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1、10申请公布号CN104311439A43申请公布日20150128CN104311439A21申请号201410506067222申请日20140928C07C229/36200601C07C227/2020060171申请人山西振东泰盛制药有限公司地址037300山西省大同市经济技术开发区湖滨大街65号72发明人高治华刘近荣沈达刘丰羽74专利代理机构太原晋科知识产权代理事务所特殊普通合伙14110代理人郑晋周54发明名称一种硝卡芥原料药物的制备方法57摘要本发明属于医用硝卡芥制备技术领域，为了解决现有硝卡芥制备方法所生产的硝卡芥中杂质含量较大，且现有制备方法不适用于工业化生产的问题，提供了。
2、一种硝卡芥原料药物的制备方法，包括溴代反应，NCIV的合成；亲核取代反应，NCV的合成；氯代反应，NCVI的合成；水解反应，硝卡芥NC的合成以及精制硝卡芥原料药物。与现有技术相比，本发明所述制备方法易于操作，适合工业化生产，所制备的硝卡芥原料药物纯度提高到99以上，单一杂质均控制在01以下。51INTCL权利要求书2页说明书10页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书10页附图1页10申请公布号CN104311439ACN104311439A1/2页21一种硝卡芥原料药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤（1）溴代反应合成NCIV氯仿作为溶剂，将二乙基2（。
3、2甲基5硝基苯）2乙酰胺基马龙酸酯即NCIII、N溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈加热回流反应，回流后每隔一个小时再加入N溴代丁二酰亚胺继续回流反应，反应完毕后，降温析出固体，滤液分别用NAHSO3饱和液、纯化水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，氯仿分液，氯仿层溶液干燥过滤，滤液减压浓缩，即得NCIV粗品，NCIV粗品用无水乙醇溶解，活性炭脱色，过滤后滤液降温析晶，干燥得到NCIV；（2）亲核取代反应合成NCV得到的NCIV与无水乙醇、二乙醇胺以及NAI加热回流反应，反应完毕后缓慢降温至室温，反应液滴入水中，搅拌使二溴杂质析出；抽滤后滤液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得NCV粗。
4、品；粗品在室温下用乙酸乙酯溶解，然后缓慢滴加石油醚使NCV析出；11的石油醚乙酸乙酯溶液清洗析出物，所得干燥固体即为NCV；（3）；氯代反应合成NCVI二氯甲烷溶解NCV，溶液滴加氯化亚砜后回流反应，反应完毕后浓缩溶液，继续用二氯甲烷溶解浓缩物，调节PH至中性，静置分层，油层用饱和食盐水清洗后再用无水硫酸钠干燥抽滤，浓缩获得的粗品用无水乙醇多次溶解、抽滤，干燥获得晶体即NCVI；（4）水解反应合成硝卡芥NC水解反应全程蔽光操作，干燥晶体NCVI和浓盐酸加热反应，释放出大量气体后继续加热回流反应，反应完毕后冷却至室温，减压浓缩反应液除去盐酸水溶液及乙醇，浓缩物继续用浓盐酸溶解加热回流，再次浓缩除。
5、去盐酸水溶液，浓缩物水溶解后活性炭除杂，滤液调节PH为354，抽滤所得固体用乙酸乙酯冲洗获得NC；（5）精制硝卡芥全程洁净避光操作，盐酸水溶液溶解获得的NC，活性炭除杂，抽滤后滤液中加入乙酸乙酯，用醋酸钠水溶液调整PH为4，搅拌后抽滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗，干燥获得硝卡芥精制品。2根据权利要求1所述的一种硝卡芥原料药物的制备方法，其特征在于具体步骤如下（1）溴代反应，NCIV的合成反应釜中，5070转/分钟边搅拌边加入氯仿2030L，23KG的二乙基2（2甲基5硝基苯）2乙酰胺基马龙酸酯即NCIII、以NCIII的加入量为计算基准，N溴代丁二酰亚胺加入量为075EQ09EQ当量，偶氮二异丁腈60。
