抗菌隐形眼镜及其制备方法 相关发明
本专利申请要求2000年12月21日提交的美国临时专利申请No.60/257,030的优先权。
【发明领域】
本发明涉及具有抗菌性能的隐形眼镜及其制备方法、用途和储存。
【发明背景】
从二十世纪五十年代以来，隐形眼镜已商业化地用于改善视力。最初的隐形眼镜由硬质材料制成。虽然目前还使用这些透镜，但它们并不适用于所有病人，因为其初戴舒适性差且氧渗透性相对较低。本领域中随后的研制产生了基于水凝胶的软性隐形眼镜，其现在极为流行。许多用户发现软质透镜更舒适，而增加的舒适程度使得配戴软性隐形眼镜的用户比配戴硬性隐形眼镜的用户可以更长时间地配戴其隐形眼镜。
尽管有这样的优点，延期使用这种透镜将会使细菌或其它微生物尤其是铜绿假单胞菌在软性隐形眼镜表面上积聚。细菌或其它微生物的积聚不是软性隐形眼镜配戴者所独有的，这也可能在使用硬性隐形眼镜时发生。
因此，需要制备能抑制细菌或其它微生物生长和/或细菌或其它微生物粘在隐形眼镜表面上的隐形眼镜。还需要制备不会促使细菌或其它微生物在隐形眼镜表面上粘着和/或生长的隐形眼镜。也需要制备能抑制与细菌或其它微生物的生长相关的不利反应的隐形眼镜。
其它人也已经认识到需要制备能抑制细菌生长的软性隐形眼镜。美国专利5,213,801中公开了抗菌隐形眼镜的制备，其中软性隐形眼镜内的抗菌金属陶瓷物质被引入隐形眼镜中。该方法包括多个步骤，而其可能不适于在生产环境中制造各种类型的透镜。这些步骤包括：制造银陶瓷材料，细小到足以用于隐形眼镜；然后用所述粉末陶瓷形成透镜。然而，包含这类材料的透镜经常缺乏隐形眼镜用户要求的清晰度。
虽然这些方法和透镜都是已知的，但仍然需要能抑制细菌或其它微生物的生长和/或粘着并具有足够光学清晰度的其它隐形眼镜，仍然需要制造这种透镜的方法。本发明就是设法满足这些需要。
附图简述
图1：透镜N&G的移动性与银的浓度地关系
图2：透镜Q的移动性与银的浓度的关系
发明详述
本发明包括一种抗茵透镜，其包含、基本组成为或组成为：银和含有式I、II、III或IV单体的聚合物
其中
R1是氢或C1-6烷基；
R2是-OR3、-NH-R3、-S-(CH2)d-R3或-(CH2)d-R3，其中
d是0-8；
R3是取代的C1-6烷基
其中的烷基取代基选自以下基团中的一个或多个：羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺、腈、硫醇、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6基硫脲、苯基硫脲、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的C1-6烷基脲、取代的苯脲、取代的C1-6烷基硫脲，以及取代的苯基硫脲，其中C1-6烷基化二硫、二硫二苯、C1-6烷基脲、C1-6烷基硫脲、苯脲，以及苯基硫脲取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈；
-(CR4R5)q-(CHR6)m-SO3H
其中R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基，
q是1-6，和
m是0-6；
-(CH2)n-S-S-(CH2)xNH-C(O)CR7CH2，
其中R7是氢或C1-6烷基，
n是1-6，和
x是1-6；
-(CR8R9)t-(CHR10)u-P(O)(OH)2
其中R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基，
t是1-6，和
u是0-6；
苯基；苄基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；萘基(naphthaloyl)；喹啉基；吲哚基；噻二唑基；三唑基；4-甲基哌啶-1-基；4-甲基哌嗪-1-基；取代的苯基；取代的苄基；取代的吡啶基；取代的嘧啶基；取代的吡嗪基；取代的苯并咪唑基；取代的苯并噻唑基；取代的苯并三唑基；取代的萘基；取代的喹啉基；取代的吲哚基；取代的噻二唑基；取代的三唑基；取代的4-甲基哌啶-1-基；或取代的4-甲基哌嗪-1-基，其中取代基选自以下基团中的一个或多个：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、磺酸、膦酸、羟基、羧酸、胺、脒，N-(2-氨基嘧啶)磺酰基、N-(氨基吡啶)磺酰基、N-(氨基吡嗪)磺酰基、N-(2-氨基嘧啶)羰基、N-(氨基吡啶)羰基、N-(氨基吡嗪)羰基、N-(2-氨基嘧啶)膦酰基、N-(2-氨基吡啶)膦酰基、N-(氨基吡嗪)膦酰基、N-(氨基苯并咪唑基)磺酰基、N-(氨基苯并噻唑基)磺酰基、N-(氨基苯并三唑基)磺酰基、N-(氨基吲哚基)磺酰基、N-(氨基噻唑基)磺酰基、N-(氨基三唑基)磺酰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)磺酰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)磺酰基、N-(氨基苯并咪唑基)羰基、N-(氨基苯并噻唑基)羰基、N-(氨基苯并三唑基)羰基、N-(氨基吲哚基)羰基、N-(氨基噻唑基)羰基、N-(氨基三唑基)羰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)羰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)羰基、N-(2-氨基苯并咪唑基)膦酰基、N-(2-氨基苯并噻唑基)膦酰基、N-(2-氨基苯并三唑基)膦酰基、N-(2-氨基吲哚基)膦酰基、N-(2-氨基噻唑基)膦酰基、N-(2-氨基三唑基)膦酰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)膦酰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)膦酰基、乙酰胺、腈、硫醇、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6烷基硫脲、苯基硫脲、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的C1-6烷基脲、取代的C1-6烷基硫脲、取代的苯脲，以及取代的苯基硫脲，其中C1-6烷基化二硫、二硫二苯、C1-6烷基脲、C1-6烷基硫脲、苯脲，以及苯基硫脲取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈；
a是1-5；
R11是氢或C1-6烷基；
R12是羟基、磺酸、膦酸、羧酸、乙酰胺、硫代C1-6烷基羰基、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6烷基硫脲、苯基硫脲、-OR13、-NH-R13、-S-(CH2)d-R13、-(CH2)d-R13、-C(O)NH-(CH2)d-R13、-C(O)-(CH2)d-R13、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的C1-6烷基脲、取代的苯脲、取代的苯基硫脲或取代的C1-6烷基硫脲，其中取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈；
其中
d是0-8；
R13是硫代C1-6烷基羰基；取代的C1-6烷基，其中烷基取代基选自以下基团中的一个或多个：羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺、腈、硫醇、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6烷基硫脲、苯基硫脲、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的C1-6烷基脲、取代的苯脲、取代的C1-6烷基硫脲和取代的苯基硫脲，其中C1-6烷基化二硫、二硫二苯、C1-6烷基脲、C1-6烷基硫脲、苯脲，以及苯基硫脲取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈；
-(CR14R15)q-(CHR16)m-SO3H
其中R14、R15和R16独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基，
q是1-6，和
m是0-6；
-(CH2)n-S-S-(CH2)xNH-C(O)CR17CH2，
其中R17是氢或C1-6烷基，
n是1-6，和
x是1-6；
-(CR18R19)t-(CHR20)u-P(O)(OH)2
