具有作为MPS-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类本发明涉及如本文中描述和定义的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物、制备所
述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备用于治疗或
预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
发明背景
本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1(MonopolarSpindle1))激酶(也称为酪氨酸苏
氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性丝氨酸/苏氨酸激酶，其在有丝分裂检查点(也
称为纺锤体检查点、纺锤体组装检查点)的活化中发挥关键作用，由此确保有丝分裂期间正
确的染色体分离[AbrieuA等人,Cell,2001,106,83-93]。每个正在分裂的细胞必须确
保复制的染色体等同分离到两个子细胞中。进入有丝分裂后，染色体在其着丝粒处附着至
纺锤体(spindleapparatus)的微管。有丝分裂检查点是一种监督机制，只要存在未附着的
着丝粒，则其被激活，且阻止有丝分裂细胞进入后期并由此用未附着的染色体完成细胞分
裂[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ,BiochemicaetBiophysicaActa,2008,1786,24-
31;MusacchioA和SalmonED,NatRevMolCellBiol.,2007,8,379-93]。一旦所有
着丝粒都以正确的双向(即双极)方式与有丝分裂纺锤体附着，则检查点得到满足，且细胞
进入后期并继续进行整个有丝分裂。有丝分裂检查点由大量必需蛋白的复杂网络组成，所
述蛋白包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)家族和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除同源
物蛋白，Bub1-3)家族的成员、马达蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其它组分，这些中的许多在
正在增殖的细胞(例如癌细胞)和组织中过表达[YuanB等人,ClinicalCancer
Research,2006,12,405-10]。Mps-1激酶活性在有丝分裂检查点信号传导中的重要作用
已经通过Mps-1激酶的shRNA沉默、化学遗传学以及化学抑制剂显示[JellumaN等人,PLos
ONE,2008,3,e2415;JonesMH等人,CurrentBiology,2005,15,160-65;Dorer
RK等人,CurrentBiology,2005,15,1070-76;SchmidtM等人,EMBOReports,
2005,6,866-72]。
存在充分证据将减少但不完全的有丝分裂检查点功能与非整倍体(aneuploidy)
和肿瘤形成相关联[WeaverBA和ClevelandDW,CancerResearch,2007,67,10103-5;
KingRW,BiochimicaetBiophysicaActa,2008,1786,4-14]。相比之下，已经认识到
有丝分裂检查点的完全抑制导致严重的染色体错分离(missegregation)和肿瘤细胞中的
细胞凋亡的诱导[KopsGJ等人,NatureReviewsCancer,2005,5,773-85;SchmidtM
和MedemaRH,CellCycle,2006,5,159-63;SchmidtM和BastiansH,Drug
ResistanceUpdates,2007,10,162-81]。
因此，通过Mps-1激酶或有丝分裂检查点的其它组分的药理学抑制废除有丝分裂
检查点代表一种治疗增殖性病症(包括实体瘤，诸如癌瘤和肉瘤，和白血病和淋巴恶性肿瘤
或其它与不受控细胞增殖相关的病症)的新方法。
现有技术中已公开了对Mps-1激酶显示抑制作用的不同化合物：
WO2009/024824A1公开了作为Mps-1的抑制剂的2-苯胺基嘌呤-8-酮类，其用于治疗
增殖性病症。WO2010/124826A1公开了作为Mps-1激酶的抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉
(imidazoquinoxaline)化合物。WO2011/026579A1公开了作为Mps-1抑制剂的取代的氨基
喹喔啉类。
取代的三唑并吡啶化合物已被公开用于治疗或预防不同的疾病：
WO2008/025821A1(Cellzome(UK)Ltd)涉及作为激酶抑制剂、特别是ITK或PI3K的
抑制剂的三唑衍生物，其用于治疗或预防免疫学、炎性或过敏性病症。所述三唑衍生物被例
举为在2位具有酰胺、脲或脂族胺取代基。
WO2009/047514A1(CancerResearchTechnologyLimited)涉及抑制AXL受体
酪氨酸激酶功能的[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶和[1,2,4]-三唑并-[1,5-c]-嘧啶化合
物，和由AXL受体酪氨酸激酶介导、由AXL受体酪氨酸激酶功能的抑制减轻的疾病和病况(包
括增殖性病况诸如癌症等等)的治疗。所述化合物被例举为具有5-位的取代基和2-位的取
代基。
WO2009/010530A1公开了双环杂芳基(heterorayl)化合物及其作为磷脂酰肌醇
(PI)3-激酶的用途。除了其它化合物，还提及取代的三唑并吡啶类。
WO2009/027283A1公开了三唑并吡啶化合物及其作为ASK(细胞凋亡信号调节激
酶)抑制剂用于治疗自身免疫性疾病和神经变性疾病的用途。
WO2010/092041A1(FoveaPharmaceuticalsSA)涉及据称可用作选择性激酶
抑制剂的[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶类、用于制备此类化合物的方法和用于治疗或减
轻激酶介导的病症的方法。所述三唑衍生物被例举为在[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶的
6-位具有2-氯-5-羟基苯基取代基。
WO2011/064328A1、WO2011/063907A1、WO2011/063908A1和WO2012/143329
A1涉及[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶类及其用于抑制Mps-1激酶的用途。
然而，上述现有技术没有具体公开如本文描述和定义且如下文称为“本发明的化
合物”的本发明的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合
物、溶剂化物、或盐，或它们的混合物，或其药理学活性。
发明概述
本发明涵盖通式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表苯基-或吡啶基-基团；
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-
NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8；
R2 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
A 代表4-至6-元杂环；其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素-、-
CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧
基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
B 代表4-至6-元杂环；其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素-、-
CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧
基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
各R5a
独立地代表选自以下的基团：
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、
R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R6 代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-
(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)
(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-
O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N
(R7)C(=O)NR8R7、-N(H)R8、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O
)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=
O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地
取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-
C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被以下
取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-
烷氧基-基团；
n、m、p，
彼此独立地代表整数0、1、2或3；
q 代表整数0、1、2或3；
且
t 代表整数0、1或2。
本发明进一步涉及制备通式(I)的化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物
和组合，所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备
所述化合物的中间体化合物。
发明详述
在本文中提及的术语优选地具有以下含义：
术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和的一价的具有1、2、3、4、5
或6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁
基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基
丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二
甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或1,2-二
甲基丁基或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、
乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷
基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和的一价烃基，其中术
语“C1-C6-烷基”如上定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。特别
地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如–CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“羟基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和的一价烃基，其中术
语“C1-C6-烷基-”如上定义，且其中一个或多个氢原子被替换为羟基，条件是不超过一个连
接至单一碳原子的氢原子被替换。所述羟基-C1-C6-烷基-基团是，例如，-CH2OH、-CH2CH2-
OH、-C(OH)H-CH3或-C(OH)H-CH2OH。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指式–O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和
的一价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正
丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、或正己氧基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指如上定义的直链或支链的饱和的一
价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。特别地，所述卤素
原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指如上定义的直链或支链的饱
和的一价C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被如上定义的C1-C6-烷氧基相同或不同地替
换，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、
叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指如上定义的直链或支链
的饱和的一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地
替换。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如–CH2CH2OCF3、-
CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选意指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个
双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，理解为在其
中所述烯基含有多于一个双键的情况下，则所述双键可以是彼此分离或共轭的。所述烯基
是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、
(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯
基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-
4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、
(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基
丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-
烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、
(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯
基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-
1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基
戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、
(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯
基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-
2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基
戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-
甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、
(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、
2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-
2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、
(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、
(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙
基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-
1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-
烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-
(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基、或甲基己二烯
基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选意指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个
三键，并且其含有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-
C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔
基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-
5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基
丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基-戊-4-炔基、2-
甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基-戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔
基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基-丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-
2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基-丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基
丁-2-炔基或3,3-二甲基-丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”应理解为意指饱和的一价的单环烃环，其含有3、4、5、6或7个
碳原子。所述C3-C7-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。特别地，所述
环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C4-C8-环烯基”应理解为优选意指一价的单环烃环，其含有4、5、6、7或8个碳
原子和一个或二个共轭或非共轭的双键，只要所述环烯基环的大小允许。特别地，所述环含
有4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基是例如环丁烯基、环戊烯基或环己
烯基。
术语“杂环”，如用于术语“4-、5-或6-元杂环”或“4-至6-元杂环”或“4-至5-元杂
环”中，例如，如用于如本文定义的通式(I)的化合物的定义中，应理解为意指饱和、部分不
饱和或芳族单环烃环，其含有1、2、3、4、5个碳原子和一个或多个选自-C(=O)-,-O-,-S-,
-S(=O)-,-S(=O)2-,=N-,-N(H)-,-N(R’’)-的含杂原子的基团，其中R’’代表C1-C6-烷
基、C3-C6-环烷基、-C(=O)-(C1-C6-烷基)或-C(=O)-(C1-C6-环烷基)基团。
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为意指饱和的一价的单环或双环烃环，其含有
2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa(其中Ra代表
氢原子或C1-C6-烷基-基团)的含杂原子的基团；对于所述杂环烷基，可经由碳原子或氮原子
(如果存在)中的任一个连接至该分子的剩余部分。
特别地，所述3-至10-元杂环烷基可以含有2、3、4、5或6个碳原子和以上提及的含
杂原子的基团中的一个或多个(“3-至7-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以含有
4、5或6个碳原子和以上提及的含杂原子的基团中的一个或多个(“4-至6-元杂环烷基”)。
特别地、但不限于此，所述杂环烷基可以是4-元环，诸如氮杂环丁烷基、氧杂环丁
烷基，或5-元环，诸如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡
唑烷基，或6-元环，诸如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、或三
噻烷基，或7元环，诸如二氮杂环庚烷基环。
术语“4-至10-元杂环烯基”应理解为意指不饱和的一价的单环或双环烃环，其含
有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa(其中Ra代表
氢原子或C1-C6-烷基-基团)的含杂原子的基团；对于所述杂环烯基，可经由碳原子或氮原子
(如果存在)中的任一个连接至该分子的剩余部分。所述杂环烯基的实例可以含有一个或多
个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮杂环丙烯基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-
吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、
2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“芳基”应理解为优选意指一价芳族单环或双环或三环的具有6、7、8、9、10、
11、12、13或14个碳原子的烃环(“C6-C14-芳基”基团)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳
基”基团)，例如苯基；或具有9个碳原子的环(“C9-芳基”基团)，例如二氢茚基或茚基，或具
有10个碳原子的环(“C10-芳基”基团)，例如四氢萘基、二氢萘基或萘基，或联苯基(“C12-芳
基”基团)，或具有13个碳原子的环(“C13-芳基”基团)，例如芴基，或具有14个碳原子的环
(“C14-芳基”基团)，例如蒽基。优选地，该芳基为苯基。
术语“杂芳基”应理解为优选意指一价的单环、双环或三环的具有5、6、7、8、9、10、
11、12、13或14个环原子(特别是5或6或9或10个原子)的芳族环体系(“5-至14-元杂芳基”基
团)，并且其含有至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是诸如氧、氮或硫，并且此
外在各情况下可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻
唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基
等，及其苯并衍生物，诸如例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并
咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪
基等；及其苯并衍生物，诸如例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、
吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、
萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基
或噁庚因基等。
通常，并且除非另有说明，所述杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有可能的异构形
式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-
基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。优选地，所述杂芳
基是吡啶基。
如本文通篇使用的术语“C1-C6”，例如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、
“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中，应理解为意指具有1至6的限定数目的
碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。应进一步理解，所述术语“C1-C6”应解读为其中包
含的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别地C1-C2、C1-
C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况
下，甚至更特别地C1-C2。
类似地，如本文所使用，术语“C2-C6”，如本文通篇使用，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-
C6-炔基”的定义的上下文中，应理解为意指具有2至6的限定数目的碳原子，即2、3、4、5或6
个碳原子的烯基或炔基。应进一步理解，所述术语“C2-C6”应解读为其中包含的任何子范围，
例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别地C2-C3。
