用于体重控制的5HTSUB2C/SUB激动剂的调节释放剂型.pdf

本发明涉及使用包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐及其晶型的调节释放剂型进行体重控制的方法。本发明还涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐、其晶型以及包含它们的调节释放剂型。

权利要求书
1.   一种调节释放剂型，其包含治疗有效量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。

2.   权利要求1的调节释放剂型，其中所述调节释放剂型是片剂。

3.   一种用于体重控制的方法，包括给予有此需要的个体权利要求1或2的调节释放剂型。

4.   权利要求3的方法，其中所述方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的所述给药之间的平均间隔是：
至少约24小时；或者
约24小时。

5.   权利要求3的方法，其中所述方法包括多次给药所述调节释放剂型，并且其中所述调节释放剂型每天一次给药。

6.   权利要求3或4的方法，其中所述多次给药是：
至少约30次；
至少约180次；
至少约365次；或者
至少约730次。

7.   权利要求4至6中任一项的方法，其中该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括以所述频率向有此需要的个体给予立即释放剂型的所述多次给药，所述立即释放剂型包含所述治疗有效量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。

8.   权利要求4至6中任一项的方法，其中该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括向有此需要的个体给予包含(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物的立即释放剂型；并且其中所述个体在所述立即释放方法期间(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的总血浆暴露等于或大于所述个体在所述方法期间(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的总血浆暴露。

9.   权利要求3至8中任一项的方法，其中所述(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在所述个体中的血浆浓度的Cmax：
小于约60ng/mL；
小于约40ng/mL；
小于约20ng/mL；或者
小于约10ng/mL。

10.   权利要求3至8中任一项的方法，其中Cmax除以所述治疗有效量等于：
小于约1×10‑5mL‑1;
小于约5×10‑6mL‑1;
小于约1×10‑6mL‑1；或者
小于约5×10‑7mL‑1。

11.   权利要求3至10中任一项的方法，其中所述Cmax出现的时间为：
在所述给药之后超过30分钟；
在所述给药之后超过1小时；
在所述给药之后超过2小时；
在所述给药之后超过3小时；
在所述给药之后超过6小时；或者
在所述给药之后超过12小时。

12.   权利要求3至11中任一项的方法，其中所述(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在所述个体中的血浆浓度的平均峰谷比是：
小于约3:1;
小于约2:1;
小于约1.5:1；或者
小于约1.1:1。

13.   权利要求3至12中任一项的方法，其中所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐及其药用溶剂化物和水合物。

14.   权利要求13的方法，其中所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物。

15.   权利要求3至14中任一项的方法，其中所述调节释放剂型还包含(羟丙基)甲基纤维素。

16.   权利要求15的方法，其中所述调节释放剂型还包含选自下述的一种或多种成分：微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁。

17.   权利要求3至16中任一项的方法，其中所述调节释放剂型还包括膜包衣。

18.   权利要求17的方法，其中所述膜包衣包括水溶性膜包衣。

19.   权利要求17的方法，其中所述膜包衣包含乙基纤维素。

20.   权利要求19的方法，其中所述膜包衣还包含(羟丙基)甲基纤维素。

21.   权利要求20的方法，其中所述乙基纤维素与所述(羟丙基)甲基纤维素之比是：
约75:25；
约80:20；或者
约85:15。

22.   权利要求13的方法，其中所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣；其中所述片芯包含：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；而所述膜包衣包括水溶性膜包衣。

23.   权利要求13的方法，其中所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣，其中所述片芯与所述包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7%的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5%甘露醇；约50%(羟丙基)甲基纤维素；约20%微晶纤维素；和约0.5%硬脂酸镁；而所述膜包衣包括水溶性膜包衣。

24.   权利要求13的方法，其中所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣；其中所述片芯包含：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；而所述膜包衣包含乙基纤维素和(羟丙基)甲基纤维素。

25.   权利要求13的方法，其中所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣，其中所述片芯与所述包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7%的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5%甘露醇；约50%(羟丙基)甲基纤维素；约20%微晶纤维素；和约0.5%硬脂酸镁；而所述膜包衣包含：
约85%乙基纤维素和约15%(羟丙基)甲基纤维素；或者
约75%乙基纤维素和约25%(羟丙基)甲基纤维素。

26.   权利要求3至12中任一项的方法，其中所述调节释放剂型的T80%为：
至少3h；
至少6h；
至少9h；或者
至少12h。

27.   权利要求3至12中任一项的方法，其中所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，并且其中所述盐具有下述水中溶解度：
在约室温时小于约200mg/mL；
在约室温时小于约100mg/mL；
在约室温时小于约50mg/mL；
在约室温时小于约25mg/mL；
在约室温时小于约10mg/mL；或者
在约室温时小于约5mg/mL。

28.   权利要求3至12中任一项的方法，其中所述调节释放剂型包含选自下述的盐：
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐；和
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐；和
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐；以及
它们的药用溶剂化物和水合物。

29.   盐，其选自：
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐；和
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐；以及
它们的药用溶剂化物和水合物。

30.   一种药物组合物，其包含权利要求29的盐以及药用载体。

31.   用于制备药物组合物的方法，包括使权利要求29的盐与药用载体混合。

32.   用于体重控制的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的权利要求29的盐或者权利要求30的药物组合物。

33.   权利要求3至28和32中任一项的方法，其中所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、以及减少进食中食物摄取。

34.   权利要求3至28、32和33中任一项的方法，其作为饮食和锻炼的辅助。

35.   权利要求3至28以及32至34中任一项的方法，其中所述需要体重控制的个体选自：
具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者;
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；以及
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

36.   权利要求3至28以及32至35中任一项的方法，还包括向所述个体给予第二抗肥胖药物。

37.   权利要求36的方法，其中所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。

38.   权利要求3至28以及32至37中任一项的方法，还包括向所述个体给予抗糖尿病药物。

39.   权利要求38的方法，其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。

40.   权利要求29的盐或者权利要求30的药物组合物在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。