6、70G，加热至8090进行回流反应，回流后每隔一个小时再加入075EQ09EQ当量的N溴代丁二酰亚胺，继续搅拌回流，TLC跟踪反应进程，确定反应完毕后，自然冷却降温，析出固体，过滤，滤液分别用NAHSO3饱和液、纯化水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，分液，氯仿层溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色糖浆状NCIV粗品；NCIV粗品除杂NCIV粗品加入到无水乙醇中，加热回流溶解，加入4060G活性炭脱色2040MIN，趁热过滤；搅拌滤液使温度缓慢降至1520，继续搅拌使其充分析晶，过滤，固体40鼓风干燥4H6H，得白色固体NCIV，根据液相结果折算NCIV的收率5265；液相检测结果NC。
7、IV60；二溴杂质95；其他单杂1；（3）氯代反应，NCVI的合成将25L二氯甲烷和制备好的NCV依次加入到反应釜内，搅拌溶解，冷却下控制反应釜内的温度至2540，缓慢滴加10001100G氯化亚砜，滴加完毕后，缓慢升温至回流温度，回流23H，TLC跟踪反应进程，确定反应完毕后，减压浓缩溶液，向浓缩物中加入310L二氯甲烷，搅拌使浓缩物溶解，然后滴加饱和碳酸氢钠水溶液至PH中性，静置分层，得到的油层用310L饱和食盐水清洗一次，继续静置分层，油层用400600G无水硫酸钠干燥3H5H后抽滤，浓缩得到粗品，粗品中加入30003200G无水乙醇使粗品溶解，再次抽滤，浓缩得到黄色固体粗品；黄色固体粗。
8、品中加入无水乙醇加热至回流溶解，静置3H使温度缓慢降低至反应釜内温度为2025，然后持续搅拌052H，抽滤，滤饼用冷的无水乙醇冲洗，得到的固体于2040送风干燥过夜，得到淡黄色晶体即NCVI，收率79，液相检测结果NCVI99，其他单杂975，其他单杂60；二溴杂质95；其他单杂1；（3）氯代反应，NCVI的合成将25L二氯甲烷和制备好的NCV依次加入到反应釜内，说明书CN104311439A3/10页6搅拌溶解，冷却下控制反应釜内的温度至2540，缓慢滴加10001100G氯化亚砜，滴加完毕后，缓慢升温至回流温度，回流23H，TLC跟踪反应进程，确定反应完毕后，减压浓缩溶液，向浓缩物中加入3。
9、10L二氯甲烷，搅拌使浓缩物溶解，然后滴加饱和碳酸氢钠水溶液至PH中性，静置分层，得到的油层用310L饱和食盐水清洗一次，继续静置分层，油层用400600G无水硫酸钠干燥3H5H后抽滤，浓缩得到粗品，粗品中加入30003200G无水乙醇使粗品溶解，再次抽滤，浓缩得到黄色固体粗品；黄色固体粗品中加入无水乙醇加热至回流溶解，静置3H使温度缓慢降低至反应釜内温度为2025，然后持续搅拌052H，抽滤，滤饼用冷的无水乙醇冲洗，得到的固体于2040送风干燥过夜，得到淡黄色晶体即NCVI，收率79，液相检测结果NCVI99，其他单杂975，其他单杂60；二溴杂质95；其他单杂1；例5加入6L无水乙醇、80。
10、0G二乙醇胺、25GNAI，回流反应4H，反应液滴入12L水中，120转/分钟搅拌，滤液用30L乙酸乙酯萃取四次，滤饼用乙醇水溶液3L打浆，再用5L乙酸乙酯萃取，在粗品除杂中固体在30送风干燥5H，其他步骤与例4相同。0020例6加入10L无水乙醇、850G二乙醇胺、30GNAI，回流反应5H，反应液滴入14L水中，140转/分钟搅拌，滤液用40L乙酸乙酯萃取四次，滤饼用乙醇水溶液10L打浆，再用20L乙酸乙酯萃取，在粗品除杂中固体在40送风干燥6H，其他步骤与例4相同。00213氯代反应，合成NCVI的实施例例72L二氯甲烷和制备好的NCV依次加入到反应釜内，搅拌溶解，冷却下控制反应釜内的温。
11、度至25，缓慢滴加1000G氯化亚砜，滴加完毕后，缓慢升温至回流温度，回流2H，TLC跟踪反应进程，确定反应完毕后，减压浓缩溶液，向浓缩物中加入5L二氯甲烷，搅拌使浓缩物溶解，然后滴加饱和碳酸氢钠水溶液至PH中性，静置分层，得到的油层用3L饱和食盐水清洗一次，继续静置分层，油层用500G无水硫酸钠干燥3H后抽滤，浓缩得到粗品，粗品中加入3000G无水乙醇使粗品溶解，再次抽滤，浓缩得到黄色固体粗品；黄色固体粗品中加入无水乙醇加热至回流溶解，静置3H使温度缓慢降低至反应釜内温度为25，然后持续搅拌05H，抽滤，滤饼用冷的无水乙醇冲洗，得到的固体于20送风干燥过夜，得到淡黄色晶体即NCVI，收率79。