进一步，如本文所使用，术语“C3-C7”，如本文通篇使用，例如在“C3-C7-环烷基”的
定义的上下文中，应理解为意指具有3至7的限定数目的碳原子，即3、4、5、6或7个碳原子的
环烷基。应进一步理解，所述术语“C3-C7”应解读为其中包含的任何子范围，例如C3-C6、C4-
C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；特别地C3-C6。
如本文所使用的术语“离去基团”是指在化学反应中作为带走成键电子的稳定物
质被替换的原子或原子组。优选地，所述离去基团选自：卤素，特别是氯、溴或碘、甲磺酰基
氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基、
(4-硝基-苯)磺酰基氧基、(2-硝基-苯)-磺酰基氧基、(4-异丙基-苯)磺酰基氧基、(2,4,6-
三-异丙基-苯)-磺酰基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰基氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基、
苯磺酰基氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基。
如本文所使用的术语“PG1”是指羟基的保护基，例如描述于例如T.W.Greene和
P.G.M.Wuts的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999中的TMS基
团或TBDPS基团(TMS=三甲基甲硅烷基，TBDPS=叔丁基二苯基甲硅烷基)。
如本文所使用的术语“PG2”是指氨基的保护基，例如描述于例如T.W.Greene和
P.G.M.Wuts的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999中的Boc基
团(Boc=叔丁氧基羰基)。
如本文所使用的术语“一次或多次”，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义
中，应理解为意指“一次、二次、三次、四次或五次，特别是一次、二次、三次或四次，更特别是
一次、二次或三次，甚至更特别是一次或二次”。
当本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，其也用
于意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
根据期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物包含一个或多个不对称中
心。不对称的碳原子可以以(R)或(S)构型存在。在某些情况下，也可以由于在给定键(例如
邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键)周围的受限旋转而存在不对称。
环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。意欲将所有此类构型包括于本发明
的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的化合物。本发明化合物的分离、纯化或
部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构混合物也包括于本发明的
范围内。可以通过本领域已知的标准技术，实现此类物质的纯化和分离。
通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱来形成非
对映异构的盐或形成共价的非对映异构体，可以获得光学异构体。适当的酸的实例是酒石
酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学差异，通过
本领域已知的方法，例如通过层析法或分级结晶，可以将非对映异构体的混合物分离成它
们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构的盐中，释放光学活性的碱或酸。分
离光学异构体的不同方法涉及使用手性层析法(例如手性HPLC柱)，进行或不进行常规的衍
生化（最佳地选择以使对映异构体的分离最大化）。合适的手性HPLC柱由Diacel制造，尤其
例如ChiracelOD和ChiracelOJ，均是常规可选的。进行或不进行衍生化的酶促分离也是
有用的。同样可以利用光学活性的起始物质通过手性合成，获得光学活性的本发明的化合
物。
为了限定彼此不同类型的异构体，参见IUPACRulesSectionE(PureAppl
Chem45,11-30,1976)。
本发明也包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变
体定义为这样的变体，其中至少一个原子被替换为具有相同原子序数、但原子质量不同于
通常或主要存在于自然界中的原子质量的原子。可以并入本发明化合物中的同位素的实例
包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别诸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、
15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的
某些同位素变体，例如其中并入一个或多个放射性同位素(诸如3H或14C)的变体，在药物和/
或底物组织分布研究中是有用的。由于其制备容易和可检测性，氚化的和碳-14，即14C同位
素是特别优选的。进一步，用同位素诸如氘取代可以提供源于更好的代谢稳定性的某些治
疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。
通常可以通过本领域技术人员已知的常规程序，诸如通过说明性方法或通过描述于之后的
实施例中的制备例使用合适试剂的适当的同位素变体，制备本发明的化合物的同位素变
体。
本发明包括作为单一立体异构体或呈任何比率的所述立体异构体的任何混合物
的本发明的化合物的所有可能的立体异构体。可以通过任何合适的现有技术方法，诸如层
析法，特别是例如手性层析法实现分离本发明的化合物的单一立体异构体，例如单一对映
异构体或单一非对映异构体。
进一步，本发明的化合物可以作为互变异构体存在。例如，含有吡唑部分作为杂芳
基的任何本发明的化合物例如可以作为1H互变异构体、或2H互变异构体、或甚至任何量的
两种互变异构体的混合物存在，或含有例如三唑部分的任何本发明的化合物可以作为1H互
变异构体、2H互变异构体、或4H互变异构体、或甚至任何量的所述1H、2H和4H互变异构体的
混合物存在，即：
。
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，作为单一互变异构体或所述
互变异构体的任何比率的任何混合物。
进一步，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，所述N-氧化物被定义为本发明
的化合物的至少一个氮是氧化的。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，诸如代谢物、水合物、溶剂化物、
盐，特别是药学上可接受的盐、和共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或作为溶剂化物存在，其中本发明的化合物含有
极性溶剂(特别是例如水、甲醇或乙醇)作为该化合物的晶格的结构元素。极性溶剂(特别是
水)的量可以以化学计量或非化学计量的比率存在。在化学计量的溶剂化物、例如水合物的
情况下，半-、(半-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物分别是可能的。本发
明包括所有此类水合物或溶剂化物。
进一步，本发明的化合物可以以游离形式，例如作为游离碱、或作为游离酸或作为
两性离子存在，或可以以盐的形式存在。所述盐可以是有机或无机加成盐的任何盐，特别是
通常用于制药业的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或者有机酸加
成盐。例如参见S.M.Berge,等人“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,
1-19。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如在链中或者在环中携带
氮原子的本发明化合物（其是足够碱性的）的酸加成盐，诸如与无机酸的酸加成盐，所述无
机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或者硝酸；或者与
有机酸的酸加成盐，所述有机酸诸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、
己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂
酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸
(pectinicacid)、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、
三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟
脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来
酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫
酸(hemisulfuricacid)或者硫氰酸。
进一步，足够酸性的本发明的化合物的另一合适的药学上可接受的盐是碱金属
盐，例如钠盐或者钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或者镁盐；铵盐；或者与提供生理上可接受的
阳离子的有机碱的盐，例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环
己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二
醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐。此外，碱性含氮基团可以被此类试剂季铵化：如低
级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，如硫
酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、十二烷基、十四
烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员将进一步认识到，可以经由许多已知方法中的任一种，通过使所
述化合物与适当的无机或者有机酸反应来制备请求保护的化合物的酸加成盐。或者，经由
多种已知方法，通过使本发明化合物与适当的碱反应来制备本发明的酸性化合物的碱金属
盐和碱土金属盐。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，作为单一盐或所述盐的任何比率的
任何混合物。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的晶形或多晶型物，或作为单一多
晶型物或作为多于一种多晶型物的任何比率的混合物。
根据第一个方面，本发明涵盖通式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表苯基-或吡啶基-基团；
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–
NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8；
R2 代表：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
A 代表4-至6-元杂环；其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素-、-
CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧
基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
B 代表4-至6-元杂环；其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素-、-
CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧
基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
各R5a
独立地代表选自以下的基团：
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、
羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-
C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R6 代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-
(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)
(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-
O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N
(R7)C(=O)NR8R7、-N(H)R8、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O
)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=
O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地
取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-
C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以
下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-,卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-
烷氧基-基团；
n、m、p，
彼此独立地代表整数0、1、2或3；
q 代表整数0、1、2或3；
且
t 代表整数0、1或2
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–
NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)
NR6R7；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)
NR6R7；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)
NR6R7；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其被-N(H)C(=O)R6取代基相同或不同地取代一次或多次，且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其被-C(=O)N(H)R6取代基相同或不同地取代一次或多次，且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其被-N(H)C(=O)R6取代基相同或不同地取代一次或多次，且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其被-C(=O)N(H)R6取代基相同或不同地取代一次或多次，且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其在苯基与分子剩余部分的连接点的对位被-N(H)C(=O)R6取代；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基
-其在苯基与分子剩余部分的连接点的对位被-C(=O)N(H)R6取代；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基，其在如式(I)中所示苯基与分子剩余部分的连接点的对位被选自以下
的取代基取代：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–
NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基，其在如式(I)中所示苯基与分子剩余部分的连接点的对位被选自以下
的取代基取代：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)
NR6R7；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基，其在如式(I)中所示苯基与分子剩余部分的连接点的对位被选自以下
的取代基取代：
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表苯基，其在如式(I)中所示苯基与分子剩余部分的连接点的对位被选自以下
的取代基取代：
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
其中R6a是苯基-基团，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、甲基-、甲氧基-；且
其中R9代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；
其中R10代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R1 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R1代表选自以下
的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R1代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R1代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R1代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A代表5-至6-元杂环；
其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素-、-CN、-OH、C1-C3-烷基-、卤代-
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-
烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R8-(C1-C3-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=
O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A代表5-至6-元杂环；
其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A代表5-至6-元杂环。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A代表5-元杂环。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中B代表5-至6-元杂环；
其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素-、-CN、-OH、C1-C3-烷基-、卤代-
C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-
烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R8-(C1-C3-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=
O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中B代表5-至6-元杂环；
其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中B代表5-至6-元杂环。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中B代表5-元杂环。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5代表氢原子或
甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5代表氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t=1；且
R5a 代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷
氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、R8-S-、R8-
S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
优选地，R5a选自：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、
(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
更优选地，R5a选自：
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-
O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t=1；且
R5a 代表C1-C6-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t=1；且
R5a 代表C1-C3-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t=1；且
R5a 代表卤代-C1-C6-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t=1；且
R5a 代表卤代-C1-C3-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t=1；且
R5a 代表(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中t=1，且R5a代表
选自以下的基团：
C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中t=1，且R5a代表
选自以下的基团：
C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-、C1-C2-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中t=1，且R5a代表
选自以下的基团：
C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中t=1，且R5a代表
选自以下的基团：
C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中t=1，且R5a代表
任选地被卤素原子相同或不同地取代一次或多次的甲氧基-或乙氧基-基团。优选的卤素原
子是F。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中t=1，且R5a代表
选自以下的基团：甲氧基-、乙氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中t=1，且R5a代表
选自以下的基团：甲氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中t=1，且R5a代表
甲氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中t=1，且R5a代表
乙氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中t=1，且R5a代表
F3C-CH2-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-
(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
基-；
其中q是1或2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 代表选自以下的基团：
-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基,或-(CH2)q-杂
芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-；
其中q是0或1。
所述C3-C6-环烷基-基团优选为环丙基-基团；所述芳基-基团优选为苯基-基团；所
述杂芳基-基团优选为吡啶基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 代表选自以下的基团：
-(CH2)-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)-芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
基-。
所述C3-C6-环烷基-基团优选为环丙基-基团；所述芳基-基团优选为苯基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 代表选自以下的基团：
-CH2-(C3-C6-环烷基)或-CH2-芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
所述C3-C6-环烷基-基团优选为环丙基-基团；所述芳基-基团优选为苯基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 代表选自以下的基团：