41.   权利要求40的用途，其中所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、以及减少进食中食物摄取。

42.   权利要求40或41的用途，其中所述药物用作饮食和锻炼的辅助。

43.   权利要求40至42中任一项的用途，其中所述需要体重控制的个体选自：
具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；以及
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

44.   权利要求40至43中任一项的用途，其中所述药物用于权利要求4至28中任一项的方法中。

45.   权利要求40至44中任一项的用途，其中所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。

46.   权利要求45的用途，其中所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。

47.   权利要求40至46中任一项的用途，其中所述药物与抗糖尿病药物组合使用。

48.   权利要求47的用途，其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。

49.   权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。

50.   权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于体重控制的方法中。

51.   权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于体重控制的方法中；其中所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、以及减少进食中食物摄取。

52.   权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用作用于体重控制的饮食和锻炼的辅助。

53.   权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于体重控制的方法中；其中需要体重控制的个体选自：
具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者;
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；以及
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

54.   权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中。

55.   权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。

56.   权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制方法中。

57.   权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。

58.   制备药物组合物的方法，其包括使选自权利要求29的盐及其药用溶剂化物和水合物的化合物与药用赋形剂混合。

59.   一种制备调节释放剂型的方法，包括：
a.提供选自(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物；以及
b.将所述化合物配制成调节释放剂型。

说明书用于体重控制的5‑HT2C激动剂的调节释放剂型
技术领域
本发明涉及使用包含(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐及其晶型的调节释放剂型进行体重控制的方法。本发明还涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐、其晶型和包含它们的调节释放剂型。
背景技术
肥胖是一种危及生命的病症，其中由诸如II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病的并发疾病(concomitant disease)引起的患病率和死亡率的风险增加。
在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加主要是由于对高脂肪含量食物的日益增加的偏爱，而且也因为多数人生活中的活动减少。目前约30％的美国人群被认为是肥胖的。
是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他们的体重(千克‑kg)除以其身高的平方(平方米‑m2)而计算的体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单位是kg/m2，并可能计算与在生命的每个十年中的最小死亡率相关的BMI范围。在25‑30kg/m2范围内的BMI定义为超重，超过30kg/m2的BMI定义为肥胖(参见下表)。
表1依照体重指数(BMI)对体重的分类

随着BMI的增加，由不依赖于其它风险因素的多种原因引起死亡的风险也增加。与肥胖相关的最常见疾病为心血管疾病(具体是高血压)、糖尿病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(具体是癌症)和生殖疾病。肥胖和具体病症之间的联系紧密度是不同的。最紧密联系之一是与II型糖尿病的联系。过量的体脂肪是男性中64%的糖尿病病例以及女性中77%的糖尿病病例的根本原因(Seidell,Semin.Vasc.Med.,5:3‑14(2005))。研究表明，甚至适度的体重减轻也可对应于发展冠心病的风险的显著降低。
然而，BMI定义的问题在于，其没有考虑到体重比例，即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。为说明这一点，也可基于身体脂肪含量对肥胖进行定义：男性大于25%而女性大于30%。
肥胖也显著地增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。据估计，若整个人群都具有理想的体重，则冠状动脉功能不全的风险将下降25%，而心功能不全和脑血管意外的风险将下降35%。在超重30%的年龄低于50岁的受试者中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30%的寿命缩减。45岁以后，患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约三倍，而发生中风的可能高达五倍。这些发现突出了糖尿病和冠心病的风险因子之间的内在联系以及基于预防肥胖而预防此病症的整合方法的潜在价值(Perry,I.J.,et al.,BMJ310,560‑564(1995))。
糖尿病也涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发生。当肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是位于眼后的视网膜损害的主要原因，并且会增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病和神经损害有关，尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并促使严重感染。总而言之，糖尿病并发症是国民死亡的主要原因之一。
对患者的一线治疗是提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这是困难的并需要从药物治疗获得额外的帮助以保持这些努力结果。
多数现有的市售产品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征用于肥胖的治疗是不成功的。迄今最成功的药物是间接作用的5‑羟色胺(5‑HT)激动剂d‑芬氟拉明(ReduxTM)，但是关于高达三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的报导已导致其于1998年被FDA撤销。
另外，已经有两种药物在美国和欧洲上市：奥利斯他(Orlistat)(XenicalTM)，一种通过抑制胰脂肪酶来防止脂肪吸收的药物；和西布曲明(Sibutramine)(ReductilTM)，一种5‑HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂。然而，与这些产品相关的副作用可限制其长期应用。据报导，XenicalTM治疗会在一些患者中引起肠胃不适，而西布曲明已与一些患者中的血压升高有关。
血清素(5‑HT)神经传递在身体病症和精神病症的众多生理过程中起重要作用。5‑HT已经牵涉进食行为的调节。5‑HT据信通过导致饱胀感觉而发挥作用，从而使具有提高的5‑HT的受试者饮食较早停止而摄入较少的卡路里。已经表明5‑HT对5HT2C受体的刺激作用在控制饮食和d‑芬氟拉明的抗肥胖效应中起重要作用。由于5HT2C受体在脑中高密度表达(特别在边缘结构、锥体外系通路、丘脑和下丘脑，即PVN和DMH中，且主要在脉络从中)并且在外周组织中低密度表达或缺失，选择性5HT2C受体激动剂可为更有效且安全的抗肥胖药剂。同样，5‑HT2C敲除小鼠是超重的且具有认知缺损和癫痫发作易感性。
据信5HT2C受体可在强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症中起重要作用。因此，5HT2C受体激动剂可具有抗惊恐特性和用于治疗性功能障碍的特性。
总而言之，5‑HT2C受体是用于治疗肥胖症和精神病症的受体靶点，并且可看出，需要能安全降低食物摄取和体重的选择性5‑HT2C激动剂。
本发明的盐和制剂包括选择性5‑HT2C‑受体激动剂(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(化合物1)，且具体用于体重控制，所述体重控制包括体重减轻和体重减轻的保持。化合物1披露于PCT专利公开WO2003/086303中，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。

