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1、(10)申请公布号 CN 102895927 A(43)申请公布日 2013.01.30CN102895927A*CN102895927A*(21)申请号 201210407133.1(22)申请日 2012.10.23B01J 13/14(2006.01)(71)申请人中国科学技术大学地址 230026 安徽省合肥市包河区金寨路96号(72)发明人常振旗 韦正友(74)专利代理机构北京维澳专利代理有限公司 11252代理人马佑平(54) 发明名称粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球及其制备方法和所用装置(57) 摘要本发明涉及一种粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球的制备方法，其步骤如下：配制分散相。
2、溶液和连续相溶液，控制分散相和连续相的流速、流量及粘度，当分散相与连续相汇合后，可获得粒径不同且直径尺寸均一的聚乙烯醇溶液液滴，所述液滴通过固化得粒径可控的单分散聚乙烯醇水凝胶微球。本发明还涉及了粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球的制备装置及其所获得的单分散聚乙烯醇凝胶微球。本发明制备的微球表面形态较好，粒径范围为50600m；所用制备装置装拆简便，通过改变毛细管尺寸或控制连续相与分散相流速或粘度，可实现单分散聚丙烯酰胺微球尺寸可控制备，粒径分布系数CV小于5%。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书6页 附图3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 。
3、说明书 6 页 附图 3 页1/1页21.一种粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球的制备方法，其步骤如下：配制凝固浴溶液、分散相溶液和连续相溶液，控制分散相和连续相的流速和粘度，当分散相与连续相汇合后，获得粒径不同且直径尺寸均一的聚乙烯醇溶液液滴，所述液滴通过固化得粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球。2.如权利要求1所述的方法，其具体包括以下步骤：（1）凝固浴溶液的配制：按比例将含硼化合物加入醇和氨基醇的混合液中，磁力搅拌并加热使其溶解，配制硼化合物浓度为0.0050.050gmL-1凝固浴溶液；（2）分散相和连续相的配制：将适量聚乙烯醇加入去离子水中，磁力搅拌并加热使其溶解，配制聚乙烯醇重量百分比。
4、为2%10%的分散相溶液；将低极性化合物与醇混合，配制低极性化合物与醇体积比为1000250的连续相溶液；（3）调整分散相和连续相的流速和粘度：控制分散相流速范围为20300mmmin-1，连续相流速范围为20300mmmin-1，分散相粘度范围为1500mPas，连续相粘度范围为502500mPas；（4）聚乙烯醇液滴的形成：步骤（2）所得分散相溶液和连续相溶液汇合后，可获得粒径不同且直径尺寸均一的聚乙烯醇溶液液滴；（5）液滴固化成微球：收集步骤（4）所得的液滴于步骤（1）配好的凝固浴溶液中，固化反应后，液滴即可固化成粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，。
5、步骤（1）所述的硼化合物为硼砂或硼酸；醇为异戊醇、异辛醇或己醇；氨基醇为三乙醇胺或二乙醇胺；醇和氨基醇的体积比为21；步骤（1）所述加热是指缓缓加热至60。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述低极性化合物为硅油、大豆油或色拉油；所述醇为异戊醇、异辛醇中的一种或两种；步骤（2）所述加热是指缓缓加热至90。5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（5）中所述固化反应的时间为28小时。6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤（6）聚乙烯醇水凝胶微球的后处理：将步骤（5）所得的聚乙烯醇水凝胶微球经过过滤或滗析后，残留的有机溶液用有机溶剂洗涤数次，置于水溶性。
