具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种具有抗抑郁活性
的单一手性化合物及其制备方法和应用。
背景技术
抑郁症是一种潜在的、有生命危险性的精神类疾病，它会给人
们带来巨大的精神压力，严重时会导致自杀。随着社会和经济的快
速发展，生活节奏的加快，抑郁症的发病率呈现出逐年上升的趋势，
据统计，中国的抑郁症患者已超过2600万。临床上，传统抗抑郁药
物很多都面临着药效低、起效慢、副作用较大的问题，急需开发新
的抗抑郁药物。
手性不同(即立体结构不同)的药物进入生物体内后，在与酶、
受体、离子通道等生物大分子的作用下，可能会表现出不同的药代
动力学行为。早在1992年，美国FDA就公布了当开发药物是外消旋体
时，必须对两种对映异构体分别进行研究的准则。在21世纪初，几
乎所有的手性合成药物都是以单一异构体的形式上市的。手性药物
的获得一直是药物研发的难点和热点问题，药物学家多年来在不停
研究如何简便获得单一手性纯药物方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖且具有良好抗抑
郁活性的单一手性化合物。除此之外，本发明还提供上述单一手性
化合物的制备方法和用途。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种具有
抗抑郁活性的单一手性化合物，其结构式为：
作为本发明的另一方面，上述具有抗抑郁活性的单一手性化合
物的应用包括将其作为制备新的抗抑郁药物的一种原料。
作为本发明的另一方面，制备上述具有抗抑郁活性的单一手性
化合物的方法，包括以下步骤：
第一步、取1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及(R)-2-氨
基丙醇作反应组分，反应过程隔氧且反应温度控制在35-65℃；
第二步、调节反应液pH值至碱性，加入无水乙醚搅拌，然后静
置分层，之后分离出有机层；
第三步、在低于30℃的条件下通入HCl气体，得到白色固体。
其中，第一步中用到的1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP
及(R)-2-氨基丙醇的摩尔比为0.01：0.363：0.04。
其中，第一步中反应温度控制在53℃。
优选的，第一步中先将1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮和NMP
磁力搅拌混合均匀，然后再加入(R)-2-氨基丙醇进行反应。
优选的，在第一步中采用氮气保护，从而实现反应过程隔氧。
同样优选的，在调节反应液pH值至碱性前先对其进行冰浴冷却。
同样优选的，第二步中采用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH值至
碱性。
优选的，分离出有机层后先采用无水硫酸钠对其进行干燥，滤
除干燥剂后再进行第三步，优选的，在进行第三步前先对分离出来
的有机层进行冰浴冷却，第三步中通入HCl气体的同时最好不断对
分离得到的有机层进行搅拌，同样优选的，第二步中采用抽滤方式
分离出有机层，滤液采用无水乙醚提取。
本发明取得的有益效果在于：本发明在现有的抗抑郁化合物之
外提供了一种新的单一手性化合物，该单一手性化合物的结构与现
有的抗抑郁化合物不同，具有全新的分子结构，同时，经实验证明，
该单一手性化合物具有良好的抗抑郁活性。此外，在本发明中，制
备上述单一手性化合物的方法与现有方法相比，其步骤简单，操作
方便，适于工业生产应用。
附图说明：
图1为本发明中化合物的晶体结构图。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解，下面结合具体实施例和附图
对本发明作进一步的说明，实施例提及的内容并非对本发明的限定。
一、新化合物的制备：
取1-(间三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮2.8107g(0.01mol)和NMP
35ml(0.363mol)加入反应容器，磁力搅拌均匀后，加入(R)-2-氨
基丙醇3.0044g(0.04mol)，氮气保护，加热控温至53℃反应1h，
冰浴冷却，加入饱和碳酸钠溶液调节pH值至碱性，加入无水乙醚
40ml，搅拌数分钟后，静置分层，抽滤，滤液用无水乙醚(20ml×3)
提取，有机层用蒸馏水(20ml×3)洗涤，收集有机层，用无水硫酸
钠干燥，滤除干燥剂，冰浴冷却，搅拌，缓慢通入干燥HCl气体，
至白色固体不再增多为止，过滤出白色固体，然后用丙酮洗涤得到
的白色固体，最后干燥即可得到所述新化合物。
需要说明的是，在上述制备过程中，1-(间三氟甲基苯基)-2-溴-
丙酮、NMP和(R)-2-氨基丙醇亦可同时加入反应容器，上述3种反应
组分采用以上配比的原因主要是考虑最终化合物的产率问题，并不
代表制备该新化合物时各组分必须要采用上述配比。此外，在反应
过程中，氮气保护并非唯一的隔氧保护方法，本领域技术人员应当
明白，还可以采用现有技术中其他的隔氧方法，至于反应温度可以
根据产率及反应时间进行相应的调整，优选在35-65℃的范围内，当
然将反应温度设定在上述范围外最终也能得到一定量的新化合物，
