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1、10申请公布号CN104188998A43申请公布日20141210CN104188998A21申请号201410479695622申请日20140918A61K31/7048200601A61P11/14200601A61P11/10200601A61P11/06200601A61P29/00200601A61K31/44520060171申请人中山大学地址510275广东省广州市新港西路135号72发明人苏薇薇焦豪妍廖彦李沛波彭维王永刚74专利代理机构广州番禺容大专利代理事务所普通合伙44326代理人刘新年黄开艳54发明名称一种柚皮苷与盐酸非索非那丁药物组合物及其制剂57摘要本发明涉及一种。
2、用于止咳、化痰和平喘的柚皮苷药物组合物及其制剂。其特征在于该药物组合物含柚皮苷、盐酸非索非那丁，每一配剂制剂单位柚皮苷的含量为275275MG、盐酸非索非那丁含量为30300MG，其中组合物中各物质的优选质量比为柚皮苷盐酸非索非那丁11，其优选剂量为每一配剂制剂单位含柚皮苷40MG、盐酸非索非那丁40MG；本发明的有益效果是，采用本发明所述及的药物组合物能治疗各种原因引起的咳嗽和痰多，以及治疗咳嗽变异性哮喘，该药物组合物可加入常规辅料，根据任何常规方法制备成止咳、化痰和平喘的药物，组合物的药效优于柚皮苷或盐酸非索非那丁单独应用时的药效。51INTCL权利要求书1页说明书8页19中华人民共和国国。
3、家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页10申请公布号CN104188998ACN104188998A1/1页21一种柚皮苷药物组合物，其特征在于该种药物组合物由柚皮苷275275MG及盐酸非索非那丁30300MG组成。2根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于柚皮苷和盐酸非索非那丁的质量配比为11。3根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于该种药物组合物由柚皮苷40MG和盐酸非索非那丁40MG组成。4根据权利要求1至3所述药物组合物所制成的临床可接受的制剂。5根据权利要求4所述的制剂，其特征在于所述制剂为片剂、胶囊剂、水剂或气雾剂。6根据权利要求5所述的制剂，其特征在于所。
4、述的制剂辅料为淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉或其盐及基团取代物、糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物或聚乙二醇。权利要求书CN104188998A1/8页3一种柚皮苷与盐酸非索非那丁药物组合物及其制剂技术领域0001本发明涉及一种用于止咳、化痰和平喘的柚皮苷药物组合物及其制剂。背景技术0002咳嗽、咯痰是呼吸系统疾病常见的两大症状，在病理上密切相关，一般咳嗽多夹痰，而痰多也常致咳嗽，长期不愈可能引发肺气肿、支气管扩张、肺心病等。咳嗽变异性哮喘，是指以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型哮喘。0003目前，药学药物中应用最广泛的止咳药物有磷酸可待因和氢溴酸右美沙芬等。0。
5、004磷酸可待因是广泛用于止咳或感冒的中枢神经类化学药品，但近几年由于其严重不良反应一再被国家食品药品监督管理提高其管理级别。常见的不良反应有心理变态或幻想；呼吸微弱、缓慢或不规则；心率或快或慢、异常。少见的不良反应惊厥、耳鸣、震颤或不能自控的肌肉运动等；荨麻疹；疹痒、皮疹或脸肿等过敏反应；精神抑郁和肌肉强直等。长期应用可引起依赖性。常用量引起依赖性的倾向较其他吗啡类药为弱。典型的症状为鸡皮疙瘩、食欲减退、腹泻、牙痛、恶心呕吐、流涕、寒颤、打喷嚏、打呵欠、睡眠障碍、胃痉挛、多汗、衰弱无力、心率增速、情绪激动或原因不明的发热。0005氢溴酸右美沙芬也是常用的中枢神经类化学止咳药，消费者在药店可以。
6、买到。但随着其用量的增大，也出现了严重不良反应，特别是滥用情况，国外多次报道患者因过量服用粉状右美沙芬包装成的胶囊造成死亡。美国食品药品监督管理局时刻关注右美沙芬的滥用情况，并发出不要滥用右美沙芬的警告。美国食品药品监督管理局表示，右美沙芬小剂量正确使用，可以安全有效地抑制感冒症状，但滥用可造成死亡和其他严重的不良反应，如脑损伤、癫痫发作、意识丧失和心跳不规则。0006柚皮苷具有良好的止咳化痰平喘作用，且没有成瘾性，副作用极小。因此，开发疗效更好的柚皮苷复方制剂是开拓柚皮苷临床应用的很好途径。发明内容0007本发明提供了一种用于止咳、祛痰和平喘的柚皮苷药物组合物及其制剂。0008该药物组合物由。