6、溶剂中浸泡数天，滤去溶剂，干燥，即得单分散性聚乙烯醇凝胶微球。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述水溶性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种；所述有机溶剂是指非极性及弱极性有机溶剂。8.权利要求17任意一项所述制备方法得到的粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球。9.如权利要求8所述的单分散聚乙烯醇凝胶微球，其特征在于，所述单分散聚乙烯醇凝胶微球的粒径范围为50600m，分散系数CV小于5%。10.制备权利要求8所述凝胶微球所用的微流体控制装置，其包括分散相注射器、连续相注射器、分散相注射泵、连续相注射泵、T型三通、回收容器，所述分散相注射器和连续相注射器分别安装在分散相注射泵和连续相注射泵。
7、上，并分别通过导管与T型三通的两个端口相连通；所述T型三通的第三端口连通有导管，所述分散相注射器和连续相注射器中的液体在此导管汇集后流入回收容器进行固化。权 利 要 求 书CN 102895927 A1/6页3粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球及其制备方法和所用装置技术领域0001 本发明涉及单分散微球的制备领域，具体地说涉及一种粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球及其制备方法和所用装置。背景技术0002 聚乙烯醇(PVA)凝胶微球具有无毒和生物相容性良好的特点，广泛用于控制药物释放速度、延长作用时效、对特定组织和器官靶向释放等方面。赵大庆等应用乳化聚合技术，以醛或硼砂为交联剂，获得PVA凝胶微球，。
8、但该技术只能使用低浓度的PVA溶液，致使PVA凝胶微球的力学性能不足。高素照等采用高压静电技术获得PVA凝胶微球用于多孔三维细胞支架制备，此法所得PVA微球为物理交联，经微波处理可再次溶解于水中。0003 PVA凝胶微球还广泛用于进行动脉栓塞，治疗恶性肿瘤、子宫肌瘤、肝血管瘤、甲状腺功能亢进症、急性消化道出血等。通过超选择动脉栓塞，使肿瘤供血动脉闭锁，切断对肿瘤细胞的营养造成肿瘤组织坏死。若微球中含有抗肿瘤药物，则能大大提高药物的疗效，降低其毒副作用对于一些不能手术的恶性肿瘤患者，此项技术更具有特殊的意义。魏树礼等用乳化聚合法制备了PVA微球与5-氟尿嘧啶PVA微球，PVA微球的90.2微球直。
9、径在50100m范围平均直径为71.5m。Boschetti等（美国专利US7,670,592）用乳化聚合法以甲醛为交联剂制备的PVA凝胶微球粒径达数百微米，采用机械搅拌法形成W/O乳液并交联固化成微球。这种乳化聚合法在制备数十至数百微米微球时，由于控制生成粒径均匀的液滴的难度较大，固化后所得微球粒径分布较宽，难以获得尺寸均一的单分散微球。而粒径在几十至几百微米的聚合物微球不易被细胞吞噬，具有靶向性且负载的药物释放时间长，作为肿瘤治疗中的药物载体具有优势。发明内容0004 为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球的制备方法。0005 本发明的另一目的在于提供一。
10、种粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球。0006 本发明的还一目的在于提供制备上述粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球所用的装置。0007 为了实现本发明的目的，本发明提供了一种粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球的制备方法，其步骤如下：配制凝固浴溶液、分散相溶液和连续相溶液，控制分散相和连续相的流速和粘度，当分散相与连续相汇合后，获得粒径不同且直径尺寸均一的聚乙烯醇溶液液滴，所述液滴通过固化得粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球。0008 更具体地，该方法包括以下步骤：0009 （1）凝固浴溶液的配制：按比例将含硼化合物加入醇和氨基醇的混合液中，磁力搅拌并加热使其溶解，配制硼化合物浓度为0.0050.050。
11、gmL-1凝固浴溶液；说 明 书CN 102895927 A2/6页40010 （2）分散相和连续相的配制：将适量聚乙烯醇加入去离子水中，磁力搅拌并加热使其溶解，配制聚乙烯醇重量百分比为2%10%的分散相溶液；将低极性化合物与醇混合，配制低极性化合物与醇体积比为1000250的连续相溶液；0011 （3）调整分散相和连续相的流速和粘度：控制分散相流速范围为20300mmmin-1，连续相流速范围为20300mmmin-1，分散相粘度范围为1500mPas，连续相粘度范围为502500mPas；0012 （4）聚乙烯醇液滴的形成：步骤（2）所得分散相溶液和连续相溶液汇合后，可获得粒径不同且直径尺。