12、，液相检测结果NCVI99，其他单杂975，其他单杂1；例11反应瓶内搅拌1H，加热至瓶内温度90，持续130转/分钟搅拌1H，最后加热至瓶内温度为100，反应瓶外油浴温度为118，回流反应5H，温度为55的水泵减压浓缩，浓缩物中加入7L水，转到反应瓶内后加入18G活性炭，23避光搅拌，滴加醋酸钠水溶液至PH42，得到的固体于42干燥10H，其他步骤与例10相同。0024例12反应瓶内搅拌2H，加热至瓶内温度100，持续150转/分钟搅拌2H，最后加热至瓶内温度为103，反应瓶外油浴温度为120，回流反应6H，温度为60的水泵减压浓缩，浓缩物中加入10L水，转到反应瓶内后加入25G活性炭，25。
13、避光搅拌，滴加醋酸钠水溶液至PH45，得到的固体于45干燥12H，其他步骤与例10相同。00255精制硝卡芥的实施例例13全程于洁净区内避光操作，向10L的反应瓶中，加入6KG纯化水、400G浓盐酸，搅拌使其混合均匀，然后加入步骤（4）中制备的类白色固体NC，搅拌使其溶解，将反应瓶内温度控制在10，溶清后加入15G活性炭，搅拌脱色20MIN，抽滤，滤液入洁净区内的结晶釜，200转/分钟搅拌，加入10KG过滤过的乙酸乙酯，缓慢滴加过滤的由质量比为11的饱和醋酸钠水溶液和纯水制备的醋酸钠水溶液，使溶液PH4，继续搅拌05H，抽滤，乙酸乙酯冲洗滤饼，40送风干燥，得到硝卡芥精制品，重复精制两次，两次。
14、精制回收率72，得到硝卡芥原料药物。0026例14反应瓶内加入8KG纯化水、420G浓盐酸，反应瓶内温度控制为15，加入23G活性炭，搅拌脱色35MIN，230转/分钟搅拌，加入15KG过滤过的乙酸乙酯，搅拌08H，滤饼45送风干燥，其余步骤同例13。0027例15反应瓶内加入10KG纯化水、450G浓盐酸，反应瓶内温度控制为20，加入30G活性炭，搅拌脱色50MIN，250转/分钟搅拌，加入18KG过滤过的乙酸乙酯，搅拌1H，滤饼50送风干燥，其余步骤同例13。0028检测结果所得到的硝卡芥原料药物结构通过元素分析，IR，UV，ESIMS，HNMR，CNMR等结构确证手段确定分子式为C14H。
15、19CL2N3O4，分子量为36422，结构式为，硝卡芥的理化性质见表1。0029表1说明书CN104311439A7/10页10硝卡芥紫外光谱测定结果见表2，检测显示，在中性溶液中206NM吸收峰为芳环K带，在276NM的吸收峰为芳环的B带，在302NM为硝基R带，说明分子中有芳环结构和硝基，由于B带及R带吸收峰较正常值高，因此，判断硝基与芳环直接相连；酸性溶液，K带略红移、B带不变，碱性溶液中，K带发生明显红移、B带不变、R带略红移。检测说明所制备物质的分子中含有芳环结构和硝基，二者应当直接相连接。0030表2硝卡芥红外光谱测定结果见表3，检测显示，2963、2834CM1为饱和CH伸缩振。
16、动，说明结构中有饱和CH、CH2基团。3448、3087CM1峰较宽，为OH、NH的伸缩振动，1589、1411CM1，为羧基负离子COO的伸缩振动，1618、1490CM1为氨基正离子NH3变形振动，说明结构中含有氨基酸结构。芳环CH伸缩振动吸收峰很弱，混在氨基正离子伸缩振动3087CM1宽峰中，苯环骨架振动吸收混在16181458CM1的峰中。1521、1345CM1是硝基NO2的伸缩振动，721CM1是CN伸缩振动，说明结构中有硝基。红外光谱显示，本品结构中含有氨基酸、饱和CH、羧基负离子、硝基、芳环结构，与硝卡芥结构相符。0031表3说明书CN104311439A108/10页11硝卡。
17、芥1HNMR数据及归属测定结果见表4，13CNMR数据及归属见表5，检测显示，氢谱中显示至少有16个H信号，其中3种3个不饱和芳香H，6种13个饱和H；在2646PPM范围内较平坦的宽峰状应为3个活泼H信号；碳谱中共有12种14个C信号，其中饱和仲碳4种6个、饱和叔碳1种1个、不饱和叔碳3种3个，不饱和季碳4种4个（其中有羰基不饱和季碳1个）。氢及碳原子数目、种类均与硝卡芥分子结构相符。0032在D6DMSO为溶剂的本测试条件下，羧基上的活泼的H和氨基上的活泼H，显示为一非常宽且较平的信号，与其它几组峰叠加在一起，不能单独被积分。0033氢谱中，3934PPM的单峰2个H信号，当属于C7H，与。