(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂及其相关盐、对映异构体、晶型和中间体的各种合成途径已报道于PCT公开WO2005/019179、WO2006/069363、WO2007/120517、WO2008/070111、WO2009/111004和美国临时申请61/396,752，将它们各自的全部内容通过引用的方式并入本申请。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂与其它药物包括但不限于芬特明(phentermine)的组合以及所述组合在疗法中的用途描述于WO2006/071740中，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
以下美国临时申请涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂：61/402,578；61/403,143；61/402,580；61/402,628；61/403,149；61/402,589；61/402,611；61/402,565；61/403,185；将它们各自的全部内容通过引用的方式并入本申请。
以下申请涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂且具有与本申请相同的提交日期：代理参考号码181.WO1，要求美国临时申请61/402,580的优先权的PCT申请；代理参考号码186.WO1，要求美国临时申请61/402,628和61/403,149的优先权的PCT申请；代理参考号码187.WO1，要求美国临时申请61/402,589的优先权的PCT申请；代理参考号码188.WO1，要求美国临时申请61/402,611的优先权的PCT申请；以及代理参考号码192.WO1，要求美国临时申请61/402,565和61/403,185的优先权的PCT申请；将它们的全部内容通过引用的方式并入本申请。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐(氯卡色林(lorcaserin)盐酸盐)为5‑HT2C受体激动剂且显示降低动物模型和人类中的肥胖的有效性。2009年12月，Arena Pharmaceuticals向FDA提交了氯卡色林的新药申请(或者NDA)。该NDA提交是基于来自包括18个临床试验总计8,576个患者的氯卡色林临床开发程序的大量数据包。关键的III期临床试验程序评估了近7,200个接受治疗的患者达两年，且显示了氯卡色林持续产生具有优异耐受性的显著体重减轻。约三分之二的患者实现了至少5%的体重减轻且多于三分之一的患者实现了至少10%的体重减轻。平均而言，患者体重减轻了17至18磅或者约8%的体重。第二终末点(包括机体组成、脂质、心血管风险因子和血糖参数)相比于安慰剂而言得到改善。此外，心率和血压下降。氯卡色林并未增加心瓣病风险。氯卡色林改善了生活质量，且不存在抑郁或者自杀观念的信号。超过安慰剂比率达5%的唯一不良事件通常是轻度或者中度的短暂头痛。根据正常BMI为25，在第一个III期试验中的患者体重减轻了约三分之一的它们过量的体重。对于第二个III期试验中的上四分位数(top quartile)的患者，平均体重减轻为35磅或者16%的体重。
针对氯卡色林的III期临床试验以及商业启动，开发了立即释放膜包衣的10‑mg片剂，但仍然需要调节释放制剂以提供延缓的药物释放和/或延长时间的连续药物释放。调节释放剂型提高了谷血浆水平并适用于每天一次(q.d.)给药方案。此外，调节释放剂型降低了药物的血浆浓度峰谷比，由此可降低间歇性给药的不良作用的发生率和严重性。
调节释放技术的选择取决于期望的血浆浓度分布和活性药物成分(API)溶解度。对于成功的调节释放制剂，药物分子必须具有适当的药代动力学和充足的溶解度、渗透性和在整个胃肠道的稳定性。本申请所述的盐和制剂有助于满足这些和其它需求。
发明内容
本发明的一个方面涉及调节释放剂型，其包含治疗有效量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐；和(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐；和(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及包括本发明的盐和药用载体的药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，其包括使本发明的盐和药用载体混合。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及本发明的盐或药物组合物在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于体重控制方法中，其中所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻和保持体重减轻。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于体重控制方法中，其中所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、和减少进食中食物摄取。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用作用于体重控制的饮食和锻炼的辅助。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于体重控制方法中；其中需要体重控制的个体选自：具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；以及在存在至少一种体重相关共患病症(comorbid condition)的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明，以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于与二甲双胍组合的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，包括：使选自本发明的盐及其药用溶剂化物和水合物的化合物与药用赋形剂混合。
本发明的一个方面涉及制备调节释放剂型的方法，包括：提供选自(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物；以及将所述化合物配制成调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及体重控制方法，包括给予有此需要的个体调节释放剂型，其包含治疗有效剂量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或者水合物。
本发明的一个方面涉及调节释放剂型，其包含包含治疗有效剂量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或者水合物。
本发明的一个方面涉及调节释放剂型，其包含治疗有效剂量的选自(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂和其药用盐、溶剂化物和水合物的盐，用于个体中体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(化合物1)的某些盐及其药用溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的某些盐(化合物1)。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐水合物的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶甲乙酮溶剂化物的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐水合物的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐水合物的晶型。
本发明的一个方面涉及包含本发明的盐的药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于制备药物组合物的方法，包括使本发明的盐与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及适于制备用于体重控制的剂型的散装药物组合物，其包含本发明的盐和药用载体。
本发明的一个方面涉及制造适于制备用于体重控制的剂型的散装药物组合物的方法，其包括使本发明的盐与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
附图说明
图1：化合物1盐酸盐半水合物形式III的PXRD。
图2：化合物1盐酸盐半水合物形式III的DSC。
图3：化合物1盐酸盐半水合物形式III的TGA。
图4：化合物1盐酸盐半水合物形式III的DMS。
图5：化合物1氢碘酸盐形式I的PXRD。
图6：化合物1氢碘酸盐形式I的DSC和TGA。
图7：化合物1氢碘酸盐形式I的DMS。
图8：化合物1马来酸盐形式I的PXRD。
图9：化合物1马来酸盐形式I的DSC和TGA。
图10：化合物1马来酸盐形式I的DMS。
图11：化合物1富马酸盐形式I的PXRD。
图12：化合物1富马酸盐形式I的DSC和TGA。
图13：化合物1富马酸盐形式I的DMS。
图14：化合物1半富马酸盐形式I的PXRD。
图15：化合物1半富马酸盐形式I的DSC和TGA。
图16：化合物1半富马酸盐形式I的DMS。
图17：化合物1乳清酸盐形式I的PXRD。
图18：化合物1乳清酸盐形式I的DSC和TGA。
图19：化合物1乳清酸盐形式I的DMS。
图20：化合物1乳清酸盐水合物形式I的PXRD。
图21：化合物1乳清酸盐水合物形式I的DSC和TGA。
图22：化合物1乳清酸盐水合物形式I的DMS。
图23：化合物1二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶甲乙酮溶剂化物形式I的PXRD。
图24：化合物1二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶甲乙酮溶剂化物形式I的DSC和TGA。
图25：化合物1二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶甲乙酮溶剂化物形式I的DMS。
图26：化合物1反式‑肉桂酸盐形式I的PXRD。
图27：化合物1反式‑肉桂酸盐形式I的DSC和TGA。
图28：化合物1反式‑肉桂酸盐形式I的DMS。
图29：化合物1半萘二磺酸盐形式I的PXRD。
图30：化合物1半萘二磺酸盐形式I的DSC和TGA。
图31：化合物1半萘二磺酸盐形式I的DMS。
图32：化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1形式I的PXRD。
图33：化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1形式I的DSC和TGA。
图34：化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2形式I的PXRD。
图35：化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2形式I的DSC和TGA。
图36：化合物1(±)‑扁桃酸盐水合物形式I的PXRD。
图37：化合物1(±)‑扁桃酸盐水合物形式I的DSC和TGA。
图38：化合物1(±)‑扁桃酸盐水合物形式I的DMS。
图39：化合物1半扑酸盐水合物形式I的PXRD。
图40：化合物1半扑酸盐水合物形式I的DSC和TGA。
图41：化合物1半扑酸盐水合物形式I的DMS。
图42：从调节释放制剂中释出化合物1盐酸盐半水合物形式III的上限。
图43：化合物1盐酸盐半水合物形式III的20mg调节释放制剂和10mg立即释放(IR)片剂的药代动力学模拟。
图44：用(85/15)包衣的化合物1盐酸盐半水合物形式III片剂的溶出曲线。
图45：比例对化合物1盐酸盐半水合物形式III释放的影响。
图46：HPMC K4M水平对化合物1盐酸盐半水合物形式III释放的影响。
图47：包衣水平对化合物1盐酸盐半水合物形式III释放的影响。
图48：化合物1盐酸盐半水合物形式III载量(loading)的影响。
图49：在进食的雄性SD大鼠中以24mg/kg/天口服给药或者以15.1mg/kg/天(输注速率，0.63mg/kg/h)渗透泵输注之后化合物1的第26天的效能。