12、寸均一的聚乙烯醇溶液液滴；0013 （5）液滴固化成微球：收集步骤（4）所得的液滴于步骤（1）配制得凝固浴溶液中，固化反应后，所得液滴即可固化成粒径可控的单分散聚乙烯醇水凝胶微球。0014 其中，步骤（1）中所述的硼化合物优选为硼砂或硼酸；醇优选为异戊醇、异辛醇或己醇；氨基醇优选为三乙醇胺或二乙醇胺；醇和氨基醇的体积比优选为21；所述加热是指缓缓加热至60。0015 其中，步骤（2）中所述低极性化合物优选为硅油、大豆油或色拉油，更优选为硅油；所述醇优选为异戊醇、异辛醇中的一种或两种，更优选为异戊醇和异辛醇混合物；所述加热是指缓缓加热至90。0016 步骤（5）中所述固化反应的时间为28小时。0。
13、017 所述制备方法还包括步骤（6）聚乙烯醇水凝胶微球的后处理：将步骤（5）所得的聚乙烯醇水凝胶微球经过过滤或滗析（倾析）后，残留的有机溶液用有机溶剂洗涤数次，置于水溶性溶剂中浸泡数天，滤去溶剂，干燥，即得单分散性聚乙烯醇凝胶微球。0018 所述有机溶剂是指非极性及弱极性有机溶剂，优选为己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿，或己烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿与甲醇、乙醇、丙酮等水溶性溶剂组成的混合溶剂。0019 本发明进一步提供了上述方法制备的粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球。所述单分散聚乙烯醇凝胶微球的粒径范围为50600m，分散系数CV小于5%。0020 本发明更进一步提供了上述制备方法所用的微流体控。
14、制装置，其包括分散相注射器、连续相注射器、分散相注射泵、连续相注射泵、T型三通、回收容器，所述分散相注射器和连续相注射器分别安装在分散相注射泵和连续相注射泵上，并分别通过导管与T型三通的两个端口相连通；所述T型三通的第三端口连通有导管，所述分散相注射器和连续相注射器中的液体在此导管汇集后流入回收容器中进行固化。0021 其中，所述T型三通的三个端口内设有内螺纹；所述连续相注射器与T型三通连接导管的端头外侧设有与T型三通端口内螺纹相比配的外螺纹；0022 所述分散相注射器与T型三通连接的导管为毛细管，所述分散相注射器与T型三通连接的接口处设有封闭套管，封闭套管与T型三通连接的一端外侧设有与T型三。
15、通端口内螺纹相比配的外螺纹，封闭套管的端面为带有一通孔的封闭面，所述通孔的直径与毛细管的外直径相匹配；所述毛细管穿过所述封闭套管插入到与所述T型三通第三端口连通的导管中；0023 所述T型三通的第三端口连通导管的端头外侧设有与T型三通端口内螺纹相比配的外螺纹。0024 优选的，所述连接导管优选为聚四氟乙烯管；说 明 书CN 102895927 A3/6页50025 更优选的，所述连续相注射器与T型三通连接的导管外径为1600um，内径为1000um；所述分散相注射器与T型三通连接的导管毛细管外径为160750um，内径为20540um；所述T型三通的第三端口连通的导管外径为16003200m，。
16、内径为5001600m。0026 上述装置制备粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球的原理如下：将配制好的分散相溶液和连续相溶液分别装入分散相和连续相注射器中，并分别置于分散相和连续相注射泵上，通过调整注射泵的推进速度以及分散相毛细管的尺寸，控制分散相和连续相的流速、流量及粘度，可获得粒径不同且直径尺寸均一的聚乙烯醇溶液液滴。0027 本发明采用微流体控制装置制备粒径可控的单分散聚乙烯醇凝胶微球。作为分散相的聚乙烯醇溶液在注射泵的推动下流入微流体控制器中的毛细管中，在毛细管的流出端口，当分散相液体流出时，流动的连续相的粘滞力与液体之间的表面张力相互作用结果导致分散相液体在流出端口处被剪切成液滴，液滴。