-(CH2)-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)-芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-。
所述C3-C6-环烷基-基团优选为环丙基-基团；所述芳基-基团优选为苯基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 代表选自以下的基团：
-(CH2)-芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-。
所述芳基-基团优选为苯基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 代表选自以下的基团：
-(CH2)-(C3-C6-环烷基)；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C3-烷基-。
所述C3-C6-环烷基-基团优选为环丙基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
R6 代表选自以下的基团：
-(CH2)-苯基、-(CH2)-环丙基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R7代表C1-C3-烷
基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R7代表甲基-基
团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R8代表氢原子或
C1-C6-烷基-基团，其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R8代表氢原子或
C1-C3-烷基-基团，其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表选自以下
的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；其中R10代表氢
原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表选自以下
的基团：甲基-、羟基-C1-C2-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；其中R10代表氢原子或
甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表选自以下
的基团：甲基-、HO-CH2-、H2N-CH2-、-NH2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表选自以下
的基团：甲基-、HO-CH2-、-NH2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表甲基-基
团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表HO-CH2-基
团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表-NH2基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
n 代表整数0、1或2。
优选地，n代表0或1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
q 代表整数0、1或2。
优选地，q代表1或2。
更优选地，q=1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
t 代表整数1或2。
优选地，t代表1。
应理解本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
以下给出组合的几个实例。然而，本发明不限于这些组合。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表苯基-或吡啶基-基团；
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–
NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8；
R2 代表：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
A 代表4-至6-元杂环；其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素-、-
CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧
基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5a 代表选自以下的基团：
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、
羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-
C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R6 代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-
(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)
(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-
O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N
(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S
(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=
O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7,-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地
取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-
C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以
下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-,卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-
烷氧基-基团；
n、m、p，
彼此独立地代表整数0、1、2或3；
且
q 代表整数0、1、2或3
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2 代表：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
A 代表4-至6-元杂环；其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素-、-
CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧
基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5a 代表选自以下的基团：
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、
羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-
C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R6a 代表苯基-基团，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、甲基-、甲氧基-；
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地
取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-
C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被以下
基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷
氧基-基团；
R9 代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；
R10 代表氢原子或甲基-基团；
n、m、p，
彼此独立地代表整数0、1、2或3；
且
q 代表整数0、1、2或3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表苯基-或吡啶基-基团；
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–
NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8；
R2 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5a 代表选自以下的基团：
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、
羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-
C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R6 代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-
(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)
(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-
O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N
(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S
(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=
O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7,-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地
取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-
C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被以下
基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷
氧基-基团；
n、m、p，
彼此独立地代表整数0、1、2或3；
且
q 代表整数0、1、2或3
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5a 代表选自以下的基团：
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、
羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-
C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R6a 代表苯基-基团，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、甲基-、甲氧基-；
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地
取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-
C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被以下
基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷
氧基-基团；
R9 代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；
R10 代表氢原子或甲基-基团
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表苯基-或吡啶基-基团；
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–
NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8；
R2 代表：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
A 代表4-至6-元杂环；其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素-、-
CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧
基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5a 代表选自以下的基团：
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-
O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-；
R6 代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-
(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)
(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-
O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N
(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S
(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=
O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7,-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地
取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-
C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被以下
基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷
氧基-基团；
n、m、p，
彼此独立地代表整数0、1、2或3；
且
q 代表整数0、1、2或3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2 代表：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
A 代表4-至6-元杂环；其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素-、-
CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-
C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧
基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5a 代表选自以下的基团：
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-
O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-；
R6a 代表苯基-基团，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、甲基-、甲氧基-；
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地
取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-
C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被以下
基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷
氧基-基团；
R9 代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；
R10 代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表苯基-或吡啶基-基团；
-其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–
NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6；且
-其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8；
R2 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团；
R5a 代表选自以下的基团：
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-
O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-；
R6 代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-
(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-
C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)
(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-
O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N
(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S
(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=
O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地
取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-
C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以
下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-,卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-
烷氧基-基团；
n、m、p，
彼此独立地代表整数0、1、2或3；
且
q 代表整数0、1、2或3。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子；
R5a 代表选自以下的基团：
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-
O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-；
R6a 代表苯基-基团，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、甲基-、甲氧基-；
R9 代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；
R10 代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2 代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子；
R5a 代表选自以下的基团：
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-
O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-；
R6a 代表苯基-基团，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、甲基-、甲氧基-；
R9 代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；
R10 代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R2 代表：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R3 代表氢原子；
R4 代表氢原子；
R5 代表氢原子；
R5a 代表选自以下的基团：
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-
O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-；
R6a 代表苯基-基团，其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、甲基-、甲氧基-；
R9 代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；
R10 代表氢原子或甲基-基团。
还更特别地，本发明涵盖本文以下实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据另一个方面，本发明涵盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括如描述于
本文实验部分中的步骤。
在一个优选实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述方
法中，使通式(5)的中间体化合物：
其中R1、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义，
与通式(5a)的芳基化合物反应：
其中R2如对于上述通式(I)的化合物所定义，且Y代表离去基团，诸如卤素原子或三氟
甲基磺酰基氧基或九氟丁基磺酰基氧基基团，
由此提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述
方法中，使通式(7)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义，且R1a是在对位键合–NH2取代基
的苯基，
与通式(7a)的化合物反应：
其中R1b-X代表
其中R9和R6a如对于上述通式(I)的化合物所定义，且X是合适的官能团(例如–OH、-O-
C1-C6-烷基基团或卤素原子)，经由所述官能团，R1b-X化合物(7a)的R1b可以经由偶联反应
(诸如酰胺偶联反应)偶联至与化合物(7)的苯基R1a键合的–NH2取代基上，
由此提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的各自化合物所定义。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述
方法中，使通式(7)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义，且R1a是在对位键合–NH2取代基
的苯基，
与通式(7a)的化合物反应：
其中R1b-X代表
其中R9和R6a如对于上述通式(I)的化合物所定义，且X是合适的官能团(例如–OH)，经由
所述官能团，R1b-X化合物(7a)的R1b可以经由偶联反应(诸如酰胺偶联反应)使用偶联剂(如
例如HATU)和碱(如例如碳酸氢钠)在惰性溶剂(如例如THF、DMF、DCM、NMP或其混合物)中偶
联至与化合物(7)的苯基R1a键合的–NH2取代基上，
由此提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的各自化合物所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述方法
中，使通式(4)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义，且Y代表离去基团，诸如卤素原
子或三氟甲基磺酰基氧基或九氟丁基磺酰基氧基基团，
与通式(4a)的化合物反应：
其中R1如对于上述通式(I)的化合物所定义，且Z代表合适的官能团，如例如硼酸或硼
酸酯，
由此提供通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义。
根据另一方面，本发明涵盖可用于制备通式(I)的本发明的化合物、特别是可用于
本文所述的方法中的中间体化合物。
实验部分
下表列出了本段落中和实施例部分中使用的缩写。NMR峰形以它们在谱中出现的形式
记载，没有考虑可能的更高阶效应。
缩写
含义
Ac
乙酰基
BINAP
2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc
叔丁氧基羰基
br
宽
Brett-Phos
2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯
c-
环-
d
双峰
dd
双二重峰
DCM
二氯甲烷
DME
1,2-二甲氧基乙烷
DIPE
二异丙醚
DIPEA
N,N-二异丙基乙胺
DMF
N,N-二甲基甲酰胺
DMSO
二甲基亚砜
Dppf
1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Eq
当量
ESI
电喷雾离子化
HATU
N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
Hünig碱
N,N-二异丙基乙胺
m
多重峰
m.p.