图50：在进食的雄性SD大鼠中以24mg/kg/天口服给药或者以15.1mg/kg/天(输注速率，0.63mg/kg/h)渗透泵输注之后化合物1的平均血浆浓度。
图51：在进食的雄性SD大鼠中以24mg/kg/天口服给药或者以15.1mg/kg/天(输注速率，0.63mg/kg/h)渗透泵输注之后化合物1的平均AUClast。
图52：在进食的雄性SD大鼠中以24mg/kg/天口服给药或者以15.1mg/kg/天(输注速率，0.63mg/kg/h)渗透泵输注之后化合物1的平均Cmax。
图53：在进食的雄性SD大鼠中在口服(24mg/kg/天)或者SC渗透泵输注(15.1mg/kg/天，输注速率，0.63mg/kg/h)之后单独的化合物1暴露值。
图54：在进食的雄性SD大鼠中以24mg/kg/天口服给药或者以15.1mg/kg/天(输注速率，0.63mg/kg/h)渗透泵输注之后化合物1的第1‑26天的效能。
图55：化合物1盐酸盐半水合物形式III的20‑mg具有可溶性包衣的调节释放制剂的溶出曲线。
图56：化合物1盐酸盐半水合物形式III的20‑mg具有功能性聚合物包衣的调节释放制剂的溶出曲线。
图57：在人类中在第1天化合物1立即释放平均血浆浓度与时间的关系图。
图58：在人类中在第14天化合物1立即释放平均血浆浓度与时间的关系图。
具体实施方式
应当理解的是，出于清楚的目的而描述于分开的实施方案的上下文中的本发明的某些特征也可以在单一实施方案中组合地提供。相反，出于简洁的目的而描述于单一实施方案的上下文中的本发明的不同特征也可分开提供或者以任何适当的亚组合来提供。
定义
为达成明确性和一致性，将在此专利文件通篇使用以下定义。
术语“激动剂”意指作用于和激活诸如5HT2c受体等受体且启动此受体的生理和药理反应特性的部分。
术语“AUC”是指血浆浓度与时间关系曲线下的面积。
术语“AUC0‑t”是指从给药时至时间t的血浆浓度与时间关系曲线下的面积。
术语“AUC0‑inf”是指从给药时外推至无穷时间的血浆浓度与时间关系曲线下的面积。
术语“AUCtau”是指针对给定的给药间隔(tau)血浆浓度与时间关系曲线下的面积。
术语“AUClast”是指从给药时至最后取样时间的血浆浓度与时间关系曲线下的面积。在一些实施方案中，AUClast是指具体化合物在包含所述化合物或其盐、溶剂化物或水合物的药物的任何两次相继给药之间的间隔期间，直至最后取样时间，从给药时至最后取样时间的血浆浓度与时间关系曲线下的面积。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1。在一些实施方案中，所述药物是调节释放剂型。
术语“Cmax”是指具体化合物在包含所述化合物或其盐、溶剂化物或水合物的药物的任何两次相继给药之间的间隔期间的最大(峰)血浆浓度。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1。在一些实施方案中，所述药物是调节释放剂型。
术语“Cmin”是指具体化合物在包含所述化合物或其盐、溶剂化物或水合物的药物的任何两次相继给药之间的间隔期间的最小(谷)血浆浓度。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1。在一些实施方案中，所述药物是调节释放剂型。
术语“功能性包衣”是指提供限制水进入片剂中以及随后API的扩散的机制的片剂上的膜包衣(film coating)。
术语“个体”是指人类和非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括但不限于啮齿动物诸如小鼠和大鼠等、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马以及非人类灵长类动物诸如猴和猿等。
术语“立即释放剂型”是指在向人类或其它动物口服给药时快速崩解而从制剂中释出活性药物成分(API)的制剂。包含化合物1的立即释放剂型的实例包括但不限于本申请实施例5的立即释放制剂。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80%小于3小时。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80%小于1小时。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80%小于30分钟。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80%小于10分钟。
“体重控制的立即释放方法”包括向有此需要的个体给予立即释放剂型。
术语“调节释放剂型”是指在向人类或其它动物口服给药时以比API的立即释放剂型慢的速率在延长的时段释出活性药物成分的任何制剂。例如，向人类或其它动物口服给药的包含化合物1的调节释放片剂释出化合物1比向人类或其它动物口服给药的包含化合物1的立即释放片剂更慢且历经更长的时段；并且向人类或其它动物口服给药的包含化合物1的调节释放混悬剂释出化合物1比向人类或其它动物口服给药的包含化合物1的立即释放混悬剂更慢且历经更长的时段。
术语“总血浆暴露”是指在具体时段的药物血浆浓度与时间关系曲线下的总面积。
术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不限于化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中所述组合物顺应于用于在哺乳动物(例如且不限于人类)中获得特定、有效的结果的研究。本领域的普通技术人员应理解且鉴定适于确定一种活性成分是否具有基于医师需要的所期望有效结果的技术。
术语“速率控制膜”是指药物通过其以受控的速率扩散的惰性膜屏障。
术语“速率控制聚合物”是指赋形剂，其在作为调节释放片剂的组分给药时变为水合物并在片剂的四周形成凝胶层，该凝胶层调节进一步的水渗透和随后的药物扩散和释放。
术语“T80%”是指达到API从包含API的具体制剂中的80%累积释放所需的时间。
术语“tmax”是指具体化合物在包含所述化合物或其盐、溶剂化物或水合物的药物的任何两次相继给药之间的间隔期间达到最大浓度的时间。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1。在一些实施方案中，所述药物是调节释放剂型。
术语“治疗有效量”意指由研究者、兽医、医生或者其它临床医生或护理者探寻的在组织、系统、动物或者人类中引起生物学或者医学反应的活性化合物或者药剂的量，其包括以下的一种或者多种：
(1)预防疾病；例如，在可能易患所述疾病、病症或障碍但还未经历或者显示所述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病症或者障碍；
(2)抑制疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中抑制疾病、病症或者障碍(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；以及
(3)改善疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中改善疾病、病症或者障碍(即逆转病理和/或症状)。
本申请所用的术语“治疗”是指以下的一种或者多种：
(1)预防疾病；例如，在可能易患所述疾病、病症或障碍但还未经历或者显示所述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病症或者障碍；
(2)抑制疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中抑制疾病、病症或者障碍(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；以及
(3)改善疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中改善疾病、病症或者障碍(即逆转病理和/或症状)。
是否个体需要治疗是由护理者(例如在人的情形下为从业护士、医师、医师助理、护士等；在包括非人类哺乳动物的动物的情形下为兽医)所做的个体或者动物需要的或者将从预防或者治疗受益的判断。此判断是基于在护理者专业领域内的多种因素而做的，但是其包括所述个体或者动物生病或者将生病的知识，其作为可由化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物治疗的疾病、病症或者障碍的结果。因此，化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物可以以保护性或者预防性的方式使用，或者化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物可用于缓解、抑制或者改善疾病、病症或者障碍。
本申请使用的术语“体重控制”是指控制体重且在本公开的上下文中涉及体重减轻以及体重减轻的保持(本申请也称为体重保持)。除了控制体重之外，体重控制还包括控制与体重相关的参数例如BMI、体脂百分数和腰围。例如，对于超重或者肥胖的个体的体重控制可以意指以将体重保持在较健康范围内为目标的体重减轻。同样，例如，对于超重或者肥胖的个体的体重控制可包括减少体脂或者腰围，同时减轻体重或者不减轻体重。
本申请使用的术语“体重减轻的保持”或者“体重保持”是指在体重减轻后预防、降低或者控制体重增加。熟知的是体重增加通常在体重减轻之后发生。体重减轻可由例如节食、锻炼、疾病、药物治疗、手术或者这些方法的任何组合而发生，但是通常具有体重减轻的个体将重新获得一些或者所有减轻的体重。因此，在具有体重减轻的个体中的体重保持可包括在体重减轻后预防体重增加、在体重减轻后降低体重增加量、在体重减轻后控制体重增加或者在体重减轻后减缓体重增加速率。
体内药代动力学和效能
调节释放剂型(包括但不限于延长释放剂型)的药代动力学行为和效能可通过经微泵输注给药(例如给药于大鼠进入腹膜内或皮下空间)进行模拟。立即释放片剂可通过经口服强饲法给药进行模拟。剂量比较可基于暴露或绝对剂量进行。研究可随着体重变化的最终端点慢性地或亚慢性地运行。
当连续的稳态暴露相对于间歇性暴露观察到提高的效能并且绝对剂量或AUC匹配时，这表明延长释放制剂在人类中是可行的方法，其在未提高绝对剂量的情况下改善了效能。
此外，连续的稳态暴露相对于间歇性暴露的药物血浆浓度的峰/谷变化减小表明延长释放制剂在人类中将通过降低Cmax并保持AUC来减小与间歇性治疗相关的任何副作用的发生率和严重性(参见Tompson et al.,Epilepsia2008;49:410‑417)。
为了获得药物疗法的成功，存在必须达到的最佳的药物浓度范围。这是治疗窗口。高于治疗浓度的后果是增大了麻烦的副作用的可能性。若药物血浆浓度低于治疗范围，临床效能受到限制。在口服给药之后，血浆浓度升至最大浓度(Cmax，峰)。血浆浓度随着时间降低至最小(谷)浓度(Cmin，谷)。治疗上，期望降低药物峰/谷浓度差异以降低副作用，同时保持治疗效果。这通过降低Cmax同时保持血浆暴露(AUC)稳定来实现(Rowland and Tozer,Clinical Pharmacokinetics:Concepts and Applications3d ed.,Williams and Wilkins.1995;Privitera,Epilepsy Currents,Vol.8,No.5,2008pp.113–117)。包含化合物1的调节释放剂型将通过降低药物峰/谷浓度差异并保持AUC来减小与间歇性治疗相关的副作用的发生率和严重性。
治疗上，期望降低Cmax和/或药物浓度提高的速率从而降低副作用同时保持治疗效果。对于显示脑与血浆暴露比大于1的药物，Cmax降低或者在血浆中药物浓度提高速率的降低导致在脑中更大的相应降低。该更大的降低对于降低与脑药物浓度相关的副作用(例如头痛)是重要的。进行测量化合物1在服用10mg化合物1盐酸盐每天两次达6.5天的健康肥胖志愿者中的血浆和脑脊液(CSF)浓度的临床试验。在第1天第一次给药之后，化合物1的人脑/血浆暴露比小于1。在给药约4至6天之后，在各受试者中达到稳态。在稳态时，化合物1的人脑/血浆暴露比为1.7。包含化合物1的调节释放剂型将通过降低Cmax和/或在血浆中和在脑中药物浓度提高的速率同时保持AUC来减小与间歇性治疗相关的副作用的发生率和严重性。