17、的直径受分散相和连续相的表面张力、粘度、流速、毛细管出口端尺寸等因素的影响，在固定上述制备参数下可以连续获得尺寸均一的聚乙烯醇溶液液滴，经过交联反应后即可获得单分散性的聚乙烯醇凝胶微球。减小毛细管直径，增加连续相的流速或粘度，减小分散相流速，可以导致最终获得的聚乙烯醇凝胶微球的尺寸也相应减小，故可以简单方便地通过改变毛细管尺寸，连续相和分散相流速与粘度，实现单分散聚乙烯醇凝胶微球的可控制备。0028 本发明制备的单分散聚乙烯醇凝胶微球表面形态较好，粒径范围为50600m；该制备装置装配和拆卸简便，通过调整微流体控制器内分散相流经的毛细管尺寸，连续相和分散相流速及粘度，可以方便地对所制备微球的尺。
18、寸进行调控。微球不需加热在常温下即可快速交联固化，能耗小，耗时短，成本低，拓宽了PVA凝胶微球在医药领域的应用。附图 说明0029 图1为实施例1制备的聚乙烯醇微球的光学显微图片，标尺为200m；0030 图2为实施例2制备的聚乙烯醇微球的光学显微图片，标尺为200m；0031 图3为实施例3制备的聚乙烯醇微球的光学显微图片，标尺为200m；0032 图4为实施例4制备的聚乙烯醇微球的光学显微图片，标尺为200m；0033 图5为实施例5制备的聚乙烯醇微球的光学显微图片，标尺为200m；0034 图6为本发明微流体控制装置示意图；0035 图7为本发明微流体控制装置A部位放大示意图；0036 。
19、图中，1-1连续相注射泵；1-2分散相注射泵；2-1连续相注射器；2-2分散相注射器；3-毛细管；4-连续相导管；5-T型三通；6-输出导管；7-聚乙烯醇溶液液滴；8-回收容器；9-凝固浴；10-封闭套管；11-分散液滴。具体实施方式0037 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明相关内容。需要指出的是，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，而且，在阅读了本发明的内容之后，本领域相关技术人员可以对本发明做出各种改动或修改，这些等价形式同样落入本申请所附权利要求书所限定的范围。说 明 书CN 102895927 A4/6页60038 实施例10039 将0.5g硼砂加入到10mL异戊。
20、醇与5mL三乙醇胺的混合物中，磁力搅拌并缓缓加热至60使其溶解，配制成凝固浴溶液。0040 将1.0g聚乙烯醇加入到含有12.5mL去离子水的烧杯中，磁力搅拌并缓缓加热至90使其溶解，制得分散相溶液；将30mL硅油与20mL异辛醇混合均匀，获得连续相溶液。0041 将上述分散相溶液和连续相溶液分别装入1mL和50mL的注射器中，置于两台推进泵上，连接微流体控制器，设置分散相流速为26mmmin-1,粘度160mPas，连续相流速为200mmmin-1，粘度540mPas，毛细管尺寸为：外径/内径165/98m，开启微流体控制装置，制备单分散聚乙烯醇溶液液滴；收集生成的液滴于装有上述凝固浴溶液的。
21、培养皿中，缓缓搅拌室温下固化反应4h，液滴即可固化成聚乙烯醇水凝胶微珠。经过简单的滗析后，残留的有机溶液用氯仿与乙醇的11(体积比)混合液洗涤4次，再用乙醇洗涤2次后，置于乙醇中浸泡4天，滤去乙醇，干燥，即得单分散聚乙烯醇凝胶微球。图1为所得微球的光学显微图片，可以看出微球粒径均一，具有单分散性，粒径为50m。0042 实施例20043 将0.5g硼砂加入到10mL异戊醇与5mL三乙醇胺的混合物中，磁力搅拌并缓缓加热至60使其溶解，配制成凝固浴溶液。0044 将1.0g聚乙烯醇加入到含有12.5mL去离子水的烧杯中，磁力搅拌并缓缓加热至90使其溶解，制得分散相溶液；将30mL硅油与20mL异辛。
22、醇混合均匀，获得连续相溶液。0045 将上述分散相溶液和连续相溶液分别装入1mL和50mL的注射器中，置于两台推进泵上，连接微通道反应器后，设置分散相流速为72mmmin-1,粘度160mPas，连续相流速为127mmmin-1,粘度540mPas，毛细管尺寸为：外径/内径245/98m，开启微流体控制装置，制备单分散聚乙烯醇溶液液滴；收集生成的液滴于装有上述凝固浴溶液的培养皿中，缓缓搅拌室温下固化反应4h，液滴即可固化成聚乙烯醇水凝胶微珠。经过简单的滗析后，残留的有机溶液用氯仿与乙醇的11(体积比)混合液洗涤4次次，再用乙醇洗涤2次后，置于乙醇中浸泡4天，滤去乙醇，干燥，即得单分散聚乙烯醇凝。
23、胶微球。图2为所得微球的光学显微图片，可以看出微球粒径均一，具有单分散性，粒径为270m。0046 实施例30047 将0.5g硼砂加入到10mL异戊醇与5mL三乙醇胺的混合物中，磁力搅拌并缓缓加热至60使其溶解，配制成凝固浴溶液。0048 将1.0g聚乙烯醇加入到含有12.5mL去离子水的烧杯中，磁力搅拌并缓缓加热至90使其溶解，制得分散相溶液；将30mL硅油与20mL异辛醇混合均匀，获得连续相溶液。0049 将上述分散相溶液和连续相溶液分别装入1mL和50mL的注射器中，置于两台推进泵上，连接微通道反应器后，设置分散相流速为264mmmin-1,粘度160mPas，连续相流速为46mmmi。