其中R18、R19和R20独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基，
t是1-6，和
u是0-6；
苯基；苄基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；萘基；喹啉基；吲哚基；噻二唑基；三唑基；4-甲基哌啶-1-基；4-甲基哌嗪-1-基；取代的苯基；取代的苄基；取代的吡啶基；取代的嘧啶基；取代的吡嗪基；取代的苯并咪唑基；取代的苯并噻唑基；取代的苯并三唑基；取代的萘基；取代的喹啉基；取代的吲哚基；取代的噻二唑基；取代的三唑基；取代的4-甲基哌啶-1-基；或取代的4-甲基哌嗪-1-基，其中取代基选自以下基团中的一个或多个：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、磺酸、膦酸、羟基、羧酸、胺、脒，N-(2-氨基嘧啶)磺酰基、N-(氨基吡啶)磺酰基、N-(氨基吡嗪)磺酰基、N-(2-氨基嘧啶)羰基、N-(氨基吡啶)羰基、N-(氨基吡嗪)羰基、N-(2-氨基嘧啶)膦酰基、N-(2-氨基吡啶)膦酰基、N-(氨基吡嗪)膦酰基、N-(氨基苯并咪唑基)磺酰基、N-(氨基苯并噻唑基)磺酰基、N-(氨基苯并三唑基)磺酰基、N-(氨基吲哚基)磺酰基、N-(氨基噻唑基)磺酰基、N-(氨基三唑基)磺酰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)磺酰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)磺酰基、N-(氨基苯并咪唑基)羰基、N-(氨基苯并噻唑基)羰基、N-(氨基苯并三唑基)羰基、N-(氨基吲哚基)羰基、N-(氨基噻唑基)羰基、N-(氨基三唑基)羰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)羰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)羰基、N-(2-氨基苯并咪唑基)膦酰基、N-(2-氨基苯并噻唑基)膦酰基、N-(2-氨基苯并三唑基)膦酰基、N-(2-氨基吲哚基)膦酰基、N-(2-氨基噻唑基)膦酰基、N-(2-氨基三唑基)膦酰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)膦酰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)膦酰基、乙酰胺、腈、硫醇、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6烷基硫脲、苯基硫脲、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的C1-6烷基脲、取代的C1-6烷基硫脲、取代的苯脲，以及取代的苯基硫脲，其中C1-6烷基化二硫、二硫二苯、C1-6烷基脲、C1-6烷基硫脲、苯脲，以及苯基硫脲取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈；
b是1-5；
p是1-5；
R21是氢；
R22是羟基、磺酸、膦酸、羧酸、硫代C1-6烷基羰基、硫代C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基化二硫、二硫二苯、-C(O)NH(CH2)1-6-SO3H、-C(O)NH(CH2)1-6-P(O)(OH)2、-OR23、-NH-R23、-C(O)NH-(CH2)d-R23、-S-(CH2)d-R23、-(CH2)d-R23、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6烷基硫脲、苯基硫脲、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的C1-6烷基脲、取代的C1-6烷基硫脲、取代的苯脲或取代的苯基硫脲，其中取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈，
其中
d是0-8；
R23是硫代C1-6烷基羰基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其中烷基取代基选自以下基团中的一个或多个：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺、腈、硫醇、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6烷基硫脲、苯基硫脲、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的C1-6烷基脲、取代的苯脲、取代的C1-6烷基硫脲，以及取代的苯基硫脲，其中C1-6烷基化二硫、二硫二苯、C1-6烷基脲、C1-6烷基硫脲、苯脲，以及苯基硫脲取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈；
-(CR24R25)q-(CHR26)m-SO3H
其中R24、R25和R26独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基，
q是1-6，和
m是0-6；
-(CH2)n-S-S-(CH2)xNH-C(O)CR27CH2，
其中R27是氢或C1-6烷基，
n是1-6，和
x是1-6；
-(CR28R29)t-(CHR30)u-P(O)(OH)2
其中R28、R29和R30独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基，
t是1-6，和
u是0-6；
苯基；苄基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；萘基；喹啉基；吲哚基；噻二唑基；三唑基；4-甲基哌啶-1-基；4-甲基哌嗪-1-基；取代的苯基；取代的苄基；取代的吡啶基；取代的嘧啶基；取代的吡嗪基；取代的苯并咪唑基；取代的苯并噻唑基；取代的苯并三唑基；取代的萘基；取代的喹啉基；取代的吲哚基；取代的噻二唑基；取代的三唑基；取代的4-甲基哌啶-1-基；或取代的4-甲基哌嗪-1-基，其中取代基选自以下基团中的一个或多个：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、磺酸、膦酸、羟基、羧酸、胺、脒，N-(2-氨基嘧啶)磺酰基、N-(氨基吡啶)磺酰基、N-(氨基吡嗪)磺酰基、N-(2-氨基嘧啶)羰基、N-(氨基吡啶)羰基、N-(氨基吡嗪)羰基、N-(2-氨基嘧啶)膦酰基、N-(2-氨基吡啶)膦酰基、N-(氨基吡嗪)膦酰基、N-(氨基苯并咪唑基)磺酰基、N-(氨基苯并噻唑基)磺酰基、N-(氨基苯并三唑基)磺酰基、N-(氨基吲哚基)磺酰基、N-(氨基噻唑基)磺酰基、N-(氨基三唑基)磺酰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)磺酰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)磺酰基、N-(氨基苯并咪唑基)羰基、N-(氨基苯并噻唑基)羰基、N-(氨基苯并三唑基)羰基、N-(氨基吲哚基)羰基、N-(氨基噻唑基)羰基、N-(氨基三唑基)羰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)羰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)羰基、N-(2-氨基苯并咪唑基)膦酰基、N-(2-氨基苯并噻唑基)膦酰基、N-(2-氨基苯并三唑基)膦酰基、N-(2-氨基吲哚基)膦酰基、N-(2-氨基噻唑基)膦酰基、N-(2-氨基三唑基)膦酰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)膦酰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)膦酰基、乙酰胺、腈、硫醇、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6烷基硫脲、苯基硫脲、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的C1-6烷基脲、取代的C1-6烷基硫脲、取代的苯脲，以及取代的苯基硫脲，其中C1-6烷基化二硫、二硫二苯、C1-6烷基脲、C1-6烷基硫脲、苯脲，以及苯基硫脲取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈；