治疗上，期望提高tmax从而降低副作用同时保持治疗效果。进行临床试验来评价在进食和禁食条件下给药于18至60岁(包括端点)的健康男性和女性受试者单一口服剂量的化合物1(10mg)的安全性和药代动力学分布。在高脂肪早餐之后给予化合物1导致最大血浆浓度时间在统计上显著的延迟，这是与在禁食状态下给药相比。与在禁食状态下相比，在进食情况下Cmax降低了约10%，但是缺乏食物的效果未得到证明。关于化合物1的总暴露不存在食物效果。在禁食状态下和在高脂肪早餐之后给药时，化合物1通常是很好地耐受的。当在禁食状态下给药时，存在较高数量的不良事件(18相比于6)，包括在单一受试者中出现的两件中等强度事件(恶心和头痛)以及一件严重强度事件(呕吐)。包含化合物1的调节释放剂型将通过提高tmax同时保持AUC来减小与间歇性治疗相关的副作用的发生率和严重性。
已经证实保持在高脂肪饮食的大鼠的慢性每天两次口服化合物1盐酸盐产生了食物摄取和体重增加的剂量依赖性降低，该剂量依赖性降低在4周研究期间得到保持(Thomsen et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2008325:577‑587,通过参考以其整体并入本文)。
在雄性Sprague‑Dawley大鼠中进行了大量实验，以确定与间歇性暴露相比，是否化合物1的连续的稳态暴露差别性影响了体重增加。通过每天一次口服强饲法或者通过恒量输注向大鼠给予化合物1，以模拟给予化合物1的调节释放制剂的效果。目的是决定经连续的输注降低药物血浆浓度峰/谷比是否提高了体重降低并维持AUC，这是与间歇性暴露相比。在启动慢性实验之前，进行初步的药代动力学实验以确定每天一次口服6天之后和在恒量输注4天之后稳态下的化合物1血浆暴露。在口服给药之后的AUCtau第6天和源于恒量输注的全身清除用于计算达到与在口服给药之后的AUCtau第6天类似的AUCtau所需要的皮下渗透微泵剂量。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括给予有此需要的个体调节释放剂型，其包含治疗有效剂量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予本发明的调节释放剂型。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的所述给药之间的平均间隔是：至少约24小时；或者约24小时。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，并且其中所述调节释放剂型一天一次给药。
在一些实施方案中，所述多次给药是：至少约30次；至少约180次；至少约365次；或者至少约730次。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括以所述频率向有此需要的个体给予立即释放剂型的多次给药，所述立即释放剂型包含所述治疗有效量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括向有此需要的个体给予包含(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物的立即释放剂型；并且其中所述个体在所述立即释放方法期间(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的总血浆暴露等于或大于所述个体在本发明方法期间(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的总血浆暴露。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax：小于约60ng/mL；小于约40ng/mL；小于约20ng/mL；或者小于约10ng/mL。
在一些实施方案中，Cmax除以所述治疗有效量等于：小于约1×10‑5mL‑1；小于约5×10‑6mL‑1；小于约1×10‑6mL‑1；或者小于约5×10‑7mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax出现的时间为：在所述给药之后超过30分钟；在所述给药之后超过1小时；或者在所述给药之后超过2小时。
在一些实施方案中，Cmax出现的时间为：在所述给药之后超过3小时；在所述给药之后超过6小时；或者在所述给药之后超过12小时。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比：小于约3:1；小于约2:1；小于约1.5:1；或者小于约1.1:1。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐及其药用溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含选自下述的一种或多种成分：微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包括膜包衣。
在一些实施方案中，所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含乙基纤维素。
在一些实施方案中，所述膜包衣还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比是：约75:25；约80:20；或者约85:15。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯(core tablet)和膜包衣；其中所述片芯包含：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7%(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5%甘露醇；约50%(羟丙基)甲基纤维素；约20%微晶纤维素；和约0.5%硬脂酸镁；并且所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣；其中所述片芯包含：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且所述膜包衣包含乙基纤维素和(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7%(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5%甘露醇；约50%(羟丙基)甲基纤维素；约20%微晶纤维素；和约0.5%硬脂酸镁；并且所述膜包衣包含：约85%乙基纤维素和约15%(羟丙基)甲基纤维素；或者约75%乙基纤维素和约25%(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80%为：至少3h；至少6h；至少9h；或者至少12h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，并且其中所述盐的水中溶解度：在约室温时小于约200mg/mL；在约室温时小于约100mg/mL；在约室温时小于约50mg/mL；在约室温时小于约25mg/mL；在约室温时小于约10mg/mL；或者在约室温时小于约5mg/mL。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐；和(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐；和(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的给药之间的平均间隔是至少约24小时。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的给药之间的平均间隔是约24小时。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约60ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约40ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约20ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约10ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约60ng/mL至约5ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约60ng/mL至约10ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约60ng/mL至约20ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约60ng/mL至约40ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约40ng/mL至约5ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约40ng/mL至约10ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约40ng/mL至约20ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约20ng/mL至约5ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约20ng/mL至约10ng/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约10ng/mL至约5ng/mL。
在本发明的方法中的任一种中，Cmax是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约1×10‑5mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约5×10‑6mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约1×10‑6mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约5×10‑7mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10‑5mL‑1至约1×10‑7mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10‑5mL‑1至约5×10‑7mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10‑5mL‑1至约1×10‑6mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10‑5mL‑1至约5×10‑6mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约5×10‑6mL‑1至约1×10‑7mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约5×10‑6mL‑1至约5×10‑7mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约5×10‑6mL‑1至约1×10‑6mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10‑6mL‑1至约1×10‑7mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10‑6mL‑1至约5×10‑7mL‑1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约5×10‑7mL‑1至约1×10‑7mL‑1。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约1×10‑3h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约1×10‑2h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约0.1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约100h·μg/mL。