24、n-1,粘度540mPas，毛细管尺寸为：外径/内径360/225m，开启微流体控制装置，制备单分散聚乙烯醇溶液液滴；收集生成的液滴于装有上述凝固浴溶液的培养皿中，缓缓搅拌下室温下固化反应4h，液滴即可固化成聚乙烯醇水凝胶微珠。经过简单的滗析后，残留的有机溶液用氯仿与乙醇的11(体积比)混合液洗涤4次次，再用乙醇洗涤2次后，置于乙醇中浸泡4天，滤去乙醇，干燥，即得单分散聚乙烯醇凝胶微球。图3为所得微球的光学显微图片，可以看出微球粒径均一，具有单分散性，粒径为580m。说 明 书CN 102895927 A5/6页70050 实施例40051 将0.5g硼砂加入到10mL异戊醇与5mL二乙醇胺的。
25、混合物中，磁力搅拌并缓缓加热至60使其溶解，配制成凝固浴溶液。0052 将1.0g聚乙烯醇加入到含有10mL去离子水的烧杯中，磁力搅拌并缓缓加热至90使其溶解，制得分散相溶液；将30mL大豆油与30mL异戊醇混合均匀，获得连续相溶液。0053 将上述分散相溶液和连续相溶液分别装入1mL和50mL的注射器中，置于两台推进泵上，连接微流体控制器，设置分散相流速为72mmmin-1,粘度110mPas，连续相流速为140mmmin-1,粘度540mPas，毛细管尺寸为：外径/内径245/98m，开启微流体控制装置，制备单分散聚乙烯醇溶液液滴；收集生成的液滴于装有上述凝固浴溶液的培养皿中，缓缓搅拌室温。
26、下固化反应5h，液滴即可固化成聚乙烯醇水凝胶微珠。经过简单的滗析后，残留的有机溶液用氯仿与乙醇的11(体积比)混合液洗涤4次，再用乙醇洗涤2次后，置于乙醇中浸泡4天，滤去乙醇，干燥，即得单分散聚乙烯醇凝胶微球。图4为所得微球的光学显微图片，可以看出微球粒径均一，具有单分散性，粒径为240m。0054 实施例50055 将0.5g硼砂加入到50mL异戊醇与25mL三乙醇胺的混合物中，磁力搅拌并缓缓加热至60使其溶解，配制成凝固浴溶液。0056 将1.0g聚乙烯醇加入到含有12.5mL去离子水的烧杯中，磁力搅拌并缓缓加热至90使其溶解，制得分散相溶液；将30mL色拉油与30mL异辛醇混合均匀，获得。
27、连续相溶液。0057 将上述分散相溶液和连续相溶液分别装入1mL和50mL的注射器中，置于两台推进泵上，连接微流体控制器，设置分散相流速为72mmmin-1,粘度75mPas，连续相流速为140mmmin-1,粘度540mPas，毛细管尺寸为：外径/内径245/98m，开启微流体控制装置，制备单分散聚乙烯醇溶液液滴；收集生成的液滴于装有上述凝固浴溶液的培养皿中，缓缓搅拌室温下固化反应3h，液滴即可固化成聚乙烯醇水凝胶微珠。经过简单的滗析后，残留的有机溶液用氯仿与乙醇的11(体积比)混合液洗涤4次，再用乙醇洗涤2次后，置于乙醇中浸泡4天，滤去乙醇，干燥，即得单分散聚乙烯醇凝胶微球。图5为所得微球。
28、的光学显微图片，可以看出微球粒径均一，具有单分散性，粒径为315m。0058 实施例60059 如图6和图7所示，一种微流体控制装置，其包括分散相注射器2-2、连续相注射器2-1、分散相注射泵1-2、连续相注射泵1-1、T型三通5、回收容器8，所述分散相注射器2-2和连续相注射器2-1分别安装在分散相注射泵1-2和连续相注射泵1-1上，并分别通过导管与T型三通5的两个端口相连通；其中，T型三通5的第三端口连通有导管，所述分散相注射器和连续相注射器中的液体在此导管中汇集后流入回收容器。0060 其中，所述T型三通5三个端口内设有内螺纹；所述连续相注射器2-1与T型三通5连接导管的端头外侧设有与T。
29、型三通5端口内螺纹相比配的外螺纹；0061 所述分散相注射器2-2与T型三通5连接的导管为毛细管3，所述分散相注射器2-2与T型三通5连接的接口处设有封闭套管10，封闭套管10与T型三通5连接的一端外侧设有与T型三通5端口内螺纹相比配的外螺纹，封闭套管10的端面为带有一通孔的封闭面，所述通孔的直径与毛细管的外直径相匹配；0062 所述T型三通5的第三端口连通导管的端头外侧设有与T型三通5端口内螺纹相说 明 书CN 102895927 A6/6页8比配的外螺纹。0063 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。说 明 书CN 102895927 A1/3页9图1图2图3图4说 明 书 附 图CN 102895927 A2/3页10图5图6说 明 书 附 图CN 102895927 A10。