但是这将有可能导致产率降低及反应时间增长的问题。另外，将反
应液pH值调节至碱性还可以采用除饱和碳酸钠溶液之外的其他物
质，本领域技术人员可以根据需要选择现有技术中其他的强碱弱酸
盐来对反应液的pH值进行调节。最后本领域技术人员还应当清楚，
在整个制备过程中，即便省略上述冰浴冷却及洗涤干燥的步骤，最
终也可得到本实施例所要制备的新化合物，当然，在制备过程中若
不对白色固体进行洗涤干燥将影响最终得到的化合物的纯度。
上述制备过程可用以下反应方程式表示：
经测定，最终制备得到的新化合物其分子式为：C13H17NO2F3Cl
分子量为:311.5，熔点为：235～237℃，结构式为：
结构数据为：1H NMR(DMSO-D6)，δ：0.95～0.97(d，3H，CH3)，
1.22～1.24(d，3H，CH3)，3.46(m，1H，吗啉环5-H)，3.86(m，1H，
吗啉环3-H)，3.88～3.91(m，2H，吗啉环6-H)，7.65～7.68(m，2H，
苯环-H)，7.77～7.80(d，1H，OH)，7.85～7.87(d，2H，苯环-H)，8.81(s，
1H，NH)，10.25(br s，1H，HCl)；IR(KBr),ν,cm-1:3213,2945,2791,
1571,1552,1444,1408,1334,1249,1112,1060,1001,912,817,709,
653；MS(m/z)：276.2(M+1-HCl)，258.2(M+1-HCl-H2O)。
晶体结构数据为：
化合物晶体结构图见图1所示，化合物名称为：(2S，3S，5R)-3，
5-二甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-2-吗啉醇盐酸盐。
从上述测定结果可以确定，上述制备过程最终得到的白色固体
是一种介于现有的抗抑郁化合物之外的具有全新分子结构的单一手
性化合物。
二、新化合物的抗抑郁活性鉴定：
本发明采用小鼠强迫游泳药理实验对新化合物进行抗抑郁活性
鉴定。
在小鼠强迫游泳模型中，小鼠被迫在一局限的空间游泳，它们
首先挣扎试图逃跑，随后处于一种不动的状态，这种状态被称为“行
为绝望”。多数抗抑郁药在此模型中均能减少动物的不动时间(即
处于行为绝望状态的时间)，且其在实验中的药效与临床上药效显著
相关。
小鼠强迫游泳药理实验：
1、实验动物：体重20-24g昆明雄性小白鼠(80只)。饲养温度
21-23℃,由南华大学动物实验部提供,生产许可证号：SCXK(湘)
2015-0002，动物合格证号：湘动(质)95013
2、2、实验的药品：阳性对照组药：氟西汀；马尼法新；测试组：本发明化
合物(2S，3S，5R)-3，5-二甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-2-吗啉醇
盐酸盐及其对映体(2R，3R，5S)-3，5-二甲基-2-(3-三氟甲基苯
基)-2-吗啉醇盐酸盐。
3、实验材料：大烧杯6个(直径14cm，高20cm)，温度计1个，
秒表6个，电子天平1个，灌胃器1个，恒温水浴锅1个。
4、动物分组：空白对照10组(每组2只、生理盐水)；阳性对照20
组(每组2只、氟西汀，马尼法新)；测试组分为10组(每组2只)；
测试组2分为10组(每组2只)。
5、给药方式：所测试的化合物均按50mg·kg-1进药，实验前30min
进行灌胃进药。实验前12h禁食，不禁水，自然光照，饲养温度(22
±2)℃。
6、实验方法：将给药后的小鼠放入高20cm，直径14cm的烧杯中，
水深10cm，每个烧杯放一只小鼠，水温(25±1)℃，实验时，小
鼠在杯中游泳约6min，记录后4min内小鼠累计不动时间，记录完
需换水重新实验。
7、小鼠不动行为判断：小鼠在水中停止挣扎、呈漂浮在水中、或仅
有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。
最终得到的实验结果如下表所示：
，本发明的单一手性化合物与阳性药组及对照组比较，计量资料以x
拔(平均数)±s表示，用t检验，经统计学处理后P＜0.05，差异有
统计学意义。小鼠强迫游泳药理实验表明，该单一手性化合物进药
量为50mg·kg-1小鼠强迫游泳静止时间为47±20，明显低于空白
对照组小鼠强迫游泳静止时间150±48，也明显低于阳性药物氟西丁
(Fluoxetine)进药量为50mg·kg-1小鼠强迫游泳静止时间84±
36，与抗抑郁阳性对照药物马尼法新(Manifaxine)小鼠强迫游泳
静止时间47±20相当，同时，本发明化合物小鼠强迫游泳静止时间
明显低于其对映体(2R，3R，5S)-3，5-二甲基-2-(3-三氟甲基苯
基)-2-吗啉醇盐酸盐，因此，本发明的单一手性化合物具有良好的
抗抑郁活性。
上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可
以其它方式实现，在不脱离本技术方案构思的前提下任何显而易见
的替换均在本发明的保护范围之内。
最后，应该强调的是，为了让本领域普通技术人员更方便地理
解本发明相对于现有技术的改进之处，本发明的一些描述已经被简
化，并且为了清楚起见，本申请文件还省略了一些其它元素，本领
域普通技术人员应该意识到这些省略的元素也可构成本发明的内
容。