熔点，以℃计
MS
质谱
MW
分子量
NaOtBu
叔丁醇钠；2-甲基丙-2-醇钠
NMP
N-甲基吡咯烷酮
NMR
核磁共振波谱法：化学位移(δ)以ppm给出。
PdCl2(PPh3)2
二氯双(三苯基膦)钯(II)
Pd(dba)2
双-(二亚苄基丙酮)钯(0)络合物
Pd2(dba)3
三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物
Pd(dppf)Cl2
二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)
Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2
二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物
Pd-Brett-Phos-pre-cat
氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)
Pd-tBu-X-Phos-pre-cat
氯(2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)-苯基]钯(II)，
Pd-X-Phos-pre-cat
氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物
PPh3
三苯基膦
P(oTol)3
三-邻-甲苯基膦
q
四重峰
quin
五重峰
Rac
外消旋
Rt
室温
r.t.
室温
RT
保留时间，以分钟计
s
单峰
t
三重峰
43 -->
TBAF
四丁基氟化铵
tBu-X-Phos
2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯
TBDPS
叔丁基二苯基甲硅烷基
TBTU
N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
TEA
三乙胺
TFA
三氟乙酸
THF
四氢呋喃
TMS
三甲基甲硅烷基
Ts
对甲苯磺酰基；(甲苯磺酰基)
UPLC
超高效液相色谱
X-Phos
2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
下述方案和程序说明本发明的通式(I)的化合物的通用合成路径而并非意欲限
制。本领域技术人员清楚的是，如方案中例举的转换顺序可以以各种方式改变。因此，方案
中例举的转换顺序并非意欲限制。此外，任何取代基(特别是R1或R2)的互换可以在例举的转
换之前和/或之后完成。这些改变可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原
或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取
代基的进一步互换的官能团的那些转换。适当的保护基和它们的引入和裂解是本领域技术
人员众所周知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganic
Synthesis，第3版，Wiley1999)。随后段落中描述了具体实例。
下文概述第一反应方案：
本发明的通式(I)的化合物的合成
方案1
在方案1中：
R1、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义。
X代表合适的官能团(例如–OH或-O-C1-C6-烷基基团，或卤素原子)，经由所述官能
团，R1b-X的R1b基团可以经由偶联反应偶联至R1a的相应官能团上，由此提供通式(I)的化合
物。下文给出X、R1a和R1b的实例。
Y代表离去基团，诸如卤素原子或三氟甲基磺酰基氧基或九氟丁基磺酰基氧基基
团。
Z代表合适的官能团，经由所述官能团，R1-Z化合物的R1可以通过偶联反应偶联至
化合物(4)的携带Y的碳原子上，诸如卤素原子或三氟甲基磺酰基氧基或九氟丁基磺酰基氧
基基团，由此用所述R1部分替换所述Y。
可以根据方案1中描绘的程序合成通式(I)的化合物。
可以商购获得许多式R2-Y的芳基卤化物。通用结构R1a-Z和R1-Z的试剂可以例如是
芳基硼酸或芳基硼酸酯。许多此类通用结构R1a-Z和R1-Z的试剂也是商购可得的。通用结构
R1a-Z和R1-Z的试剂可以从芳基卤化物制备[参见例如K.L.Billingslay,T.E.Barde,
S.LBuchwald,Angew.Chem.2007,119,5455或T.Graening,Nachrichtenausder
Chemie,Jan2009,57,34]。
本领域技术人员将认识到，存在许多先例方法用于合成合适的通式(1)的3,4,6-
取代的5-卤代-吡啶-2-基胺；一些3,4,6-取代的5-卤代-吡啶-2-基胺可以商购获得。
合适取代的通式(1)的5-卤代-吡啶-2-基胺中间体通过在范围为室温至溶剂的沸
点的温度(优选室温)下与合适的异硫氰酸氧基羰酯(诸如例如异硫氰酸乙氧基羰酯)反应
而转化为相应的通式(2)的中间体[参见例如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,
Synthesis2003,1643-1652]。
通式(2)的中间体可以通过在合适的碱(诸如例如DIPEA)存在的情况下在合适的
溶剂系统(诸如例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或这些溶剂的混合物)中在升高的温度(例
如60℃)下与合适的试剂(例如羟基氯化铵)反应而转化为通式(3)的6-卤代-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2-基胺中间体[参见例如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,
Synthesis2003,1643-1652]。
通式(3)的中间体可以在合适的碱(诸如例如NaOtBu或碳酸铯或磷酸钾)和合适的
催化剂/配体系统(诸如例如Pd2(dba)3/rac-BINAP、Pd2dba3/X-Phos、Pd2dba3/tBu-X-Phos、
Pd2dba3/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、
Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos)存在的情况下在合适的溶剂(诸如THF、甲苯、二甲
苯、DME或NMP，或这些溶剂的混合物)中在范围为室温至200℃的温度下与合适的芳基化合
物R2-Y(优选芳基溴化物或芳基碘化物或例如三氟甲基磺酸芳基酯或九氟丁基磺酸芳基
酯)反应而转化为通式(4)的中间体。本领域技术人员将认识到，反应条件(诸如温度)的适
当选择，溶剂和催化剂系统的选择，对于通式(3)的中间体的氨基的优选衍生化是关键的。
通式(4)的中间体可以通过在合适的催化剂系统(如例如Pd(OAc)2和P(oTol)3，或
PdCl2(PPh3)2和PPh3)和合适的碱(如例如碳酸钾水溶液)存在的情况下在合适的溶剂(如例
如THF、DME、乙醇或1-丙醇或这些溶剂的混合物)中在范围为室温至200℃的温度(优选所用
溶剂的沸点)下与合适的试剂R1-Z(如例如硼酸衍生物)反应而转化为通式(I)的化合物。
在用于合成通式(I)的化合物的替代途径中，通式(3)的中间体可以通过在合适的
催化剂系统(如例如Pd(OAc)2和P(oTol)3，或PdCl2(PPh3)2和PPh3)和合适的碱(如例如碳酸
钾水溶液)存在的情况下在合适的溶剂(如例如THF、DME、乙醇或1-丙醇或这些溶剂的混合
物)中在范围为室温至200℃的温度(优选所用溶剂的沸点)下与合适的试剂R1-Z(如例如硼
酸衍生物)反应以得到通式(5)的中间体。
通式(5)的中间体可以通过在合适的碱(诸如例如NaOtBu或碳酸铯或磷酸钾)和合
适的催化剂/配体系统(诸如例如Pd2(dba)3/rac-BINAP、Pd2dba3/X-Phos、Pd2dba3/tBu-X-
Phos、Pd2dba3/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-
Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos)存在的情况下在合适的溶剂(诸如THF、甲苯、
二甲苯、DME或NMP，或这些溶剂的混合物)中在范围为室温至200℃的温度下与合适的芳基
化合物R2-Y(优选芳基溴化物或芳基碘化物或例如三氟甲基磺酸芳基酯或九氟丁基磺酸芳
基酯)反应而转化为通式(I)的化合物。
也如方案1中所描绘的是合成通式(I)的化合物的其它替代途径：通式(3)的中间
体可以如上述对于合成通式(5)的中间体所述通过与试剂R1a-Z的偶联反应而转化为通式
(6)的中间体，由此用所述R1a部分替换通式(3)的中间体的所述Y。
通式(6)的中间体然后可以如上述对于合成通式(4)的中间体所述通过与试剂R2-
Y的偶联反应而转化为通式(7)的中间体，由此形成NH和所述R2部分之间的键。
通式(7)的中间体然后可以通过一次或多次进一步转换而转化为通式(I)的化合