在本发明的方法中的任一种中，AUClast是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑3h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑3h·μg/mL至约100h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑3h·μg/mL至约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑3h·μg/mL至约1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑3h·μg/mL至约0.1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑3h·μg/mL至约1×10‑2h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑2h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑2h·μg/mL至约100h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑2h·μg/mL至约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑2h·μg/mL至约1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10‑2h·μg/mL至约0.1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约0.1h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约0.1h·μg/mL至约100h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约0.1h·μg/mL至约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约0.1h·μg/mL至约1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1h·μg/mL至约100h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1h·μg/mL至约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约10h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约10h·μg/mL至约100h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约100h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10‑6h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10‑5h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10‑4h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10‑3h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10‑2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑6h/mL至约0.1h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑6h/mL至约1×10‑2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑6h/mL至约1×10‑3h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑6h/mL至约1×10‑4h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑6h/mL至约1×10‑5h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑5h/mL至约0.1h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑5h/mL至约1×10‑2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑5h/mL至约1×10‑3h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑5h/mL至约1×10‑4h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑4h/mL至约0.1h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑4h/mL至约1×10‑2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑4h/mL至约1×10‑3h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑3h/mL至约0.1h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑3h/mL至约1×10‑2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10‑2h/mL至约0.1h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约5h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约10h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约15h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约25h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约5h至约50h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约5h至约25h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约5h至约15h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约5h至约10h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约10h至约50h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约10h至约25h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约10h至约15h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约15h至约50h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约15h至约25h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约25h至约50h。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约60ng/mL。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约40ng/mL。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约20ng/mL。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约10ng/mL。
在一些实施方案中，Cmin和Cmax是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约3:1。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约2:1。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约1.5:1。
在一些实施方案中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约1.1:1。
在本发明的方法中的任一种中，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的血浆浓度的峰谷比是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过2小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过3小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过6小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过12小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟但小于1小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟但小于2小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟但小于3小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟但小于6小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟但小于12小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时但小于2小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时但小于3小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时但小于6小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时但小于12小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过2小时但小于3小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过2小时但小于6小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过2小时但小于12小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过3小时但小于6小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过3小时但小于12小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过6小时但小于12小时的时间。
在本发明的方法中的任一种中，Cmax是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约30次。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约180次。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约365次。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约730次。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括以所述频率向有此需要的个体给予立即释放剂型的多次给药，所述立即释放剂型包含所述治疗有效量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括向有此需要的个体给予包含(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物的立即释放剂型；并且其中(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在所述立即释放方法中的AUClast等于或大于(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在本发明方法中的AUClast。