w是0-1；
Y是氧或硫；
R31是氢或C1-6烷基；
R32是羟基、磺酸、膦酸、羧酸、硫代C1-6烷基羰基、硫代C1-6烷基氨基羰基、-C(O)NH-(CH2)d-R33、-O-R33、-NH-R33、-S-(CH2)d-R33、-(CH2)d-R33、C1-6烷基化二硫、二硫二苯、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6烷基硫脲、苯基硫脲、C1-6烷基胺、苯基胺、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的苯脲、取代的C1-6烷基胺、取代的苯基胺、取代的苯基硫脲、取代的C1-6烷基脲或取代的C1-6烷基硫脲，其中取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈，
其中d是0-8；
R33是硫代C1-6烷基羰基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、其中烷基取代基选自以下基团中的一个或多个：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺、腈、硫醇、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6烷基硫脲、苯基硫脲、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的C1-6烷基脲、取代的苯脲、取代的C1-6烷基硫脲或取代的苯基硫脲，其中C1-6烷基化二硫、二硫二苯、C1-6烷基脲、C1-6烷基硫脲、苯脲，以及苯基硫脲取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈；
-(CR34R35)q-(CHR36)m-SO3H
其中R34、R35和R36独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基，
q是1-6，和
m是0-6；
-(CH2)n-S-S-(CH2)xNH-C(O)CR37CH2，
其中R37是氢或C1-6烷基，
n是1-6，和
x是1-6；
-(CR38R39)t-(CHR40)u-P(O)(OH)2
其中R38、R39和R40独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基，
t是1-6，和
u是0-6；
苯基；苄基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；萘基；喹啉基；吲哚基；噻二唑基；三唑基；4-甲基哌啶-1-基；4-甲基哌嗪-1-基；取代的苯基；取代的苄基；取代的吡啶基；取代的嘧啶基；取代的吡嗪基；取代的苯并咪唑基；取代的苯并噻唑基；取代的苯并三唑基；取代的萘基；取代的喹啉基；取代的吲哚基；取代的噻二唑基；取代的三唑基；取代的4-甲基哌啶-1-基；或取代的4-甲基哌嗪-1-基，其中取代基选自以下基团中的一个或多个：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、磺酸、膦酸、羟基、羧酸、胺、脒，N-(2-氨基嘧啶)磺酰基、N-(氨基吡啶)磺酰基、N-(氨基吡嗪)磺酰基、N-(2-氨基嘧啶)羰基、N-(氨基吡啶)羰基、N-(氨基吡嗪)羰基、N-(2-氨基嘧啶)膦酰基、N-(2-氨基吡啶)膦酰基、N-(氨基吡嗪)膦酰基、N-(氨基苯并咪唑基)磺酰基、N-(氨基苯并噻唑基)磺酰基、N-(氨基苯并三唑基)磺酰基、N-(氨基吲哚基)磺酰基、N-(氨基噻唑基)磺酰基、N-(氨基三唑基)磺酰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)磺酰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)磺酰基、N-(氨基苯并咪唑基)羰基、N-(氨基苯并噻唑基)羰基、N-(氨基苯并三唑基)羰基、N-(氨基吲哚基)羰基、N-(氨基噻唑基)羰基、N-(氨基三唑基)羰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)羰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)羰基、N-(2-氨基苯并咪唑基)膦酰基、N-(2-氨基苯并噻唑基)膦酰基、N-(2-氨基苯并三唑基)膦酰基、N-(2-氨基吲哚基)膦酰基、N-(2-氨基噻唑基)膦酰基、N-(2-氨基三唑基)膦酰基、N-(氨基-4-甲基哌啶基)膦酰基、N-(氨基-4-甲基哌嗪基)膦酰基、乙酰胺、腈、硫醇、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、脲、C1-6烷基脲、苯脲、硫脲、C1-6烷基硫脲、苯基硫脲、取代的C1-6烷基化二硫、取代的二硫二苯、取代的C1-6烷基脲、取代的C1-6烷基硫脲、取代的苯脲，以及取代的苯基硫脲，其中C1-6烷基化二硫、二硫二苯、C1-6烷基脲、C1-6烷基硫脲、苯脲，以及苯基硫脲取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈；
R41是氢、C1-6烷基、苯基、C1-6烷基羰基、苯基羰基、取代的C1-6烷基、取代的苯基、取代的C1-6烷基羰基，或取代的苯基羰基，其中取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羧酸、磺酸、膦酸、胺、脒、乙酰胺和腈。
如这里所用，术语“透镜”是指存在于眼睛内或存在于眼睛上的眼用器件。这些器件可提供视觉矫正效果，或可起到美容效果。术语透镜包括但是不局限于软性隐形眼镜、硬性隐形眼镜、眼内透镜、镀膜透镜、眼内植入体和光学植入体。软性隐形眼镜由硅氧烷弹性体或水凝胶构成，其包括但是不局限于硅氧烷水凝胶和氟水凝胶。水凝胶包含疏水性和/或亲水性的单体，它们在固化的透镜中彼此共价键合。如这里所用，术语“聚合物”是指共聚物、均聚物或其混合物。在聚合前，将式I、II、III或IV的单体或它们的均聚物加入隐形眼镜的单体混合物中，其加入量是基于初始的单体混合物(如果在制备聚合物时使用了适宜的稀释剂，则包含所述的稀释剂)的重量百分比。本发明单体的重量百分比可以随透镜组成而变化。式I、II、III或IV的单体的最高百分比是不损害所得隐形眼镜的物理性能，例如(但不限于)所得透镜的模量的百分比。式I、II、III或IV的单体的最低百分比是使透镜中加入了足够量的银的量。优选的是，在隐形眼镜制剂中加入约0.01-20.0重量％的式I、II、I11或IV的单体，更优选约0.01-1.5重量％，更加优选约0.01-0.4重量％，最优选约0.2重量％。
将式I、II、III或IV的单体加入美国专利5,710,302、WO9421698、EP 406161、JP 2000016905、美国专利5,998,498、美国专利申请09/532,943和美国专利6,087,415中描述的软性隐形眼镜制剂中。另外，式I、II、III或IV的单体可以加入市售的软性隐形眼镜制剂中。市售软性隐形眼镜制剂的例子包括但是不局限于，etafilconA、genfilconA、lenefilconA、polymacon、acquafilconA、balafilconA和lotrafilconA制剂。优选的隐形眼镜制剂是etafilconA、balafilconA和硅氧烷水凝胶，如美国专利No.5,760,100；美国专利No.5,776,999；美国专利No.5,849,811；美国专利No.5,789,461；美国专利No.5,998,498，美国专利申请No.09/532,943，2000年8月30日提交的美国专利申请No.09/532,943的部分继续申请；以及美国专利No.6,087,415中所制备的。这些专利在此引入作为关于本发明所包含的水凝胶组合物的参考，从上述制剂和式I、II、III或IV的单体制备的透镜可以涂上许多用于涂覆透镜的试剂。例如，可以使用美国专利3,854,982；3,916,033；4,920,184；5,002,794；5,712,327和6,087,415以及WO 0127662的步骤、组合物和方法，所述专利在此引入作为关于上述步骤、组合物和方法的参考。除所引用的涂覆专利之外，还有其它处理已经形成的透镜的方法，本发明的透镜可通过这些方法进行处理，举例说明了这些方法的以下出版物在此全文引入作为参考：美国专利5,453,467；美国专利5,422,402；WO 9300391；美国专利4,973,493；以及美国专利5,350,800。