18、之关联的碳谱中55268PPM的仲碳信号，应当为C7的信号。0034氢谱中，36483683PPM的三重峰4个饱和H信号，当属于2个与CL直接相连的亚甲基上的C9H信号，碳谱中与之关联的41994PPM的仲碳信号，必定为C9的；与C9H信号互相偶合裂分的28822917PPM的4个饱和H信号，当属于相邻亚甲基上的C8H信号，碳谱中与之关联的41994PPM的仲碳信号，应当为必定为C8的。0035碳谱中，33573PPM的仲碳信号，与29533010PPM、34053434PPM各1个H信号相关联，当归属于C10，氢谱中与之关联的29533010PPM、34053434PPM各1个H信号，当分别。
19、属于C10AH、C10BH，二者不等性，互相偶合裂分，并互相与C11H再偶合裂分为DD峰。0036碳谱中，54588PPM的饱和叔碳信号，必定属于C11；氢谱中34963529PPM1个饱和H信号，当属于C11H，该H与不等性的C10AH、C10BH互相偶合裂分为DD峰。0037碳谱中共有3种3个不饱和叔碳信号121310PPM、125355PPM、130676PPM，分别与氢谱中80408067PPM、81728178PPM、77087729PPM不饱和H的信号相关，应当是C4、C6、C3的，相应的，氢谱中80408067PPM、81728178PPM、77087729PPM的不饱和H信号，。
20、当归于C4H、C6H、C3H，其中C4H既与互为邻位C3H互相偶合裂分，又与互为间位C6H互相偶合裂分，表现为DD峰，邻位偶合常数较间位偶合常数为大。0038碳谱中共有4种4个不饱和季碳169671PPM、146775PPM、145979PPM、139023PPM，与结构相符，在结构中应当为C13、C1、C2、C5，显然，处于最低场的169671PPM不饱和季碳信号，当属于羰基C13；较低场的146775PPM不饱和季碳信号，归于与硝基直接相连的C5；将处于高场的139023PPM的不饱和碳信号归于C1，剩余的145979PPM的说明书CN104311439A119/10页12不饱和碳信号归于。
21、C2。0039至此，所有14个C及19个H均有了较合理的归属。结论精制品的1HNMR、13CNMR数据，与结构相符。0040表4表5硝卡芥化学结构确证结论分子式HPLC及NMR证明，本品纯度很高，成份单一；元素分析C、H、N、CL实测值与理论值误差在规定的范围内，与结构相符；差热分析、热重结果表明，本品不含结晶水或其它结晶溶剂（即非溶剂合物）；红外光谱证明分子中有饱和CH、羧基负离子、芳环、硝基、氨基酸结构；NMR碳原子数目为14、氢原子数目为19，与其化学结构中所含碳、氢原子数目相符；高分辨质谱结果表明，C、H、N、O、CL五种元素含量与理论值一致，证明产品的分子式为C14H19CL2N3O。
22、4。0041化学结构产品分子式为C14H19CL2N3O4，计算得不饱和度为6，因此，分子中可能有苯环存在。紫外光谱显示，本品在206NM有吸收峰，为苯环K带，在276NM的吸收峰为苯环说明书CN104311439A1210/10页13的B带，在302NM为硝基R带，由于B带及R带吸收峰较正常值高，因此判断硝基与苯环直接相连。0042IR中，2963、2834CM1为饱和CH伸缩振动，说明结构中有饱和CH、CH2基团；3448、3087CM1峰较宽，为OH、NH的伸缩振动，1589、1411CM1，为羧基负离子COO的伸缩振动，1618、1490CM1为氨基正离子NH3变形振动，说明结构中含有。
23、氨基酸结构；芳环CH伸缩振动吸收峰很弱，混在氨基正离子伸缩振动3087CM1宽峰中，苯环骨架振动吸收混在16181458CM1的峰中；1521、1345CM1是硝基NO2的伸缩振动，721CM1是CN伸缩振动，说明结构中有硝基。0043氢谱中实际有19个H信号，其中3个活泼H在本测试条件下仅显示宽且平坦的馒头峰，与其它峰混杂在一起，无法单独积分；3种3个不饱和芳香H，6种13个饱和H；碳谱中共有12种14个C信号，其中饱和仲碳4种6个、饱和叔碳1种1个、不饱和叔碳3种3个，不饱和季碳4种4个（其中有羰基不饱和季碳1个）。氢及碳原子数目、种类均与硝卡芥分子结构相符。结合HH及HC相关谱图，对氢谱中的H信号及碳谱中的C信号均能一一归属，证明本品结构确为硝卡芥。本品TOFMS，ES获得M分子离子、MNAH峰，符合ESI规律。综上所述，各谱均符合硝卡芥的分子特征。产品无旋光性，与结构相符。因此，可以推断产品的结构是硝卡芥。说明书CN104311439A131/1页14图1说明书附图CN104311439A14。