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括保持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少食物消耗。
在一些实施方案中，所述体重控制包括增加进食相关饱腹感。
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食前的饥饿感。
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食中食物摄取。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期锻炼计划。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体是具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体是在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者。
在一些实施方案中，所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向所述个体给予芬特明。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥30kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥27kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥25kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，用于体重控制的方法进一步包括向所述个体给予芬特明。
本发明的一个方面涉及治疗在个体中与5‑HT2C受体活性相关的病症的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于治疗肥胖症的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括进行胃电刺激。
本发明的一个方面涉及用于诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体准备肥胖症治疗手术(bariatric surgery)期间诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在肥胖症治疗手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中诱发饱腹感的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少食物摄取的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少饥饿感的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少对食物的渴求的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及在个体中增加进食间隔的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于治疗在个体中选自下述的病症的方法：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。
在一些实施方案中，所述病症为精神病。
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐或其药用溶剂化物或者水合物。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型进一步包含选自下述的赋形剂：(羟丙基)甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、蜡和黄原胶。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述(羟丙基)甲基纤维素包括
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含选自下述的一种或多种成分：微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包括膜包衣。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含II Blue。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含乙基纤维素、或者乙酸纤维素。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含乙基纤维素。
在一些实施方案中，所述乙基纤维素包括
在一些实施方案中，所述膜包衣还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述(羟丙基)甲基纤维素包括
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比为约75:25。
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比为约80:20。
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比为约85:15。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣；其中所述片芯包含：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且所述包衣包含II Blue。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7%(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5%甘露醇；约50%(羟丙基)甲基纤维素；约20%微晶纤维素；和约0.5%硬脂酸镁；并且所述包衣包含II Blue。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣；其中所述片芯包含：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且包衣包含：乙基纤维素；和(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7%(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5%甘露醇；约50%(羟丙基)甲基纤维素；约20%微晶纤维素；和约0.5%硬脂酸镁；并且包衣包含：约85%乙基纤维素；和约15%(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7%(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5%甘露醇；约50%(羟丙基)甲基纤维素；约20%微晶纤维素；和约0.5%硬脂酸镁；并且包衣包含：约75%乙基纤维素；和约25%(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80%为至少3h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80%为至少6h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80%为至少9h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80%为至少12h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，其中所述盐在约室温时在水中溶解度小于约200mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约100mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约50mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约25mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约10mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约5mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约200mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约100mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约50mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约25mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约10mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约5mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐以及它们的药用水合物和溶剂化物。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐；以及它们的药用水合物和溶剂化物。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐水合物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶甲乙酮溶剂化物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐水合物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐水合物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶甲乙酮溶剂化物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐水合物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶甲乙酮溶剂化物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐水合物。
不良事件
在三组随机、双盲、安慰剂对照的试验中评价化合物1的安全性：一组为2年持续时间(“BLOOM”试验)，两组为1年持续时间(“BLOSSOM”和“BLOOM‑DM”试验)。共3451位患者暴露于10mg化合物1每天2次达至多1年；571位患者暴露达至多2年；以及另外的896位患者暴露于10mg化合物1每天1次达至多1年。BLOOM‑DM研究仅包括患有2型糖尿病的患者；BLOOM和BLOSSOM不包括患有糖尿病的患者。
由于副反应，接受化合物1的停药率是7.1%(非糖尿病患者)和8.6%(2型糖尿病患者)。在化合物1治疗的患者中比安慰剂更经常导致停药的最常见的副反应是头痛(1.3%相对于0.8%)、抑郁(0.9%相对于0.5%)和头晕(0.7%相对于0.2%)。
由于临床试验在广泛变化的条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的副反应率不能直接与另一药物的临床试验中的副反应率进行比较并且可能不能反映实际中观察到的副反应率。
与安慰剂相比，用化合物1治疗的非糖尿病患者的最常见的副反应是头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、头晕和恶心。糖尿病患者的最常见的副反应是低血糖、头痛、背痛、鼻咽炎和恶心。由≥5%的患者报道的、并且服用化合物1的患者比服用安慰剂的患者更频繁报道的不良事件总结于表A(BLOOM和BLOSSOM)和表B(BLOOM DM)中。
表A：在BLOOM和BLOSSOM中由≥5%的服用化合物1的患者报道的、并且比安慰剂更常见地被报道的不良事件