物。这些可以是这样的修饰诸如保护基的裂解，官能团的还原或氧化，卤化、金属化、取代或
本领域技术人员已知的其它反应，例如酰胺键的形成，由此将R1a转化为所述R1部分。
也如方案1中所描绘的是合成通式(I)的化合物的其它替代途径：通式(3)的中间
体可以如上述对于合成通式(5)的中间体所述通过与试剂R1a-Z的偶联反应而转化为通式
(6)的中间体，由此用所述R1a部分替换通式(3)的中间体的所述Y。
通式(6)的中间体然后可以通过一次或多次进一步转换而转化为通式(5)的中间
体。这些可以是这样的修饰诸如保护基的裂解，官能团的还原或氧化，卤化、金属化、取代或
本领域技术人员已知的其它反应，例如酰胺键的形成，由此将R1a转化为所述R1部分。
通式(5)的中间体然后可以如上述对于合成通式(4)的中间体所述通过与试剂R2-
Y的偶联反应而转化为通式(I)的化合物，由此形成NH和所述R2部分之间的键。
下文方案2-3各自说明用于合成一些选择的根据通式(I)的化合物的特异性转换。
方案2：通式(11)的化合物的合成
方案2：通式(11)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6a如对于上述通式(I)的化合物
所定义。Y是离去基团，例如卤素。
R9代表选自以下的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8、-N(R7)R8、N(H)
(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-、PG1-O-C1-C3-烷基-、-N(PG2)R8、N(PG2)(R8)-C1-
C3-烷基-。
a)使用如本文对于合成通式(6)的中间体所述的条件的偶联反应；
b)使用如本文对于合成通式(7)的中间体所述的条件的偶联反应；
c)使用本领域技术人员已知的条件去除Boc-保护基(参见例如T.W.Greene和P.G.M.
Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)；
d)用于形成酰胺键的条件，例如使用惰性溶剂(如例如THF、DMF、DCM、NMP或其混合物)
中的偶联试剂(如例如HATU或TBTU)和碱(如例如碳酸钾、碳酸氢钠或DIPEA)。任选地，如果
R9代表PG1-O-C1-C3-烷基-、-N(PG2)R8或N(PG2)(R8)-C1-C3-烷基-，则步骤d)中包括保护基的
去除(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，
第3版，Wiley1999)。
优选地，在步骤d)中，式7a的手性化合物用于形成酰胺键：
其中R1b代表
，其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；R9代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8；-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-
C1-C3-烷基-、PG1-O-C1-C3-烷基-、-N(PG2)R8、N(PG2)(R8)-C1-C3-烷基-；且
R6a、R7和R8如对于上述通式(I)的化合物所定义，且
X代表合适的官能团(例如–OH或-O-C1-C6-烷基基团，或卤素原子)，经由所述官能团，
R1b-X的R1b基团可以经由偶联反应偶联至与R1a的苯基键合的–NH2取代基上，由此提供上述
通式(I)的化合物。
另外，可能需要分离步骤，以便将期望的式(I)的手性化合物与其相应的对映体分
离。
方案3：通式(11)的化合物的合成
方案3：通式(11)的化合物的合成，其中
R9代表选自以下的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8、-N(R7)R8、N(H)(R8)-
C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-、PG1-O-C1-C3-烷基-、-N(PG2)R8、N(PG2)(R8)-C1-C3-烷
基-；且
R2、R3、R4、R5、R6a、R7和R8如对于上述通式(I)的化合物所定义。
a)使用本领域技术人员已知的条件去除Boc-保护基(参见例如，T.W.Greene和
P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)；
b)用于形成酰胺键的条件，例如使用惰性溶剂(如例如THF、DMF、DCM、NMP或其混合物)
中的偶联试剂(如例如HATU或TBTU)和碱(如例如碳酸钾、碳酸氢钠或DIPEA)；
c)使用如上述对于合成通式(4)的中间体所述的条件的偶联反应。任选地，如果R9代
表PG1-O-C1-C3-烷基-、-N(PG2)R8或N(PG2)(R8)-C1-C3-烷基-，则步骤c)中包括保护基的去除
(参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3
版，Wiley1999)。
优选地，用非手性化合物进行步骤b)和c)，且在根据步骤c)的偶联反应之后进行
期望的式(I)的手性化合物与其相应的对映体的分离。
根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本
领域技术人员众所周知的，且可存在纯化相同化合物的几种方法。在一些情况下，纯化可能
是不必要的。在一些情况下，化合物可以通过结晶来纯化。在一些情况下，杂质可使用合适
的溶剂搅拌掉。在一些情况下，可以通过使用例如预填充的硅胶筒(例如来自Separtis，诸
如Isolute?Flash硅胶(硅胶层析)或Isolute?FlashNH2硅胶(氨基相-硅胶层析))与合
适的层析系统(诸如FlashmasterII(Separtis)或Isolera系统(Biotage))和洗脱剂(诸如
例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度)组合的层析法、特别是快速层析法来纯化所述化合
物。在一些情况下，可以通过使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱
仪的Waters自动纯化器与合适的预填充的反相柱和洗脱剂(诸如例如，水和乙腈的梯度，其
可以含有添加剂，诸如三氟乙酸、甲酸或氨水)组合的制备型HPLC来纯化所述化合物。
在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当化合物
被提及为与相应碱或酸的盐形式时，如通过相应制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的
确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有指明，化学名称或结构式的后缀，诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”
或“xHCl”、“xCF3COOH”、“xNa+”应理解为并非化学计量规格，而仅为盐形式。
这类似地适用于已通过所述制备和/或纯化方法获得为溶剂化物(诸如化学计量
组成未知的水合物(如果定义的话))的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。
如下进行分析型UPLC-MS：
方法A：系统：具有PDA检测器和WatersZQ质谱仪的UPLCAcquity(Waters)；柱：
AcquityBEHC181.7μm2.1x50mm；温度：60℃；溶剂A：水+0.1％甲酸；溶剂B：乙腈；梯度：
99%A1%A(1.6min)1%A(0.4min)；流速：0.8mL/min；注射体积：1.0μl
(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测：PDA扫描范围210-400nm–固定和ESI(+)，扫描范围170-
800m/z。
中间体化合物的合成
中间体实施例Int01.01
[(5-溴吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]氨基甲酸乙酯
将异硫氰酸乙氧基羰酯(16.7g)添加至2-氨基-5-溴吡啶(20g)于二氧杂环己烷(200
mL)中的搅拌溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。沉淀出白色固体。添加己烷(20mL)且通
过过滤收集白色固体。
产量：30.4g标题化合物。
中间体实施例Int01.02
6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将羟基氯化铵(39.8g)悬浮于甲醇(200mL)中，且在室温下添加乙醇(190mL)和Hü
nig碱(59mL)。将混合物加热至60℃，逐份添加Int01.01(30g)，且将混合物在60℃下搅拌
2小时。在真空中去除溶剂，且添加水(150mL)。通过过滤收集固体，且用水洗涤且在真空中
干燥。
产量：19.3g标题化合物。
中间体实施例Int01.03.