7、柚皮苷和盐酸非索非那丁组成，该组合物优选质量配比为柚皮苷盐酸非索非那丁11。日用量推荐柚皮苷含量为275275MG、盐酸非索非那丁含量为30300MG。其优选剂量为每一配剂制剂单位含柚皮苷40MG、盐酸非索非那丁40MG。0009本发明两种药物组合物制成的药物具试验数据表明柚皮苷和盐酸非索非那丁按本发明的配比使用具有协同作用，复方疗效明显优于单组分的作用，更好的发挥了止咳、化痰和平喘的作用。采用本发明所述及的药物组合物能治疗咳嗽、咯痰和咳嗽变异性哮喘引起的喘息，且在服用时不会引起嗜睡、嗜睡、恶心、呕吐的副作用，该药物组合物可加入常规辅料，根据任何常规方法制备成止咳、祛痰和平喘的药物。0010在。
8、研究中我们还对柚皮苷组合其他药物的作用进行了研究，结果表量柚皮苷分别说明书CN104188998A2/8页4与盐酸茶海拉明、盐酸茶苯海明马来酸氯苯那敏、氯雷他定、地氯雷他定、盐酸氮卓斯汀、咪唑斯汀、盐酸依匹斯汀联合应用时，之间无协同。具体实施方式0011下面结合实施例对本发明做进一步的说明。0012实施例1对枸橼酸所致豚鼠咳嗽的抑制00131材料001411实验动物合格HARTLEY豚鼠，体重250300G，雌雄各半，由广东省医学实验动物中心提供。001512药物及试剂惠菲宁；柚皮苷按人日用量120MG配制；盐酸非索非那丁按人日用量6MG配制；组合物1组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那。
9、丁30MG配制；组合物2组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁300MG配制；组合物3组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁30MG配制；组合物4组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁300MG配制；组合物5组按人日用量柚皮苷120MG、盐酸非索非那丁120MG配制。001613仪器YLS8A诱咳引喘仪山东省医学科学设备站产品。00172方法0018取合格HARTLEY豚鼠72只，体重250300G，随机分为空白对照组、柚皮苷组、惠菲宁组、盐酸非索非那丁、组合物1组合物5组，共9组，每组8只。各组豚鼠按05ML/100G体重灌胃给药，其中空白对照组给等体积生理盐水，灌胃给药1。
10、H后，开始接受枸橼酸喷雾7MIN，喷雾结束，观察并记录从喷雾开始时十分钟内咳嗽次数典型咳嗽为咳嗽声音清脆响亮，常有前扑动作。00193结果0020由表1可见，柚皮苷和盐酸非索非那丁药物单独给药，均具有显著镇咳作用与空白组比较，P005或001；各柚皮苷和盐酸非索非那丁药物组合也均有良好的镇咳效果，且镇咳效果显著优于柚皮苷单独给药组或盐酸非索非那丁单独给药组，差异具有统计学意义与单独给药组比较，P005或001。结果证明该药物组合物具有良好的镇咳效果，且显著优于各自的单独给药组。0021表1受试药物对枸橼酸诱导的咳嗽的抑制情况N80022说明书CN104188998A3/8页50023注0024。
11、1、与空白对照组比较，P005，P001；00252、与柚皮苷组比较，P005,P001；00263、与盐酸非索非那丁组比较，P005,P001。0027实施例2对小鼠酚红排泌实验的影响00281材料002911实验动物昆明小鼠，雌雄各半，体重3040G，由广东省医学实验动物中心提供。003012药物及试剂氨溴索；柚皮苷按人日用量120MG配制；盐酸非索非那丁按人日用量120MG配制；组合物1组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁30MG配制；组合物2组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁300MG配制；组合物3组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁30MG配制；组合物4组按。
