一种西达本胺的合成方法技术领域
本发明属于化学药物的合成技术领域，具体涉及一种西达本胺的合成方法。
背景技术
西达本胺（又名爱普莎）是由我国自主研发的一种抗肿瘤新药，目前已获得美国食
品药品监督管理局的临床批文。西达本胺是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰
化酶口服抑制剂首个适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤。
据文献报道，西达本胺已被证实在结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌及白血病中有着良
好的抗肿瘤作用，明显改善了癌患的生活质量。
恶性肿瘤俗称癌症，严重威胁人类的生命健康，每年死于癌症的患者不计其数，且
近年来其发病率和死亡率明显抬头。癌症发病一般都是中期晚期，已发生转移，手术治疗不
彻底，化疗便成了重要的治疗手段。西达本胺是一种苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，
通过调节细胞内蛋白质的乙酰化水平达到抗肿瘤的作用。
对于拥有着广阔前景的西达本胺，国内外对其合成方法的研究却是寥寥。根据专
利ZL03139760.3和US7,244，751做出的西达本胺纯度较低，仅有95%，且杂质较多，不易除
去。而本发明可以提高西达本胺原料药的收率及纯度，纯度可达99.8%以上。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种西达本胺的合成方法。该方法具有
条件温和，易控制，产品纯度高，杂质少的特点，基本符合绿色化学的要求。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种西达本胺的合成方法, 包括如下步骤：
3-(3-吡啶）丙烯酰胺与4-（溴甲基）苯甲酸反应得到中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡
啶丙烯酰胺，中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺与3，4-二胺基氟苯反应得到西达
本胺。
上述的西达本胺的合成方法，其特征在于，括如下步骤：
（1）先将3-(3-吡啶）丙烯酰胺溶解于DMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加4-（溴甲
基）苯甲酸，升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下，反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体
N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺；
（3）将N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺溶于8倍重量的四氢呋喃中，冰浴下滴加四
氢呋喃盐酸气，调节pH至7；
（4）冰浴下滴加三氟乙酸，并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯加入反
应体系，控温25℃搅拌2小时，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品；
（5）向西达本胺粗产品中加入四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮
逼晶，过滤，得到西达本胺精品。
反应方程式如下：
。
本发明中，所述原料3-(3-吡啶）丙烯酰胺、4-（溴甲基）苯甲酸、3，4-二胺基氟苯中
间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺，其结构式分别如下:
所述步骤（1）中3-(3-吡啶）丙烯酰胺与4-（溴甲基）苯甲酸的摩尔比为1：1.1-1.2。
优选的，所述步骤（1）中3-(3-吡啶）丙烯酰胺与4-（溴甲基）苯甲酸的摩尔比为1：
1.1。
所述步骤（2）中反应过程中pH需等于14。
所述步骤（2）中反应过程中需控温15℃以下。
所述步骤（3）中中间体1与四氢呋喃的质量比为1:8-10，调节pH值得终点在6-7。
所述步骤（4）中三氟乙酸与中间体1的质量比为1：1；保护气为氮气，中间体1与3，
4-二胺基氟苯为原料的摩尔比为1:1.1，反应温度控制25±5℃，反应时间不低于2小时。
步骤（5）选用溶剂为四氢呋喃的用量为西达本胺粗品质量的5-7倍，优选5倍。
上述的西达本胺的合成方法，步骤（5）中精制方法做出的产品纯度99.8%以上。
本发明的优点在于：本发明的西达本胺的合成方法，克服了现有专利做出的产品
纯度低，杂质多的缺点。具有条件温和，易控制，产品纯度高，杂质少的特点，基本符合绿色
化学的要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解
本发明，但并不因此限制本发明。
以下实施例中，所述的中间体1结构式为，其化学名为N-
(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺。
实施例1
（1）将3-(3-吡啶）丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加
4-（溴甲基）苯甲酸23.7g，加毕后升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下。反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体
1，70摄氏度恒温干燥4小时，得中间体1干重25.1g，摩尔收率89%；
（3）将上步得到的25.1g中间体1溶于201g的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，
调节pH至7。
（4）冰浴下滴加三氟乙酸25.1g并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟
苯12.4g加入反应体系，控温25℃搅拌2小时，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品。
（5）向西达本胺粗产品中加74g四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使
用丙酮逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70摄氏度干燥4小时，干重29.8g，总