[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int01.02(5.82g)于1-丙醇(400mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾溶液(41mL)、
{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(8.6g)、三苯基膦(150mg)和PdCl2(PPh3)2(1.9g)。
将混合物加热至回流持续4小时,在真空中去除溶剂,添加水(150mL)且用乙酸乙酯(500
mL)萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相，通过硅藻土过滤且在真空中去除溶剂。将残余物用
DCM研磨以得到为白色固体的标题化合物。产量：7.2g。
中间体实施例Int01.04
6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int01.03(7.05g)于DCM(210mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(66mL)。将混合物在
室温下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。添加碳酸钾的饱和溶液，直至达到pH10，且将混
合物用DCM和甲醇(10:1)萃取三次。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂以得到4.6g
标题化合物。
中间体实施例Int01.05
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺
向Int01.04(3.80g)于DMF(350mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(11.6g)、Int09.02
(5.67g)和HATU(12.8g)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加水，将混合物搅拌15分钟且
用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶
剂。将粗产物用乙酸乙酯研磨以得到4.07g标题化合物。
中间体实施例Int02.01
4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(10.0g)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(17.9
g)和碘甲烷(9.2g)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯且用水洗涤混合物。用饱
和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂以得到10g标题化合物，其
不经进一步纯化即使用。
中间体实施例Int02.02
4-溴-3-甲氧基苯甲酸
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(11.2g)于THF(130mL)、甲醇(45mL)和水(45mL)中的
搅拌溶液中添加氢氧化锂于水中的1M溶液(140mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。在真
空中去除溶剂。添加水且在冰浴冷却下添加1N盐酸，直至达到pH4。通过过滤收集沉淀的
固体，用水洗涤且在真空中干燥以得到10.1g标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
中间体实施例Int02.03
4-溴-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.0g)于THF(100mL)中的搅拌悬浮液中添加2,2,2-三氟乙
胺(1.26g)、HATU(3.87g)和DIPEA(1.7mL)。将混合物在室温下搅拌12小时。添加水(350
ml)和饱和碳酸氢钠溶液(350ml)。分离有机相且用乙酸乙酯萃取水相。干燥(硫酸钠)合并
的有机萃取物且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到2.57g标题化合物。
中间体实施例Int02.06
4-溴-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
从4-溴-3-甲氧基苯甲酸和二甲胺开始，与用于制备Int02.05的程序类似地制备
Int02.06。
中间体实施例Int03.01
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(4.0g)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(2.76
g)。将混合物在室温下搅拌30分钟且在85℃下搅拌2小时。添加水且用乙酸乙酯萃取混合
物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到280
mg标题化合物。
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯(替代方案)
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(10.0g)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠
(4.44g)。将混合物在65℃下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃且添加碘甲烷(4.55mL)。将
混合物在室温下搅拌1小时且再添加甲硫醇钠(4.44g)。将混合物在65℃下搅拌1小时。将
混合物冷却至0℃且添加碘甲烷(4.55mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水且用乙酸
乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶
层析得到6.2g为与起始材料的2:1混合物的标题化合物。所述混合物不经纯化即用于下一
步骤。
中间体实施例Int03.02
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯
向Int03.01(265mg)于氯仿(10mL)中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)
(890mg)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加碳酸氢钠的半饱和溶液且用二氯甲烷萃取混
合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到
252mg标题化合物。
中间体实施例Int04.01
1-溴-2-乙氧基-4-氟苯
向2-溴-5-氟苯酚(5.0g)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(10.8g)和碘乙
烷(6.12g)。将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中去除溶剂。添加水且用乙酸乙酯和己
烷(3:1)的混合物萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)且在真空中去
除溶剂以得到5.06g为粗产物的标题化合物，其不经纯化即用于下一步骤。
中间体实施例Int04.02
1-溴-2-乙氧基-4-(甲基硫基)苯
向1-溴-2-乙氧基-4-氟苯(2.0g)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(1.66
g)。将混合物在65℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温且添加碘乙烷(1.3mL)。将混合物
在室温下搅拌1小时。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干
燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到1.65g标题化合物。
中间体实施例Int04.03
1-溴-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯
向Int04.02(1.65g)于氯仿(65mL)中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)
(4.49g)。将混合物在室温下搅拌16小时。在冰浴冷却下，添加碳酸氢钠的半饱和溶液和硫
代硫酸钠的0.2M溶液，将混合物搅拌30分钟且用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液
洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到1.35g标题化合物。
中间体实施例Int05.01
1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向微波管中的2-溴-5-氟苯酚(1.5g)于乙腈(0.5mL)和DMF(8.5mL)中的搅拌溶液中
添加碳酸钾(2.1g)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.37g)。在微波炉中将混合物加热至
150℃持续30分钟。在第二微波管中重复相同反应。合并两种混合物。在真空中去除溶剂，添
加乙酸乙酯和己烷(1:1)且用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)
且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到4.0g标题化合物。
中间体实施例Int05.02
1-溴-4-(甲基硫基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向Int05.01(4.0g)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(1.0g)。将混合物在
60℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用饱
和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂以得到3.8g粗标题化合物，其不经
纯化即用于下一步骤。
中间体实施例Int05.03
1-溴-4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向Int05.02(3.8g)于氯仿(100mL)中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)
(8.48g)。将混合物在室温下搅拌16小时。在冰浴冷却下，添加碳酸氢钠的半饱和溶液和硫
代硫酸钠的0.2M溶液，将混合物搅拌30分钟且用二氯甲烷萃取混合物。用硫代硫酸钠的
0.2M溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得
到固体，所述固体用乙醚研磨以得到2.1g标题化合物。
中间体实施例Int06.01
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
向微波管中的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.5g)于乙腈(0.5mL)和DMF(10mL)中的搅
拌溶液中添加碳酸钾(2.93g)和三氟-甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.79g)。在微波炉中将混
合物加热至150℃持续30分钟。在真空中去除溶剂，添加乙酸乙酯且用水洗涤混合物。用饱
和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。将残余物从乙醇重结晶得
到1.2g标题化合物。在真空中浓缩母液且通过氨基相-硅胶层析纯化，随后从甲醇和水重
结晶以再得到0.64g标题化合物。
中间体实施例Int06.02
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
向Int06.01(1.83g)于THF(30mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加氢
氧化锂于水中的1M溶液(18mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水且添加2N盐酸，
直至达到pH4。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤。用甲苯悬浮固体且在真空中浓缩。用
己烷研磨残余物得到1.6g标题化合物。
中间体实施例Int06.03
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向Int06.02(0.50g)于THF(20mL)中的搅拌悬浮液中添加DMF(0.2mL)和草酰氯
(0.30mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。在冰浴冷却下，将氨气鼓泡通过反应混合物。
沉淀出白色固体。将混合物再搅拌15分钟。添加乙酸乙酯且用水和氯化钠的饱和溶液洗涤
混合物。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂以得到白色固体。用甲苯研磨固体且用
甲苯和己烷洗涤以得到0.27g标题化合物。
中间体实施例Int08.140
2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯
向(4-氟苯基)乙酸甲酯(5.5g)于DMSO(220mL)中的搅拌溶液中添加1,3,5-三氧杂环
己烷(3.24g)和甲醇钠(88mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加水且用乙酸乙酯萃取
反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析
得到3.8g标题化合物。
中间体实施例Int08.141
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯
向咪唑(2.36g)和叔丁基(氯)二苯基甲硅烷(4.58g)于DMF(90mL)中的搅拌溶液中
添加Int08.140(2.75g)溶解于DMF(20mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。添加
水且用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空