硬性隐形眼镜由聚合物构成，所述聚合物包括但是不局限于聚(甲基)甲基丙烯酸酯、硅丙烯酸酯、氟化丙烯酸酯、氟代醚、聚乙炔以及聚酰亚胺的聚合物，其中典型例子的制备可参见JP 200010055；JP6123860；以及美国专利4,330,383。本发明的眼内透镜可使用已知的材料制成。例如，该透镜可由刚性材料制成，所述刚性材料包括但是不局限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等，以及其组合。另外，可以使用挠性材料，包括但是不局限于水凝胶、硅氧烷材料、丙烯酸材料、碳氟化合物材料等，或其组合。典型的眼内透镜描述在WO 0026698；WO 0022460；WO 9929750；WO 9927978；WO 0022459；以及JP 2000107277中。可用与上述软性隐形眼镜用的同样的方式和百分比，将可聚合的式I、II、III或IV的单体加入硬性隐形眼镜制剂和眼内透镜制剂。在本申请中提到的所有参考文献都全文在此引入作为参考。
如这里所用，术语“银”是指加入透镜的银金属。不希望对加入透镜的银的氧化态(Ag0、Ag1+或Ag2+)有所限定，可通过将固化且水合的透镜在银溶液如硝酸银的去离子水(“DI”)溶液中冲洗而将银加入透镜。银的其它来源包括但是不局限于乙酸银、柠檬酸银、碘化银、乳酸银、苦味酸银和硫酸银。银在这些溶液中的浓度可以在将已知量的银加入透镜所需的浓度至饱和的银溶液之间变化。为了计算银溶液需要的浓度，使用以下计算法：银溶液的浓度等于每个透镜所需银的数量乘以透镜的干重除以处理溶液的总体积。
银溶液的浓度(μg/mL)＝[透镜中所需的银(μg/g)×平均透镜干重(g)]/处理溶液的总体积(mL)
例如，如果要求透镜包含40μg/g的银，透镜的干重是0.02g，用于处理所述透镜的容器的体积为3mL，则所需的银浓度为0.27μg/mL。
已经使用约0.10μg/mL至0.3g/mL间任一浓度的银溶液来制备本发明的透镜。除了去离子水以外，可使用其它液体介质，如水、含水的缓冲溶液和有机溶液如聚醚或醇。一般地，将透镜在银溶液中冲洗约60分钟，但是该时间可以在约1分钟至约2小时的范围内变化，而且温度为约5℃至约130℃。用银处理后，用若干份水冲洗透镜，得到将银加入了聚合物的透镜。加入透镜的银的量是约20ppm至约100,000ppm，其中任何一种包含至少约20ppm银的透镜都具有抗菌性能。加入透镜的银的量优选为约20-4,000ppm，更优选20-1,500ppm，更加优选约30-600ppm，最优选约30-75ppm。
术语“抗菌”是指透镜显示出一种或多种以下性能：抑制细菌或其它微生物粘连到透镜上，抑制细菌或其它微生物在透镜上生长，杀死在透镜表面上或在透镜半径延伸处的细菌或其它微生物(以下将细菌或其它微生物粘连到透镜上、细菌或其它微生物在透镜上生长以及细菌或其它微生物在透镜表面上存在统称为“微生物的产生”)。本发明的透镜能抑制至少25％的微生物的产生。优选，本发明的透镜显示出使活细菌或其它微生物减少至少1-log(＞90％的抑制作用)，更优选使活细菌或其它微生物减少2-log(＞99％的抑制作用)。这种细菌或其它微生物包括但是不局限于在眼睛中存在的那些生物，特别是铜绿假单胞菌、棘阿米巴属物种、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌和粘质沙雷氏菌。优选，所述抗菌透镜是无色透明镜片，其清晰度比得上现有的市售透镜，例如但不限于etafilconA、genfilconA、lenefilconA、polymacon、acquafilconA、balafilconA和lotrafilconA。
术语“膦酰基”是指具有以下结构的基团
至于式I的单体，有一些单体是优选的。优选的式I的单体包括如下单体，其中
R1是氢或C1-3烷基。
R2是NH-R3；
d是0
R3是取代的苯基、-(CR4R5)q-(CHR6)m-SO3H、-(CR8R9)t-(CHR10)u-P(O)(OH)2或-(CH2)n-S-S-(CH2)xNH-C(O)CR7CH2；
R4是氢或C1-3烷基；
R5是氢或C1-3烷基；
R6是氢或C1-3烷基；
q是1-3；
m是1-3；
R7是氢或C1-3烷基；
R8是氢或C1-3烷基；
R9是氢或C1-3烷基；
R10是氢或C1-3烷基；
t是1-3；
u是1-3；
n是2-4；和
x是2-4。
更优选的式I的单体包括如下单体，其中
R1是氢或甲基；
R2是NH-R3；
R3是-(CR4R5)q-(CHR6)m-SO3H、-(CR8R9)t-(CHR10)u-P(O)(OH)2或-(CH2)n-S-S-(CH2)xNH-C(O)CHR7CH2；
R4是氢或甲基；
R5是氢或甲基；
q是1-2；
m是1-2；
R6是氢或甲基；
R7是氢；
R8是氢或甲基；
R9是氢或甲基；
R10是氢或甲基；
t是1；
u是1-2；
n是2-3；和
x是2-3。
最优选的式I的单体包括如下单体，
和
至于式II的单体，有一些单体是优选的。更优选的式II的单体包括如下单体，其中
a是1-2；
R11是氢或C1-3烷基；
R12是磺酸、羧酸、膦酸、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、取代的二硫二苯或NH-R13；
R13是硫代C1-6烷基羰基。
最优选的式II的单体包括如下单体，
和
至于式III的单体，有一些单体是优选的。优选的式III的单体包括如下单体，其中
p是1-3；
b是1-2；
R21是氢；
R22是磺酸、膦酸、羧酸、硫代C1-6烷基羰基、硫代C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基化二硫、C1-6烷基硫、二硫二苯、取代的二硫二苯、H3OS-(CH2)1-6NHC(O)或(HO)2(O)P-(CH2)1-6NHC(O)-。
最优选的式III的单体包括如下单体，
和
至于式IV的单体，有一些单体是优选的。优选的式IV的单体包括如下单体，其中
w是0-1；
R31是氢；
R32是胺、C1-3烷基胺、苯基胺、取代的苯基胺、硫代C1-3烷基羰基；
R41是氢。
最优选的式IV的单体包括如下单体，
和
对于所有式子的单体，优选的连接点如下：吡啶基，4位；嘧啶基，2位；苯并咪唑基，2位；苯并噻唑，2位；苯并三唑基，5位；喹啉基，2位；吲哚基，4或5位；噻二唑，3或5位；三唑基，3或5位，这些含氢的位置可以被列举的取代基所取代。
此外，本发明包括一种抗菌透镜，其含有、基本组成为或组成为银和含有键合单体的聚合物，其中所述固化的透镜能可逆地键合银。术语抗菌的、透镜和银都具有其前述的含义和优选的范围。术语“键合单体”是指任何一种能可逆地键合银的可聚合单体。术语“固化的透镜”是指与键合单体聚合的隐形眼镜单体制剂。可通过检定所选键合单体的稳定常数来估计固化的透镜可逆键合银的潜在能力。可通过已知的方法进行这些估计。(参见R.I.Tilley，Aust J.Chem.1990，43，1573)。本发明固化透镜的稳定常数βn的对数值为约0.6-15.0；即logβn＝[AgLn+]/([Ag+][L]n)，其中βn＝键合了n摩尔、优选约2-7.3摩尔、更优选约3.6-6.9摩尔银(Ag+)的固化透镜(L)的稳定常数。
本发明的抗菌透镜有许多优点。例如，其它含有银的抗菌透镜通常包含与一些无机颗粒物配位的银(参见美国专利5,213,801，其论述了银陶瓷的用途)。通常，那些颗粒物质是肉眼可见的或用放大镜可见的，它可能影响用户的视敏度。然而，本发明的透镜不存在这一问题。式I、II、III或IV的单体及其他键合单体通常可溶于抗菌透镜的所有其它组分。因此，在制造透镜时，它们基本上不含由于其抗菌组分产生的颗粒物质。本发明的抗菌透镜的清晰度比得上市售的透镜，例如etafilconA、genfilconA、lenefilconA、polymacon、acquafilconA、balafilconA和lotrafilconA。
此外，本发明包括一种制造抗菌透镜的方法，所述透镜包含银和含有式I、II、III或IV单体的聚合物。
其中R1-R41、Y、a、q、m、n、p、d、b、t、u、w和x如上所述，其中
该方法包含以下步骤、基本由以下步骤组成或由以下步骤组成
(a)制备含有式I、II、III或IV的单体的透镜，和
(b)用银溶液处理所述透镜。
术语透镜、抗菌透镜、银、R1-R41、Y、a、q、m、n、p、d、b、t、u、w和x都具有它们前述的含义和优选的范围。术语“银溶液”是指任何一种包含银的液态介质。所述液态介质包括但是不局限于水、去离子水、含水的缓冲溶液、醇、多元醇和二元醇，其中优选的介质是去离子水。溶液中的银一般是银盐，如硝酸银、乙酸银、柠檬酸银、碘化银、乳酸银、苦味酸银和硫酸银。银在这些溶液中的浓度可以在将已知量的银加入透镜所要求的浓度至饱和的银溶液之间变化。为了计算银溶液需要的浓度，使用以下计算法：银溶液的浓度等于每个透镜所需要的银的数量乘以透镜的干重除以处理溶液的总体积。