收率76%，纯度99.82%。做质量检测，结果见表1
实施例2
（1）将3-(3-吡啶）丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加
4-（溴甲基）苯甲酸25.8g，加毕后升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下。反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体
1，70摄氏度恒温干燥4小时，得中间体1干重25.2g，摩尔收率89.4%；
（3）将上步得到的25.2g中间体1溶于202g的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，
调节pH至7；
（4）冰浴下滴加三氟乙酸25.2g并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯
12.4g加入反应体系，控温25℃搅拌2小时。蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品；
（5）向粗产品中加74g四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过
滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70摄氏度干燥4小时，干重29.8g，总收率76%，纯度
99.83%。
实施例3
（1）将3-(3-吡啶）丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加
4-（溴甲基）苯甲酸23.7g，加毕后升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下。反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体
1，70摄氏度恒温干燥4小时，得中间体1干重25.1g，摩尔收率89%。
（3）将上步得到的25.1g中间体1溶于201g的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐
酸气，调节pH至7；
（4）冰浴下滴加三氟乙酸25.1g并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯
12.4g加入反应体系，控温25℃搅拌2小时；蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品。
（5）向粗产品中加104g四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼
晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70摄氏度干燥4小时，干重25.6，总收率
65.6%，纯度99.89%。
实施例4
（1）将3-(3-吡啶）丙烯酰胺148g溶解于148gDMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加
4-（溴甲基）苯甲酸237g，加毕后升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下。反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体
1，70摄氏度恒温干燥4小时，得中间体1干重253g，摩尔收率89.7%；
（3）将上步得到的253g中间体1溶于2024g的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，
调节pH至7；
（4）冰浴下滴加三氟乙酸253g。并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟苯
124g加入反应体系，控温25℃搅拌2小时，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品。
（5）向粗产品中加入740g四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮
逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70摄氏度干燥4小时，干重288g，总收率
73.8%，纯度99.85%。
实施例5
（1）将3-(3-吡啶）丙烯酰胺14.8g溶解于148gDMF中，搅拌至溶清，在冰浴下分小批添加
4-（溴甲基）苯甲酸23.7g，加毕后升温至50℃反应至溶清，再搅拌1小时；
（2）用氢氧化钠调节pH至14，控温15℃以下，反应液倒入冰水中，立即过滤，得到中间体
1，70摄氏度恒温干燥4小时，得中间体1干重25.3g，摩尔收率89.7%；
（3）将上步得到的25.3g中间体1溶于201g的四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，
调节pH至7。
（4）冰浴下滴加三氟乙酸25.3g并通氮气保护，搅拌15分钟后将原料3，4-二胺基氟
苯12.5g加入反应体系，控温25℃搅拌2小时，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品；
（5）向粗产品中加103.6g四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼
晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70摄氏度干燥4小时，干重23.1g，总收率
59.2%，纯度99.87%。
对实施例1-5制备的西达本胺的进行了质量检测，结果下表。
检测项目
标准规定
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
外观
类白色-淡黄色固体粉末
类白色固体粉末
类白色固体粉末
类白色固体粉末
类白色固体粉末
类白色固体粉末
单杂
≤0.1%
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
总杂
≤0.3%
0.11%
0.13%
0.09%
0.19%
0.21%
干燥失重
≤0.5
0.06%
0.04%
0.02%
0.05%
0.07%
灼烧残渣
≤0.1%
0.04
0.03
0.02
0.01
0.05
重金属
≤10ppm
2pm
3pm
1pm
5pm
4pm
纯度
≥99.5%
99.81%
99.83%
99.89%
99.85%
99.87%