中去除溶剂。硅胶层析得到5.3g标题化合物。
中间体实施例Int08.142
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)丙酸
向Int08.141(5.3g)于2-丙醇(55mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(0.97g)溶解于
水(18mL)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌30分钟。将溶液冷却至室温，添加饱和氯化铵
溶液且用乙酸乙酯萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂。硅胶层析
得到5.3g标题化合物。
中间体实施例Int09.01
外消旋-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯
在-78℃下，向二异丙胺(13.0g)于四氢呋喃(160mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂
于己烷中的溶液(51.4mL；c=2.5M)。将溶液在0℃下搅拌15分钟。将溶液冷却至-78℃
且添加(4-氟苯基)乙酸甲酯(18.0g)溶解于四氢呋喃(40mL)中的溶液。将溶液在-78℃
下搅拌30分钟。在-78℃下添加碘甲烷(10.0mL)，且在1小时内使溶液升温至0℃。添加水
且用乙酸乙酯萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到
18.9g标题化合物。
中间体实施例Int09.02
外消旋-2-(4-氟苯基)丙酸
向Int09.01(18.9g)于乙醇(200mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钾(35g)溶解于水
(200mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌4小时。添加盐酸(c=4.0M)，直至达到pH5且
用乙酸乙酯萃取反应混合物。分离有机相且在真空中去除溶剂以得到15.64g标题化合物。
粗产物不经进一步纯化即使用。
中间体实施例Int09.03
(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸
向Int09.02(23.6g)于回流乙酸乙酯(250mL)中的搅拌溶液中添加(1S)-1-苯乙胺
(17.35g)于乙酸乙酯中的溶液。在1小时内使混合物冷却至室温。通过过滤收集白色固体，
用乙酸乙酯洗涤且在真空中干燥以得到27.5g固体。所述固体从400mL回流乙酸乙酯重
结晶。使混合物冷却至室温。通过过滤收集白色固体，用乙酸乙酯洗涤且在真空中干燥以得
到18.3g固体。所述固体从回流乙酸乙酯重结晶两次(350mL；300mL)。通过过滤收集白色
固体，用乙酸乙酯洗涤且在真空中干燥以得到10.51g固体。将固体溶解于水，添加盐酸(c
=2.0M)，直至达到pH5且用二氯甲烷萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中
去除溶剂以得到5.6g标题产物。粗产物不经进一步纯化即使用。
(于DMSO中)
柱：ChiralcelOJ-H150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A:己烷，B：含有0.1%甲酸的
2-丙醇；溶剂混合物：80%A+20%B。运行时间：30min。保留时间：3.41min；UV254nm；
对映异构体比率：99.8%：0.2%。
中间体实施例Int10.01
1-溴-2-(环丙基氧基)-4-氟苯
向微波管中的2-溴-5-氟苯酚(1.0g)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(5.0
g)、碘化钾(130mg)和溴环丙烷(1.82g)。在微波炉中将混合物加热至180℃持续1小时，加
热至200℃持续1小时且加热至220℃持续1小时。添加乙酸乙酯且用水洗涤混合物。用饱和
氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到1.14g标题化
合物。
中间体实施例Int10.02
1-溴-2-(环丙基氧基)-4-(甲基硫基)苯
向Int10.01(1.4g)于DMF(12mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(546mg)。将混合物
在90℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化
钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到1.17g标题化合物。
中间体实施例Int10.03
1-溴-2-(环丙基氧基)-4-(甲基磺酰基)苯
向Int10.02(1.15g)于氯仿(45mL)中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)
(2.98g)。将混合物在室温下搅拌2小时。在冰浴冷却下，添加碳酸氢钠的半饱和溶液和硫
代硫酸钠的0.2M溶液，将混合物搅拌30分钟且用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液
洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到0.91g标题化合物。
中间体实施例Int11.01
[(5-氯吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯
将异硫氰酸乙氧基羰酯(3.37g)添加至2-氨基-5-氯吡啶(3.0g)于二氧杂环己烷
(100mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌14小时。在真空中去除溶剂。将固体溶解
于二氯甲烷和甲醇(100：1)中，过滤且在真空中去除溶剂以得到固体，所述固体从乙酸乙酯
重结晶以得到4.4g标题化合物。
中间体实施例Int11.02
6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将羟基氯化铵(4.4g)悬浮于甲醇(35mL)中，且在室温下添加乙醇(35mL)和Hünig碱
(10.2mL)。将混合物加热至60℃，逐份添加Int11.01(4.4g)，且在60℃下将混合物搅拌2
小时。在真空中去除溶剂且添加水(150mL)。通过过滤收集固体，且用水洗涤且在真空中干
燥。
产量：2.0g标题化合物。
中间体实施例Int11.03
6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int11.02(0.7g)于甲苯(28mL)中的搅拌悬浮液中添加Int03.02(1.27g)、氯(2-
二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔
丁醚加合物(343mg)、X-Phos(202mg)和粉末状磷酸钾(3.09g)。将烧瓶脱气两次且用氩
气回填。将混合物加热至回流持续3小时。再添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙
基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁醚加合物(30mg)和X-Phos(19
mg)且将混合物加热至回流持续15小时。在真空中去除溶剂。硅胶层析得到固体，所述固体
用乙酸乙酯研磨以得到1.0g标题化合物。
中间体实施例Int11.04
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]
丙酰胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.0g；CAS-RN:[8017-
16-1]；来自Sigma-Aldrich的>83%磷酸盐(作为P2O5)；订单号04101)于DMF(45mL)和二氯甲
烷(90mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(766mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(844mg)和
HATU(2.6g)。将混合物在室温下搅拌4小时。添加水且将混合物搅拌30分钟。添加碳酸氢钠
的半饱和溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且
在真空中去除溶剂。硅胶层析得到1.53g标题化合物。
中间体实施例Int11.05
(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸
向(4-氨基苯基)硼酸盐酸盐(2.00g)于DMF(42mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠
(2.9g)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(2.04g)和HATU(6.58g)。将混合物在室温下搅拌72小
时。添加水(140mL)且将混合物搅拌2小时。通过过滤收集白色沉淀物，用水洗涤且在真空
中干燥以得到2.86g标题化合物。
中间体实施例Int12.01
5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩
如DavidW.Robertson等人于EuropeanJournalofMedicinalChemistry,1986,
21,p223-229中所述制备Int12.01。
也可以以与下述类似的方式制备Int12.01：
中间体实施例Int12.01.a
1-[(2,2-二甲氧基乙基)硫基]-3-甲氧基苯
向3-甲氧基苯硫酚(5.14g)于乙腈(31mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(6.08g)且将
混合物在室温下搅拌2小时。添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(7.67g)且将混合物在室温下搅
拌70小时。添加水且用乙酸乙酯和己烷(1:1)的混合物萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相且
在真空中去除溶剂。硅胶层析得到8.0g标题化合物。
中间体实施例Int12.01.b
6-甲氧基-1-苯并噻吩
向1-[(2,2-二甲氧基乙基)硫基]-3-甲氧基苯(1.0g)于氯苯(40mL)中的搅拌溶液中
添加多磷酸(1.0g)且将混合物加热至80℃持续1小时。用冰浴将混合物冷却至0℃且在冰
浴冷却下添加氢氧化钠的水溶液，直至达到pH7。用二氯甲烷萃取混合物，干燥(硫酸钠)有
机相且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到407mg标题化合物，其含有约20%的第二异构体。
该混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
产物含有约20%的第二异构体。
中间体实施例Int12.01.c
6-甲氧基-1-苯并噻吩1,1-二氧化物
在0℃下，向6-甲氧基-1-苯并噻吩(700mg)于氯仿(11mL)中的搅拌溶液中添加3-氯
过氧苯甲酸(1.99g)且将混合物在室温下搅拌2小时。添加硫代硫酸二钠的水溶液，将混合
物搅拌30分钟且相继用乙酸乙酯和用二氯甲烷萃取。两种有机相用半饱和碳酸氢钠溶液和
用饱和氯化钠溶液洗涤。合并有机相，干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到
612mg标题化合物，其含有约20%的第二异构体。该混合物不经进一步纯化即用于下一步
骤。
中间体实施例Int12.01.d
6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩1,1-二氧化物
向6-甲氧基-1-苯并噻吩1,1-二氧化物(605mg)于乙醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)中
的搅拌溶液中添加碳载钯(10%w/w钯)(147mg)且将混合物在室温下在氢气气氛中搅拌
16小时。过滤混合物，且在真空中浓缩。硅胶层析得到固体，所述固体从乙醇重结晶以得到
248mg纯标题化合物。
中间体实施例Int12.01.e
6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩
向6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩1,1-二氧化物(224mg)于乙醚(80mL)中的搅拌
溶液中添加氢化铝锂(386mg)且将混合物加热至回流持续4小时。添加水且添加盐酸水溶
液，直至已经形成澄清溶液。用乙醚萃取混合物，干燥(硫酸钠)溶液且在真空中去除溶剂。
硅胶层析得到136mg标题化合物。
中间体实施例Int12.01
5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩
在0℃下，向6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩(136mg)于三氯甲烷(9.5mL)中的搅拌
溶液中添加溴于三氯甲烷中的新鲜制备的溶液(0.44mL；c=10%w/w)且将溶液在0℃下
搅拌1小时。添加硫代硫酸二钠的水溶液且用二氯甲烷萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相且
在真空中去除溶剂。硅胶层析得到170mg标题化合物。
中间体实施例Int12.02
5-溴-1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基甲醚
向5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩(200mg)于氯仿(15mL)中的搅拌溶液中添
加3-氯过氧苯甲酸(380mg)且将混合物在室温下搅拌1小时。添加硫代硫酸二钠的水溶液，
将混合物搅拌30分钟且用二氯甲烷萃取。用半饱和碳酸钾溶液和用饱和氯化钠溶液洗涤有
机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到130mg标题化合物。
中间体实施例Int12.03
6-氯-N-(6-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺
向6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(68.7mg)于甲苯(2.8mL)和NMP(0.17mL)
中的搅拌悬浮液中添加5-溴-1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基甲醚(130mg)、氯