12、人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁300MG配制；组合物5组按人日用量柚皮苷120MG、盐酸非索非那丁120MG配制。003113仪器日立3010紫外可见分光光度计。00322方法0033取昆明小鼠，雌雄各半，随机分为空白对照组、氨溴索组、柚皮苷组、盐酸非索非那丁、组合物1组合物5组，每组10只。02ML/10G连续灌胃给药2D，末次给药后30MIN腹腔注射5酚红生理盐水02ML/10G，30MIN后处死小鼠并分离气管，剪下自甲状软骨至气管分支处的一段气管，放入盛有3ML生理盐水的试管中，再加入01ML15的碳酸氢钠溶液离心后取上清液，于546NLN处测OD值。根据酚红标准曲线折算出酚红。
13、含量。标准曲线分别配制01G/ML、03G/ML、05G/ML、07G/ML、LG/ML、3G/ML、5G/ML、10G/ML的酚红标准液。药物若能增加呼吸道的分泌功能，则能增加酚红的排泌量，所以测得酚红含量的高低，可以比较出药物排痰效果的差异。说明书CN104188998A4/8页600343结果0035由表2可见，柚皮苷和盐酸非索非那丁药物单独给药，均能显著提高小鼠酚红排泌量与空白组比较，P005或001的作用，具有显著祛痰作用；各柚皮苷和盐酸非索非那丁药物组合也均有良好的提高小鼠酚红排泌量效果，且提高小鼠酚红排泌量效果显著优于柚皮苷单独给药组或盐酸非索非那丁单独给药组，差异具有统计学意义。
14、与单独给药组比较，P005或001。结果0036证明柚皮苷和盐酸非索非那丁药物组合有良好的祛痰效果，且祛痰效果优于柚皮苷单独给药组和盐酸非索非那丁单独给药组。0037表2受试药物对小鼠酚红排泌实验的影响N1000380039注00401与空白对照组比较，P005，P001；00412与柚皮苷组比较，P005,P001；00423与盐酸非索非那丁组比较，P005,P001。0043实施例3对卵清蛋白诱导所致过敏性咳嗽咳嗽变异哮喘的影响00441材料004511实验动物HARTLEY豚鼠，雄性，体重250300G，SPF级，由广东省医学实验动物中心提供。004612药物及试剂环磷酰胺；卵清蛋白；辣。
15、椒素；乙酰甲胆碱；奥亭止咳露复方磷酸可待因溶液；柚皮苷按人日用量120MG配制；盐酸非索非那丁按人日用量120MG配制；组合物1组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁30MG配制；组合物2组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁300MG配制；组合物3组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁30MG配制；组合物4组按人日用量柚皮苷275MG、盐酸非索非那丁300MG配制；组合物5组按人日用量柚皮苷120MG、盐酸非索非那丁120MG0047配制。004813仪器设备BUXCO咳嗽系统和全身体积描记系统美国BUXCO公司。00492方法说明书CN104188998A5/8页7005。
16、021分组雄性HARTLEY豚鼠，体重250300G，随机分为正常对照组、模型对照组、奥亭组、柚皮苷组、盐酸非索非那丁组、组合物1组合物5组，每组10只。005122造模除正常对照组外，其余各组豚鼠按如下方法致敏即第1D以30MG/KG剂量腹腔注射环磷酰胺；第3D腹腔注射含卵蛋白2MG和氢氧化铝100MG的混悬液1ML；3周后再次注入含卵蛋001MG和氢氧化铝100MG的混悬液1ML，正常组豚鼠腹腔注射生理盐水1ML；3周后所有造模动物雾化吸入1卵蛋白溶液90S激发，正常对照组雾化吸入生理盐水90S。005223给药激发后24H，各组按照表1所示剂量给药，连续给药7天。豚鼠咳嗽次数的测定末次给。
17、药1H后，将豚鼠置于BUXCO咳嗽记录仪中，采用50MOL/L的辣椒素引咳，总量1ML，记录10MIN含雾化时间内的咳嗽次数。005324豚鼠气道反应性AR的测定咳嗽测定后24H，用BUXCO全身体积描记系统中检测豚鼠的增强呼气间歇ENHANCEDPAUSE,PENH。测定乙酰甲胆碱MECH雾化激发后PENH的变化，MECH激发浓度由低到高，依次为100MG/L,200MG/L,400MG/L,800MG/L,1600MG/L，记录各浓度级MECH激发下的PENH平均值。将每个MECH激发浓度下的PENH值转换为与生理盐水NS激发时PENH值的百分比，以PENH表示，作为AR的评价指标。005。