银溶液的浓度(μg/mL)＝[透镜中所要求的银(μg/g)×平均透镜干重(g)]/处理溶液的总体积(mL)
例如，如果要求透镜包含40μg/g的银，透镜的干重是0.02g，用于处理所述透镜的容器的体积为3mL，则所要求的银浓度为0.27μg/mL。
已经使用约0.10μg/mL至0.3g/mL间任一浓度的银溶液来制备本发明的透镜。除了去离子水以外，可使用其它液体介质，如水、含水的缓冲溶液和有机溶液如聚醚或醇。一般地，将透镜在银溶液中冲洗约60分钟，但是该时间可以在约1分钟至约2小时的范围内变化，而且温度为约5℃至约130℃。用银处理后，用若干份水冲洗透镜，得到将银加入了聚合物的透镜。
更进一步，本发明包括一种透镜盒，其包含、基本组成为或组成为银和含有式I、II、III或IV单体的聚合物。
其中R1-R41、Y、a、q、m、n、p、d、b、t、u、w和x如上所述。
术语透镜、银、R1-R41、Y、a、q、m、n、p、d、b、t、u、w和x都具有它们前述的含义和优选的范围。术语透镜盒是指用于限定一个在不使用透镜时盛放透镜的空间的容器。这一术语包括透镜用包装容器，所述包装容器包括任何一种存储固化后的透镜的单元。这种包装容器的例子包括但是不局限于一次性的鼓泡式包装、多次使用的储存盒等。
美国专利5,515,117的图3举例说明了一种这样的容器，该专利在此全文引入作为参考。可将式I、II、III或IV的聚合物可被引入透镜容器22、盖子24或透镜箱26中，优选将其引入透镜容器或透镜箱中。
除了式I、II、III或IV的聚合物以外，容器各组分可以由透明的热塑性聚合材料组成，例如聚甲基丙烯酸甲酯，聚烯烃如聚乙烯、聚丙烯、它们的共聚物等；聚酯，聚氨酯；丙烯酸聚合物，例如聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；聚碳酸酯等，或其任何一种组合，可使用传统方法如塑模将其成单一单元的形式。
银可以按相同于将其加入本发明的抗菌透镜的方式加入透镜容器。更具体地说，将式I、II、III或IV的聚合物与其它各组分的制剂结合、塑模、固化，随后用银溶液处理。优选，式I、II、III或IV的聚合物在任何一种透镜盒组分中或在所有透镜盒组分中的存在量为约0.01-10.0重量％(基于初始的单体混合物)，更优选约0.01-1.5％。将透镜存储在这样一个环境中能抑制细菌在所述透镜上的生长和由细菌增殖所引起的副作用。这种透镜盒的另一个例子是美国专利6,029,808中出现的透镜盒，该透镜盒用于鼓泡包装该专利公开的隐形眼镜，该专利在此引入作为参考。
更进一步，本发明包括一种降低与在哺乳动物眼中细菌的产生有关的副作用的方法，该方法包括、基本组成为或组成为提供抗菌透镜，其中所述透镜包含银和含有式I、II、III或IV的单体的聚合物
其中R1-R41、Y、a、q、m、n、p、d、b、t、u、w和x如上所述。
术语透镜、抗菌透镜、银、R1-R41、Y、a、q、m、n、p、d、b、t、u、w和x都具有它们前述的含义和优选的范围。短语“与微生物的产生有关的副作用”包括但是不局限于眼睛炎症、与隐形眼镜的有关周边溃疡、与隐形眼镜相伴的红眼、渗透性角膜炎和细菌性角膜炎。
多年来，护理眼睛的医师和透镜制造商一直想要提供适合各类病人的透镜。为了制造这种透镜，许多变量，如透镜材料、设计、表面处理以及附加组分如眼药、色泽、染料和颜料都开始起作用。例如，已经显示，如果人们加入太多的附加组分如抗微生物剂，则制造出会粘连到眼睛上的透镜。然而，如果人们希望制造抗菌透镜，则应在制造出包含足以产生满意效果的抗微生物剂的透镜与不会制造出粘连到眼睛上的透镜之间找到平衡。
一种评定是否透镜配戴得合意(即透镜不粘连)的方法是评定透镜配戴的松紧度。(Young，G.等人，Influence of Soft Contact LensDesign on Clinical Performance，Optometry and Vision Science，第70卷，第5期，第394-403页)。可以使用活体上推试验(in vivopush up test)评定透镜的松紧度。在该试验中，将透镜放在病人的眼睛上。随后，眼睛护理医师用他或她的手指向上挤压病人眼睛的下眼睑，并观察透镜是否在病人眼睛上移动(Id.)。在这种情况下不移动的透镜被认为对病人的眼睛不很合适，因为当病人眨眼时太紧的透镜不会移动并且可能变得不舒服。因此，本发明的一个目标是制造不会粘连到病人眼睛上的抗菌透镜。
为达到这个目标，本发明包括一种抗菌透镜，其含有、基本组成为或组成为银，其中所述透镜在病人的眼睛上具有足够的移动性。术语透镜、抗菌透镜、银、R1-R41、Y、a、q、m、n、p、d、b、t、u、w和x都具有它们前述的含义和优选的范围。短语“在病人眼睛上的移动性”是指透镜被放在病人的眼睛上时，在上述上推试验中是否移动。由M.Ruben和M.Guillon所编的Contact Lens Practice，Chapman&Hall，1994，第589-99页更详细地描述了这一试验。在此试验中，如果透镜在手指上推试验中不在病人眼睛上移动，则将其等级定为-2。因此，在手指上推试验中等级大于“-2”的透镜是在病人眼睛上移动的透镜。在统计上有显著意义的病人群体中，适于一个病人的透镜可能不适于另一个病人。因此，具有足够移动性的透镜是在至少约50-100％的给定病人群体的眼睛上移动的透镜。优选，所述透镜在约75-100％的病人眼睛上移动，更优选约80-100％，最优选约90-100％。
本发明的透镜是一种制造透镜的方法，所述透镜包含银并且在病人眼睛上具有足够的移动性；然而，它们不仅仅是包含银、具有足够的移动性的透镜。可以使用其它加入隐形眼镜的方法，条件是那些方法制造出在病人的眼睛上具有足够的移动性的透镜。
为了举例说明本发明，包括了以下实施例。这些实施例不限制本发明。它们仅仅是为了提出一个实践本发明的方法。那些具有许多隐形眼镜方面的知识的人以及其它专家可找到其它实践本发明的方法。然而，那些方法被认为在本发明的范围之内。
实施例
以下缩写用于实施例中
APDS＝丙烯酰氨基苯基硫化物
AMPSA＝2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙磺酸；
CYST＝N，N′-(二丙烯酰基)胱胺；
PVP＝聚乙烯吡咯烷酮；
MAA＝甲基丙烯酸；
PAA＝聚(丙烯酸)；
ATU＝烯丙基硫脲；
VIM＝乙烯基咪唑；
MABP＝甲基丙烯酰氨基二嘧啶；
MAHB＝4-甲基丙烯酰基氧-2-羟基二苯甲酮；
PSPM＝N-[对(N-嘧啶-2-氨磺酰)苯基]甲基丙烯酰胺
Cell/prot＝(丙烯酰氨基甲基)纤维素乙酸酯丙酸酯
3M3P＝3-甲基-3-丙醇
D30＝3，7-二甲基-3-辛醇
TAA＝叔戊醇
BAGE＝用硼酸酯化的甘油
DI＝去离子水；
PBS＝磷酸盐缓冲盐水，pH为7.4±0.2；
TPBS＝含0.05％吐温80的磷酸盐缓冲盐水，pH为7.4±0.2；
TSA＝灭菌的胰蛋白酶的大豆琼脂；
TSB＝灭菌的胰蛋白酶的大豆液体培养基；
60％IPA＝异丙醇，60％v/v DI；
70％IPA＝异丙醇，70％v/v DI；
10％IPA＝异丙醇，10％v/v DI；
MVD＝改进的涡流装置；
TBACB＝间氯苯甲酸四丁基铵
TMI＝二甲基间异丙烯基苄基异氰酸酯
MMA＝甲基丙烯酸甲酯
HEMA＝甲基丙烯酸羟乙酯；
Bloc-HEMA＝2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基甲基丙烯酸酯；
TRIS＝三(三甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丙烯酰基氧丙基硅烷；
mPDMS＝单甲基丙烯酰基氧丙基封端的聚二甲硅氧烷，MW＝800-1000；
DMA＝N，N-二甲基丙烯酰胺
Blue HEMA＝活性蓝4号和HEMA的反应产物，如美国专利5,944,853的实施例4所述；
DAROCUR 1173＝2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮；
EGDMA＝二甲基丙烯酸乙二醇酯；
TMPTMA＝三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯；
TEGDMA＝二甲基丙烯酸四乙二醇酯；
Norbloc＝2-(2’-羟基-5-甲基丙烯酰基氧乙基苯基)-2H-苯并三唑
CGI 1850＝1-羟基环己基苯基酮和双(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2，4，4-三甲基戊基氧化膦的1∶1(w/w)的混合物
