合物 ( ) 的 7.5 倍。说 明 书CN 104478808 A。