18、425支气管肺泡灌洗及支气管肺泡灌洗液BALF白细胞分类计数AR测定结束后，豚鼠采用戊巴比妥钠30MG/KG进行麻醉，然后剪开颈部皮肤，并于气管正中处剪开小口，插入气管套管。以生理盐水5ML行支气管肺泡灌洗，来回冲洗3次，收集支气管肺泡灌洗液。全部的支气管肺泡灌洗液40055离心1500RPM10MIN，上清液80保存备用。005626肺组织切片取右肺部分组织行冰冻切片，常规固定，脱水，行HE染色，观察气道及肺组织病理学改变。00573结果005831咳嗽次数0059由表3可见，模型组与正常对照组比较，咳嗽次数显著增多P001。给药后，各个给药组均能降低咳嗽次数，与模型对照组比较，在统计学上有。
19、差异。各柚皮苷和盐酸非索非那丁组合物组与柚皮苷单独给药组或盐酸非索非那丁独给药组比较，咳嗽次数显著降低，差异具有统计学意义与单独给药组比较，P005或001。以上结果证明，药物组合物对于卵清蛋白诱导的咳嗽有良好的镇咳效果，且均优于各自单独给药的镇咳效果。0060表3受试药物对豚鼠辣椒素引咳的抑制N100061说明书CN104188998A6/8页80062注00631与正常对照组比较，P001；00642与模型对照组比较，P005，P001；00653与柚皮苷组比较，P005,P001；00664与盐酸非索非那丁组比较，P005,P001。006732气道反应性0068由表4可见，与正常对照组。
20、比较，模型组气道反应性明显提高与正常对照组比较,P001；给药后，各组药物均能降低气道反应性；其中，各柚皮苷和盐酸非索非那丁组合物，降低乙酰甲胆碱MECH所致气道高反应的作用优于柚皮苷单独给药组或盐酸非索非那丁单独给药组与单独给药组比较，P005或001。结果表明，柚皮苷和盐酸非索非那丁药物组合物对卵清蛋白诱导的咳嗽变异性哮喘有显著的平喘作用，且均优于各自的单独给药组。0069表4受试药物对豚鼠气道反应性的影响N100070说明书CN104188998A7/8页90071注1与正常对照组比较，P001，P001；00722与模型对照组比较，P005，P001；00733与柚皮苷组比较，P005。
21、,P001；00744与盐酸非索非那丁组比较，P005,P001。007533肺泡灌洗液白细胞分类计数结果0076由表5可见，模型对照组与正常对照组比较，白细胞总数、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞总数均明显升高与正常对照组比较,P001；柚皮苷、盐酸非索非那丁单独给药，也能显著降低白细胞总数、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞总数与模型组比较，P005或001；各柚皮苷和盐酸非索非那丁组合物，均能显著降低白细胞总数、淋巴细胞、中性粒0077细胞和嗜酸性粒细胞总数与模型组比较，P005或001，且与柚皮苷单独给药组或盐酸非索非那丁单独给药组相比，其降低白细胞总数、中性粒细胞数、淋巴细胞数和嗜。
22、酸性粒细胞数的作用更显著与单独给药组比较，P005或001。结果证明药物组合物在抑制炎症细胞方面均优于各自的单独给药组。0078表5受试药物对豚鼠肺泡灌洗液白细胞分类计数的结果N1000790080注00811与正常对照组比较，P001，P001；00822与模型对照组比较，P005，P001；00833与柚皮苷组比较，P005,P001；00844与盐酸非索非那丁组比较，P005,P001。008534肺组织切片结果0086给药后，从炎症细胞浸润程度，肺泡壁水肿和充血程度，肺泡腔结构和支气管腔完说明书CN104188998A8/8页10整程度等方面综合评价，柚皮苷与盐酸非索非那丁药物各组合物。
23、组明显比奥亭组、柚皮苷组、盐酸非索非那丁组改善明显。0087实施例40088取柚皮苷40G，盐酸非索非那丁40G。先将盐酸非索非那丁与柚皮苷混匀，再加淀粉65G混匀，再加入微粉硅胶5G，混匀，装入1000粒胶囊中，即得胶囊剂。0089实施例50090取柚皮苷40G，盐酸非索非那丁40G，再加乳糖65G混匀，再加入微粉硅胶5G，混匀，装入1000粒胶囊中，即得胶囊剂。0091实施例60092取柚皮苷40G，盐酸非索非那丁40G。先将盐酸非索非那丁与柚皮苷混匀，再加入淀粉120克，湿法制粒，颗粒干燥，加入硬脂酸镁1G，混匀，压成1000片，即得片剂。0093实施例70094取柚皮苷40G，盐酸非索非那丁40G。先将柚皮苷、盐酸非索非那丁混匀，加糊精30G、淀粉88克混匀，加入微粉硅胶2G，混匀，装入1000粒胶囊中，即得胶囊剂。0095实施例80096取柚皮苷40G，盐酸非索非那丁40G。先将盐酸非索非那丁加乳糖48G混匀，再加入柚皮苷、淀粉98克混匀，湿法制粒，颗粒干燥，加入硬脂酸镁1G，混匀，压成1000片，即得片剂。说明书CN104188998A10。