THF＝四氢呋喃
HAM＝羟基烷基甲基丙烯酸酯，如美国专利5,98,498中所述
w/w＝重量/总重
w/v＝重量/总体积
v/v＝体积/总体积
pHEMA＝聚(羟乙基)甲基丙烯酸酯涂料，如美国序列号09/921,192“通过塑模转印涂覆制品的方法(Methods for Coating Articles byMold Transfer)”的实施例14中所述
使用以下生物检验法评价本发明的隐形眼镜，其中试验B是确定本发明抑制细菌产生的优选方法。
试验A抑制细菌生长/粘连
将铜绿假单胞菌的菌种，ATCC#15442(ATCC，Rockville，MD)在培养基中培养一夜。制备细菌培养液，使得最终浓度为大约1×108个菌落/毫升。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH为7.4±0.2)漂洗三个隐形眼镜。将每个漂洗过的隐形眼镜与两毫升细菌培养液一起放入灭菌的小玻璃管，将其在37±2℃下在振荡器培育箱中旋转(100rpm)两小时。用PBS漂洗每个透镜以除去松散粘合的细胞，将其放入10mL含0.05％w/v吐温80的PBS中，并以2000rpm的速度涡旋三分钟。计数所得的上清液中的活细菌数，求附着于三个透镜的检出活细菌数的平均值。
试验B抑制细菌生长/粘连
将铜绿假单胞菌的菌种，ATCC#15442(ATCC，Rockville，MD)在培养基中培养一夜。制备细菌培养液，使得最终浓度为大约1×106个菌落/毫升。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH为7.4±0.2)漂洗三个隐形眼镜。将每个漂洗过的隐形眼镜与两毫升细菌培养液一起放入无菌的小玻璃管，将其在35±2℃下在振荡器培育箱中旋转(100rpm)24小时。用PBS漂洗每个透镜以除去松散键合的细胞，将其放入10mL含0.05％w/v吐温80的PBS中，并以2000rpm的速度涡旋三分钟。计数所得的上清液的活细菌数，求附着于三个透镜的检出活细菌数的平均值。
如下制备用于制备本发明透镜的制剂。
制备大分子单体2
向放在干燥箱中、处于氮气下、在室温下的干燥容器中加入30.0g(0.277mol)双(二甲基氨基)甲基硅烷、13.75mL的1M TBACB溶液(在1000mL干燥THF中的386.0g TBACB)、61.39g(0.578mol)对二甲苯、154.28g(1.541mol)甲基丙烯酸甲酯(相对于引发剂1.4当量)、1892.13g(9.352mol)2-(三甲基甲硅烷氧基)甲基丙烯酸乙酯(相对于引发剂8.5当量)和4399.78g(61.01mol)THF。将上述在干燥箱中制备的混合物装入干燥的三颈圆底烧瓶，该烧瓶装有热电偶和冷凝器，它们都与氮源相连。
在搅拌和用氮气吹扫的同时将反应混合物冷却至15℃。在溶液达到15℃后，将191.75g(1.100mol)1-三甲基甲硅烷氧基-1-甲氧基-2-甲基丙烯(1当量)注入反应容器。让反应物放热升温至大约62℃，然后在整个的剩余反应期间计量加入30mL 0.40M的154.4g TBACB在11mL干燥THF中的溶液。反应温度达到30℃后开始计量，加入467.56g(2.311mol)2-(三甲基甲硅烷氧基)甲基丙烯酸乙酯(相对于引发剂2.1当量)、3636.6.g(3.463mol)正丁基单甲基丙烯酰基氧丙基-聚二甲硅氧烷(相对于引发剂3.2当量)、3673.84g(8.689mol)、TRIS(相对于引发剂7.9当量)和20.0g双(二甲基氨基)甲基硅烷的溶液。
让混合物放热升温至大约38-42℃，然后让其冷却至30℃。此时加入10.0g(0.076mol)双(二甲基氨基)甲基硅烷、154.26g(1.541mol)甲基丙烯酸甲酯(相对于引发剂1.4当量)和1892.13g(9.352mol)2-三甲基甲硅烷氧基乙基甲基丙烯酸酯(相对于引发剂8.5当量)的溶液，并且再次让混合物放热升温至大约40℃。反应温度降至大约30℃，加入2加仑THF以降低粘度。加入439.69g水、740.6g甲醇和8.8g(0.068mol)二氯乙酸的溶液，将混合物回流4.5小时以脱除HEMA上的保护基。然后除去挥发物，并加入甲苯以帮助除去水，直到达到110℃的蒸汽温度。
将反应烧瓶维持在大约110℃，加入443g(2.201mol)TMI和5.7g(0.010mol)二月桂酸二丁锡的溶液。使混合物反应，直到经过异氰酸酯的峰值(通过IR测定)。减压蒸发甲苯，得到灰白色无水的蜡状反应性单体。以丙酮与大分子单体的重量比为大约2∶1的量将大分子单体投入丙酮。24小时后加入水以沉淀出大分子单体，过滤该大分子单体并将其用真空干燥炉在45-60℃之间干燥20-30小时。
制备大分子单体1
除了使用19.1摩尔份的HEMA、5.0摩尔份的MAA、2.8摩尔份的MMA；7.9摩尔份的TRIS、3.3摩尔份的mPDMS和2.0摩尔份的TMI外，使用用于大分子单体2的步骤。
制备大分子单体3
除了使用19.1摩尔份的HEMA、7.9摩尔份的TRIS、3.3摩尔份的mPDMS和2.0摩尔份的TMI外，使用用于大分子单体2的步骤。
制备大分子单体4
除了将二月桂酸二丁锡替换为三乙胺外，使用用于大分子单体2的步骤。
形成基料单体并制备透镜
制剂A-R(列在表1中)是典型的基料单体混合物(所有的量都是按占组合的总量的重量百分数计算)。将本发明的可聚合单体加入这些混合物，如表2所示，并根据以下方法制备隐形眼镜。
在1-5wt％的乙酸(使用大分子单体4时不加入乙酸)和适于使各组分相容的稀释剂(如表1所示)存在下，将所示量的可聚合单体加入约10g的基料单体混合物中，这样制备隐形眼镜。在25-37℃下将该混合物进行超声波处理，直到所有组分溶解(30-120分钟)，随后装入八个如美国专利4,640,489所述类型的空腔透镜模子中，固化1200秒，固化温度为(但不限于)25-90℃，优选45-75℃。在氮气吹扫下进行聚合，并用Andover公司420PS10-25 AM39565-02滤光器产生的5mWcm-2的紫外光进行光引发，或者用Philips TL 20W/03T荧光灯泡产生的可见光进行光引发。固化时间在7分钟至60分钟间变化。固化后打开模子，将透镜在水和乙醇的1∶1的混合物中分离出来，然后在乙醇中浸滤以除去所有剩余单体和稀释剂；或者将透镜在60％IPA/水中分离出来，然后在IPA/DI中浸滤以除去所有剩余单体和稀释剂。最后，将透镜在生理硼酸盐缓冲盐水或去离子水中平衡。
表1制剂 A B C D E F G H I J K M N O P Q R大分子单体 1 2 3 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2大分子单体 30.00 25.00 60.00 20.00 17.98 17.98 18.00 19.98 17.98 17.98 19.98 40.00 18.00 18.00 18.00TRIS 0.00 18.00 0.00 40.00 21.00 21.00 14.00 8.00 20.00 25.00 20.00 20.00 14.00 14.00 14.00DMA 27.00 28.00 36.00 36.00 25.50 25.50 26.00 26.00 22.00 9.00 23.00 35.00 26.00 26.00 26.00mPDMS 39.00 18.00 0.00 0.00 21.00 21.00 28.00 28.50 25.50 30.00 28.50 28.00 28.00 28.00Norbloc 2.00 2.00 3.00 3.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 3.00 2.00 2.00 2.00CGI 1850 2.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 2.00 1.00 1.00 1.00TEGDMA 0.00 0.00 0.00 0.00 1.50 1.50 1.00 1.50 1.50 0.50 1.50 0.25 0.50HEMA 0.00 0.00 0.00 0.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 7.00 5.00 5.00 5.00 5.00 96.8 98.6Blue HEMA 0.00 0.00 0.00 0.00 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02PVP 0.00 8.00 0.00 0.00 5.00 5.00 5.00 8.00 5.00 7.50 9.00 5.00Darocur1173 0.3 0.30EGDMA 0.8 0.8TMPTMA 0.1 0.1MAA 2.0稀释％ 41 20 20 无 20 50.00 20.00 37.50 20.00 40.00 50.00 20.00 20.00 20.00 20.00 52.00 52.00稀释剂 3M3P 3M3P 3M3P NA D30 TAA D30 3M3P TAA 3M3P 3M3P D30 D30 D30 D30 BAGE BAGE