(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-
叔丁醚加合物(10.1mg)、X-Phos(5.95mg)和粉末状磷酸钾一水合物(303mg)。将烧瓶脱
气两次且用氩气回填。将混合物加热至回流持续1小时。将反应混合物过滤通过氨基相-硅
胶柱且在真空下去除溶剂。硅胶层析得到56mg标题化合物。
本发明的化合物
实施例01.01
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[(6-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)
氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)丙酰胺
向Int12.03(6-氯-N-(6-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺)(53.0mg)于甲苯(1.1mL)和NMP(0.1mL)的搅拌悬浮液中添加
Int11.05((4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸)(62.6mg)、粉末状磷酸钾一
水合物(123mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(11.9mg)和Pd2dba3(6.65mg)，
且将烧瓶脱气两次且用氩气回填。将混合物加热至回流持续1小时。将反应混合物过滤通过
氨基相-硅胶柱且在真空下去除溶剂。进一步氨基相-硅胶层析得到30mg标题化合物。
进一步，本发明的式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化
为本文所述的任何盐。类似地，本发明的式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员
已知的任何方法，转化为游离的化合物。
生物测定：增殖测定
将培养的肿瘤细胞(MCF7，激素依赖性人乳腺癌细胞，ATCCHTB22；NCI-H460，人非小细
胞肺癌细胞，ATCCHTB-177；DU145，非激素依赖性人前列腺癌细胞，ATCCHTB-81；HeLa-
MaTu，人宫颈癌细胞，EPO-GmbH,Berlin;HeLa-MaTu-ADR，耐多药的人宫颈癌细胞，EPO-
GmbH,Berlin；HeLa-人宫颈肿瘤细胞，ATCCCCL-2；B16F10小鼠黑色素瘤细胞，ATCCCRL-
6475)以5000个细胞/孔(MCF7,DU145,HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460,
HeLa-MaTu,HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度铺板于96孔多滴定板中的200μL补充
10%胎牛血清的它们各自的生长培养基中。24小时之后，用结晶紫染色一板(零点板)的细胞
(参见下文)，同时将其它板的培养基替换为添加各种浓度(0μM，以及0.01至30μM的范围内；
溶剂二甲基亚砜的最终浓度为0.5%)的测试物质的新鲜培养基(200μL)。在测试物质存在的
情况下将细胞孵育4天。通过用结晶紫染色细胞来测定细胞增殖：通过在室温下添加20μL/
测量点的11%戊二醛溶液来固定细胞15分钟。将固定的细胞用水洗涤三个循环之后，将板在
室温下干燥。通过添加100μL/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)来染色细胞。将染色的细
胞用水洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过添加100μL/测量点的10%乙酸溶液来溶
解染料。在595nm的波长下通过光度法来测定消光度。通过将测量值针对零点板的消光度值
(=0%)和未处理的(0μm)细胞的消光度值(=100%)归一化来计算细胞数量的变化(%)。通过
4参数拟合法使用公司内部软件来测定IC50值。
本发明的化合物的特征在于HeLa细胞增殖测定(如上所述)中测定的以下IC50值：
Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1使生物素化的底物肽磷酸化。磷酸化产物的检测通过由作为供体的铕标
记的抗磷酸化丝氨酸/苏氨酸抗体至作为受体的用交联别藻蓝蛋白(SA-XLent)标记的链霉
亲和素的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)来实现。测试化合物对激酶活性的抑制。
使用N-末端GST标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,
Germany，目录号PV4071)。作为激酶反应的底物，使用生物素化的氨基酸序列
PWDPDDADITEILG的肽(C-末端呈酰胺形式，购自BiosynthanGmbH,Berlin)。
为了测定，将50nl的测试化合物于DMSO中的100倍浓缩溶液移取至黑色小体积384
孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的Mps-1于测定
缓冲液[0.1mM正钒酸钠，10mMMgCl2，2mMDTT，25mMHepes(pH7.7)，0.05%BSA，0.001%普罗
尼克F-127]中的溶液，且将该混合物在22℃下孵育15分钟，以使测试化合物在激酶反应开
始之前预结合至Mps-1。然后，通过添加3μl的16.7三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL测定
体积中的最终浓度为10μM)和肽底物(1.67μM=>在5μL测定体积中的最终浓度为1μM)于测定
缓冲液中的溶液来开始激酶反应，且将所得混合物在22℃下孵育60分钟的反应时间。针对
酶批次的活性调节测定中Mps-1的浓度，且适当选择以使测定在线性范围内，典型的酶浓度
在约1nM(在5μL测定体积中的最终浓度)的范围内。通过添加3μLHTRF检测试剂的溶液(100
mMHepespH7.4,0.1%BSA,40mMEDTA,140nM链霉亲和素-XLent[#61GSTXLB,
Fa.CisBiointernational,Marcoule,France]，1.5nM抗磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体[#
AD0180,PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany]来停止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化肽结合至抗磷酸化(Ser/Thr)-铕-
抗体。随后，通过测量从铕标记的抗磷酸化(Ser/Thr)抗体至链霉亲和素-XLent的共振能量
转移来评估磷酸化的底物的量。因此，在ViewluxTR-FRET读数器(PerkinElmerLAS,
Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm下激发之后在620nm和665nm下的荧光发射。
将“空白校正的归一化比率”(Viewlux特定读数，其与在665nm和622nm下发射的传统比率类
似，其中在计算比率之前从665nm信号中减去空白和Eu-供体串扰(crosstalk))视为磷酸化
的底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，除了酶以外的所有其它测
定组分=100%抑制)。在相同微量滴定板上以20μM至1nM范围内的10个不同浓度(20μM、6.7
μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定之前以100倍浓
缩水平储备溶液通过连续1:3稀释制备的稀释液系列)测试测试化合物(对于各浓度取一式
两份值)，且使用内部软件通过4参数拟合法计算IC50值。
本发明的化合物的特征在于Mps-1激酶测定(如上所述)中测定的以下IC50值：
纺锤体组装检查点测定
纺锤体组装检查点确保有丝分裂期间染色体的正确分离。进入有丝分裂之后，染色体
开始缩聚，其伴随组蛋白H3的丝氨酸10上的磷酸化。组蛋白H3的丝氨酸10上的去磷酸化开
始于后期且在末期的早期结束。因此，可将组蛋白H3的丝氨酸10上的磷酸化用作细胞的有
丝分裂的标记。诺考达唑(Nocodazole)是一种微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管
动力学且调动纺锤体组装检查点。细胞在有丝分裂的G2/M转换时停滞，且表现出组蛋白H3
的丝氨酸10上的磷酸化。Mps-1抑制剂对纺锤体组装检查点的抑制压倒诺考达唑存在的情
况下的有丝分裂阻断，且细胞过早完成有丝分裂。通过在组蛋白H3的丝氨酸10上具有磷酸
化的细胞的减少来检测该变化。该下降用作确定本发明的化合物诱导有丝分裂突破的能力
的标记。
将人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCCCCL-2)的培养细胞以2500个细胞/孔的密度铺
板于384孔微量滴定板中的20μl补充1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和
10%(v/v)胎牛血清的Dulbeco氏培养基(w/o型酚红，w/o型丙酮酸钠，w1000mg/mL葡萄糖，w
吡哆醇)中。在37℃下孵育过夜之后，以0.1μg/mL的最终浓度将10μl/孔诺考达唑添加至细
胞。孵育24小时之后，使细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。添加以各种浓度(0μM，以及在
0.005μM-10μM的范围内；溶剂DMSO的最终浓度为0.5%(v/v))溶解于二甲基亚砜(DMSO)中的
测试化合物。在37℃下在测试化合物存在的情况下将细胞孵育4小时。此后，在4℃下使细胞
在4%(v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中固定过夜，然后在室温下于0.1%(v/v)
TritonXTM100/PBS中透化20分钟，且在室温下在0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)/PBS中封
闭15分钟。用PBS洗涤之后，将20μl/孔的抗体溶液(抗磷酸化组蛋白H3克隆3H10，FITC；
Upstate，目录号16-222；1：200稀释)添加至细胞，将其在室温下孵育2小时。此后，用PBS洗
涤细胞且将20μl/孔HOECHST33342染料溶液(5μg/mL)添加至细胞，且在室温下于暗处将
细胞孵育12分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖，且在4℃下储存直至分析。用Perkin
ElmerOPERATMHigh-Content分析读取器获得图像。用来自MolecularDevices的图像分析
软件MetaXpressTM利用细胞周期应用模块来分析图像。在该测定中，测量标记HOECHST
33342和于丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3两者。HOECHST33342标记DNA且用于计数细胞数
量。于丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3的染色测定有丝分裂细胞的数量。在诺考达唑存在的
情况下，Mps-1的抑制减少有丝分裂细胞的数量，指示不当的有丝分裂进程。通过四参数逻
辑回归分析进一步分析原始测定数据，以测定各测试化合物的IC50值。
因此，本发明的化合物有效地抑制Mps-1激酶，并且因此适合用于治疗或预防由不
受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应引起的
疾病，特别地，其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的
细胞炎性反应由Mps-1介导，更特别地，其中由不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当
的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例
如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤
包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、
泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。
体外代谢稳定性的测定
(包括肝体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)的计算)
通过将测试化合物以1μM与0.5mg/mL的蛋白浓度的肝微粒体于100mM磷酸盐缓冲液
(pH7.4)(NaH2PO4xH2O+Na2HPO4x2H2O)中的悬浮液在37℃下孵育来测定测试化合物的
体外代谢稳定性。通过添加于磷酸盐缓冲液(pH7.4)中含有1.2mgNADP、3IU葡萄糖-6-磷
酸脱氢酶、14.6mg葡萄糖-6-磷酸酯和4.9mgMgCl2的辅因子混合物来活化反应。孵育中
的有机溶剂限于<0.2%二甲基亚砜(DMSO)和<1%甲醇。在孵育期间，连续摇晃微粒体悬浮液
且在2、8、16、30、45和60分钟时取等分试样，立即向其中添加等体积的冷甲醇。将样品在-20
℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟且将上清液用具有LCMS/MS检测的Agilent1200
HPLC系统进行分析。
从浓度-时间曲线测定测试化合物的半衰期。从半衰期计算固有清除率。连同其它
参数肝脏血流、特定肝脏重量和微粒体蛋白含量，对于不同物种计算肝体内血液清除率
(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用以下参数值：肝脏血流-1.3L/h/kg(人),2.1
L/h/kg(狗),4.2L/h/kg(大鼠);特定肝脏重量–21g/kg(人),39g/kg(狗),32
g/kg(大鼠)；微粒体蛋白含量–40mg/g。
用所述测定，仅反映微粒体的I期代谢，例如通常为通过细胞色素P450酶和黄素单
加氧酶(FMO)的氧化还原反应以及通过酯酶的水解反应(酯和酰胺)。
本发明的化合物的特征在于下表中所示的大鼠、狗和人中的最大口服生物利用度
(Fmax)的值(借助如上所述的肝微粒体测定)：
序列表
<110>BayerPharmaAktiengesellschaft
<120>具有作为MPS-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类
<160>1
<170>BiSSAP1.2
<210>1
<211>14
<212>PRT
<213>未知
<220>
<223>生物素化的氨基酸序列PWDPDDADITEILG的肽
<400>1
ProTrpAspProAspAspAlaAspIleThrGluIleLeuGly
1510