实施例1
使用PSPM制备抗菌的隐形眼镜
将由PSPM(2365ppm或0.24重量％)和基料单体混合物(表1，10.0g)制备的隐形眼镜用10％w/v的AgNO3的去离子水溶液处理约60分钟(30个透镜在60mL 10wt％的AgNO3去离子水溶液中)。将处理过的透镜从银溶液中取出并放入蒸馏水(300mL)中。将透镜在蒸馏水中转动或搅拌至少约20分钟。将这一水洗步骤重复三次或更多次。将所得的透镜存储在盐水溶液中，并测试其抗菌潜能。细菌粘附试验的结果列在表2中。另外，通过氟化氢(HF)的感应耦合氩等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)浸提干透镜或使用仪器中子活化分析法来分析透镜，测定加入透镜中的银的量。这些数据列在表2中。
实施例2
使用不同于PSPM的可聚合单体制备抗菌的隐形眼镜
如表2所示，替换可聚合配位体的量和基料单体混合物，重复实施例1的步骤。表2列出，基料单体混合物(来自表1)；式I的可聚合单体；式I的可聚合单体的浓度(ppm)；加入透镜的银的量；细菌试验得到的抑制％，使用由没有加入任何可聚合单体的制剂Q制成的透镜作为对照物；细菌试验的抑制％，使用由制剂G制成的透镜作为对照物。(通过感应耦合等离子体原子发射光谱法对透镜进行试验)。制剂Q透镜和制剂G透镜的抗菌活性在统计上相同(95％置信度(p＝0.05))。在基料单体混合物栏中，“Ag”后缀表示透镜用10％AgNO3处理过(如实施例1所述)。
表2
基料 式I的 [式I] [Ag] ％抑制 ％抑制试验
单体 单体
混合物 ppm ppm Q G
Q-Ag PSPM 2365 N/A 96.68 N/A
G PSPM 2365 ** 75.83 52.99 1
G PSPM 2365 ** 60.64 42.55 2
G-Ag PSPM 2365 265 99.64 99.30 1
G-Ag PSPM 2365 N/A 97.74 96.71 2
G ATU 438 ** 20.00 N/A
G-Ag ATU 438 N/A 45.00 N/A
G ATU 2800 ** 0.00 N/A
G-Ag ATU 2800 2700 0.00 N/A
G VIM 1124 ** 40.00 N/A
G-Ag VIM 1124 N/A 32.65 N/A
R-Ag MAA 9,000 15 0.00 0.00
R-Ag MAA 18,000 550 36.85 38.38
R-Ag MAA 36,000 1100 94.89 95.01
G MAA 18,000 ** 60.53 46.43
G MAA 27,000 ** 36.84 14.29
G MAA 36,000 ** 1.62 0.00
G-Ag MAA 5,000 N/A 46.17 47.48
G-Ag MAA 18,000 N/A 91.34 N/A
G-Ag MAA 27,000 N/A 93.00 N/A
G-Ag MAA 36,000 1800 91.50 N/A
G MAHB 3610 ** 26.32 N/A
G MAHB 16,000 ** 27.32 N/A
G-Ag MAHB 3610 1.9 58.70 N/A
G-Ag MAHB 16,000 N/A 13.48 35.15
G-Ag MAHB* 16,000 310 8.36 0.00
G MABP 2512 ** 45.22 21.82
G MABP 89,000 ** 0.00 14.34
G-Ag MABP 2512 N/A 53.08 33.03
G-Ag MABP 89,000 1.9 12.13 34.14
G-Ag MABP* 89,000 61 70.03 54.38
G CELL/prot 10,000 ** 38.30 58.99
G-Ag CELL/prot 10,000 3.4 40.73 60.61
G AMPSA 500 ** 43.17 0.00 1
G AMPSA 1000 ** 16.07 0.00 1
G AMPSA 1500 ** 18.94 0.00 1
G AMPSA 2000 ** 18.44 0.00 1
G AMPSA 2000 ** 29.03 0.00 2
G AMPSA 2000 ** 10.71 0.00 3
G AMPSA 2924 ** 5.13 28.50
G AMPSA 3000 ** 49.28 22.81 1
G AMPSA 3000 ** 60.12 30.35 2
G AMPSA 3000 ** 13.42 0.00 3
G AMPSA 4000 ** 0.00 0.00
G AMPSA 5000 ** 10.38 0.00
G-Ag AMPSA 500 ＜30 67.00 17.69 1
G-Ag AMPSA 1000 54.8 59.78 0.00 1
G-Ag AMPSA 1500 296 95.97 89.94 1
G-Ag AMPSA 2000 N/A 93.52 90.13 1
G-Ag AMPSA 2000 378 98.93 98.13 2
G-Ag AMPSA 2000 383 95.02 87.58 3
G-Ag AMPSA 2924 1400 97.42 98.02
G-Ag AMPSA 3000 N/A 93.40 89.96 1
G-Ag AMPSA 3000 482 99.13 98.49 2
G-Ag AMPSA 3000 150 98.95 98.52 3
G-Ag AMPSA 4000 N/A 92.02 87.85
G-Ag AMPSA 5000 N/A 92.25 88.20
N AMPSA 3000 ** 65.00 56.20
N-Ag AMPSA 3000 N/A 98.51 98.14
G CYST 2000 ** 64.43 47.39
G CYST 3000 ** 61.76 43.45
G CYST 3600 ** 0.00 0.00
G CYST 4000 ** 55.57 34.30 1
G CYST 4000 ** 38.34 0.00 2
G CYST 4000 ** 8.37 0.00 3
G CYST 4000 ** 30.90 9.57 4
G CYST 5000 ** 0.00 0.00
G-Ag CYST 2000 324 90.10 85.35
G-Ag CYST 3000 436 90.33 85.70
G-Ag CYST 3600 N/A 92.76 94.54
G-Ag CYST 4000 692 93.81 90.84 1
G-Ag CYST 4000 725 95.49 88.09 2
G-Ag CYST 4000 750 92.64 81.65 3
G-Ag CYST 4000 732 97.22 96.36 4
G-Ag CYST 5000 900 85.62 78.73
N CYST 4000 ** 36.61 20.67 1
N CYST 4000 ** 52.82 38.26 2
N-Ag CYST 4000 744 94.24 92.79 1
N-Ag CYST 4000 640 99.20 98.96 2
N-Ag CYST 4000 719 98.43 97.95 3
O CYST 4000 ** 67.04 56.87
O-Ag CYST 4000 778 97.00 96.07
P CYST 4000 ** 46.51 30.00
P-Ag CYST 4000 760 98.30 97.77
N/A表示无效数据
*表示用实施例3的方法制备透镜
**表示没有分析透镜的银含量
实施例3
使用不同于PSPM的可聚合单体并在银处理前用碱处理来制备抗菌的隐形眼镜
由可聚合的单体(在表2中用星花(*)表示；另外，表2也列出其使用浓度)和基料单体混合物制备隐形眼镜，将其用10％w/v的Na2CO3的去离子水溶液、10％w/v的NaHCO3的去离子水溶液、10％w/v的NaOH的去离子水溶液或1M的NaOMe的甲醇溶液处理约10分钟至约20小时(30个透镜在30mL任何一种碱溶液中)。然后将处理过的透镜从碱溶液中取出并放入去离子水(30mL)中。将透镜转动或搅拌至少10分钟。这一水洗步骤重复至少两次。然后将碱处理过的透镜用10％w/v的AgNO3的去离子水溶液处理约60分钟(30个透镜在60mL 10wt％的AgNO3的去离子水溶液中)。将碱/银处理过的透镜从银溶液中取出并放入蒸馏水(300mL)中。将透镜在去离子水中转动或搅拌至少二十分钟。将这一水洗步骤重复三次或更多次。将所得的透镜存储在盐水溶液中，并测试其抗菌潜能。
表2列出，基料单体混合物(来自表1)；式I的可聚合单体；式I的可聚合单体的浓度(ppm)；加入透镜的银的量；细菌试验得到的抑制％，使用由没有加入任何可聚合单体的制剂Q制成的透镜作为对照物；细菌试验的抑制％，使用由制剂G制成的透镜作为对照物。制剂Q透镜和制剂G透镜的抗菌活性在统计上相同(95％置信度(p＝0.05))。在基料单体混合物栏中，“Ag”后缀表示透镜用10％AgNO3处理过(如实施例1所述)。
实施例4
制备包含CYST的抗菌的隐形眼镜
CYST(基于单体混合物的重量为0.2重量％)在单体混合物G中聚合，使用基料单体制剂和透镜的制备部分中描述的方法将其固化。
将硼酸钠(3.70g)和硼酸(18.52g)的混合物放入2L的容量瓶中并用去离子水稀释至容量，得到硼酸盐缓冲的填充溶液。将硝酸银(0.1042g)称重并放入100mL的容量瓶中，加入去离子水至容量，得到银储液。再用硼酸盐缓冲溶液稀释该银储液，得到浓度为0.33μgAg/mL的使用液。将固化的透镜转入装有3mL使用液的小瓶中。密封小瓶，并在121℃下高压灭菌2小时。将处理过的透镜从小瓶中取出，用若干份去离子水冲洗，随后再装入氯化钠填充溶液(在小瓶中，3mL的0.85％的氯化钠、0.9％的硼酸、0.18％的硼酸钠、0.01％的EDTA的溶液，pH调节为7.3)中。通过仪器中子活化分析法(INAA)分析所得透镜的银含量。通过这一方法制造的透镜的特征为银浓度为46μg/g。
实施例5
透镜的移动性
使用实施例1、2和4的方法制备透镜。列出了可聚合配位体和基料单体的量。为测定银(“[Ag]”)在每个透镜类型中的存在量，将样品送到Galbraith Laboratories公司(Knoxvil1e，TN)用感应耦合等离子体原子发射法进行银分析。对表3中的前十个透镜类型，使用上推试验对每种透镜类型的十个对象进行试验(Contact LensPractice，Chapman&Hall，1994，由M.Ruben和M.Guillon所编，第589-99页)。对表3中的后六种，使用上推试验对每种透镜的二十三个对象进行试验。将透镜放在病人眼睛上30分钟后评价所有透镜。如下计算具有合意的移动性质的透镜的百分比。任何一种在上推试验中等级大于-2的透镜都是合意的透镜。对每个病人的研究中，将合意的透镜数目除以透镜总数。移动的百分比等于或大于50％的透镜是优选的透镜。另外，在放入病人的眼睛前，分别使用细菌试验A和B对透镜N和G的效能进行试验。表3列出了透镜在这些试验中的活性，记作该试验的对数降低值。图1显示了具有合意的移动性的透镜百分比与每个透镜中银的量的关系。
表3
基料单体 式I的单体 [式I] [Ag] 试验对
混合物 ppm ppm 数降低值
N-Ag CYST 4000 764 1.80
N-Ag1 CYST 4000 760 1.60
N-Ag CYST 4000 823 1.10
N-Ag CYST 4000 261 1.23
N-Ag CYST 4000 661 1.48
N-Ag CYST 4000 212 0.84
N-Ag2 CYST 4000 790 1.17
G-Ag CYST 2000 60 1.41
G-Ag CYST 2000 56 1.45
G-Ag CYST 2000 164 1.24
G-Ag CYST 2000 50 2.17
G-Ag CYST 2000 41 2.24
G-Ag CYST 2000 42 2.18
G-Ag CYST 2000 49 2.01
G-Ag CYST 2000 43 1.91
G-Ag CYST 2000 49 1.00
G-Ag APDS 2000 313 1.57
1涂有PAA的透镜
2涂有pHEMA的透镜
实施例6
透镜的移动性
使用实施例1和2的方法制备透镜。列出了可聚合配位体和基料单体的量。为测定银在每个透镜类型中的存在量(“[Ag]”)，将样品送到Galbraith Laboratories公司(Knoxville，TN)，在将该透镜放入病人的眼睛前用感应耦合等离子体原子发射光谱法进行银分析。对表4中列出的透镜类型，使用上推试验对每种透镜类型的十个对象进行试验(Contact Lens Practice，Chapman&Hall，1994，由M.Ruben和M.Guillon所编，第589-99页)。在将透镜放入病人的眼睛后30分钟评价这些透镜，并且按实施例5所述计算合意的移动的百分比。另外，使用试验B分析透镜在配戴前的抗菌效能。表4列出了透镜在这些试验中的活性，记作该试验的对数降低值。图2显示了具有合意的移动性的透镜百分比与每个透镜中银的量的关系。
表4
基料单体 式I的单体 [式I] [Ag] 试验对
混合物 ppm ppm 数降低值
Q-Ag CYST 2000 ** N/A
Q-Ag CYST 1000 851 N/A
Q-Ag CYST 500 332 N/A
Q-Ag CYST 250 58 1.94
**表示没有分析银的浓度
实施例7
透镜的移动性
除实施例5的试验步骤之外，对实施例4的透镜在日常配戴使用10小时、1周、2周和4周后进行试验。透镜的合意的移动的百分比是100％。在使用10小时、1周、2周和4周后将透镜从病人眼睛取出，随后分析测定留在透镜中的银的量。使用前，透镜包含46ppm的银(STD5)。在日常配戴10小时和一周之间损失百分之四十(40％)的银。日常配戴一周后，没有观察到进一步的银损失。
实施例8
银示踪溶液(SpikeSolution)和透镜
CYST(基于单体混合物的重量为0.4重量％)在单体混合物N中聚合，使用基料单体制剂和透镜的制备部分中描述的方法将其固化。
将硝酸银(0.0787g)称重，放入25毫升容量瓶中，加入硼酸盐缓冲的填充溶液至容量，得到溶液C([Ag]，2000μg/mL)。再用硼酸盐缓冲溶液稀释溶液C，得到银示踪溶液([Ag]，20μg/mL)。将固化的透镜转入装有硼酸盐缓冲的填充溶液(3mL，按实施例11的方法制备)的小瓶中，使用eppendorf移液管加入50μL的银示踪溶液。密封小瓶，在121℃下高压灭菌3个连续的周期，每个周期30分钟。通过仪器中子活化分析法(INAA)分析所得透镜的银含量。透镜的平均银含量为45.4μg/g。
实施例9
银示踪溶液和透镜
CYST(基于单体混合物的重量为0.2重量％)在单体混合物G中聚合，使用基料单体制剂和透镜的制备部分中描述的方法将其固化。将许多透镜放入带夹套的装有800mL硼氢化钠溶液(200μg/mL)的烧杯中(60℃)。使用磁力搅拌器搅拌透镜15分钟，随后用去离子水在60℃下漂洗若干次。
随后，将透镜放入装有硼酸盐缓冲的填充溶液(3mL，按实施例11的方法制备)的小瓶中，使用eppendorf移液管加入50μL的银示踪溶液(实施例8)。密封小瓶，在121℃下高压灭菌3个连续的周期，每个周期30分钟。通过INAA分析所得透镜的银含量。透镜的平均银含量为44.1μg/g。
实施例10
银示踪溶液和透镜
CYST(基于单体混合物的重量为0.2重量％)在单体混合物G中聚合，使用基料单体制剂和透镜的制备部分中描述的方法将其固化。将许多透镜放入带夹套的装有800mL硼氢化钠溶液(200μg/mL)的烧杯中(60℃)。使用磁力搅拌器搅拌透镜15分钟，随后用去离子水在60℃下漂洗若干次。
随后，将透镜放入装有氯化钠填充溶液(3mL，0.85％的氯化钠、0.9％的硼酸、0.18％的硼酸钠、0.01％的EDTA的溶液，pH调节为7.3)的小瓶中，使用eppendorf移液管加入50μL的银示踪溶液。密封小瓶，在121℃下高压灭菌3个连续的周期，每个周期30分钟。通过INAA分析所得透镜的银含量。透镜的平均银含量为44.2μg/g。
实施例11
制备包含CYST的抗菌的隐形眼镜
CYST(基于单体混合物的重量为0.2重量％)在单体混合物G中聚合，使用基料单体制剂和透镜的制备部分中描述的方法将其固化。
将硼酸钠(1.85g)和硼酸(9.26g)的混合物放入1L的容量瓶中并用去离子水稀释至容量，得到硼酸盐缓冲的填充溶液。将硝酸银(0.0162g)称重并放入50mL的容量瓶中，加入去离子水至容量，得到银储液。再用硼酸盐缓冲溶液稀释银储液，得到溶液A(1.0μg/mL)和溶液B(0.5μg/mL)。将固化的透镜转入装有3mL溶液A或溶液B的小瓶中。密封小瓶，在121℃下高压灭菌3个连续的周期，每个周期30分钟。通过感应耦合等离子体原子发射光谱法分析所得透镜的银含量。使用溶液A制备的透镜的平均银含量为151μg/g。使用溶液B制备的透镜的平均银含量为75μg/g。