表B：在BLOOM‑DM(患有2型糖尿病的患者)中由≥5%的服用化合物1的患者报道的、并且不良事件以及比安慰剂更常见地被报道的不良事件


本发明的一个方面涉及本发明的治疗方法，其中给予本发明的调节释放剂型的个体经历选自表A和表B中所示的不良事件中的至少一种不良事件。
本发明的一个方面涉及本发明的治疗方法，其中给予本发明的盐或药物组合物的个体经历选自表A和表B中所示的不良事件中的至少一种不良事件。
本发明的一个方面涉及本发明的盐或药物组合物在制备用于个体中体重控制的药物中的用途，其中给予本发明的盐或药物组合物的个体经历选自表A和表B中所示的不良事件中的至少一种不良事件。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐或药物组合物在治疗方法中的用途，其中给予本发明的调节释放剂型、盐或药物组合物的个体经历选自表A和表B中所示的不良事件中的至少一种不良事件。
在一些实施方案中，所述不良事件选自头痛、疲劳、恶心、便秘、口干和头晕。
在一些实施方案中，所述不良事件是头痛。
在一些实施方案中，所述不良事件是上呼吸道感染。
在一些实施方案中，所述不良事件是头晕。
在一些实施方案中，所述不良事件是恶心。
在一些实施方案中，所述不良事件是疲劳。
在一些实施方案中，所述不良事件是尿路感染。
在一些实施方案中，所述不良事件是腹泻。
在一些实施方案中，所述不良事件是背痛。
在一些实施方案中，所述不良事件是便秘。
在一些实施方案中，所述不良事件是口干。
在一些实施方案中，所述不良事件是鼻咽炎。
在一些实施方案中，所述不良事件是低血糖(包括无症状的)。
在一些实施方案中，所述不良事件是咳嗽。
在一些实施方案中，所述不良事件是症状性低血糖。
在一些实施方案中，所述不良事件是病毒性胃肠炎。
在一些实施方案中，所述不良事件是流行性感冒。
在一些实施方案中，所述不良事件是操作性疼痛。
在一些实施方案中，所述不良事件是高血压。
本发明的盐
本发明具体涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的某些固态的、稳定的和易分离的盐及其晶型。本发明晶型的固态性质总结在下文中。
在制备本发明的盐期间，研究了常用于制药工业的多种抗衡离子(参见例如Berge,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1‑19(1977))。制备了(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的乙酸盐、DL‑乳酸盐、抗坏血酸盐、D‑葡萄糖酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、二氯乙酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、龙胆酸盐、马尿酸盐、乳糖醛酸盐、昔萘酸盐和癸二酸盐，但是与本发明的晶体盐不同，所有这些未能结晶。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐以及它们的药用水合物和溶剂化物。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐；以及它们的药用水合物和溶剂化物。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐水合物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶甲乙酮溶剂化物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐水合物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐水合物。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐水合物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶甲乙酮溶剂化物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐水合物；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐水合物。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢碘酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂马来酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂富马酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半富马酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乳清酸盐水合物。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑4‑乙酰氨基苯甲酸盐‑共晶甲乙酮溶剂化物。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂反式‑肉桂酸盐；(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(±)‑扁桃酸盐水合物。
本发明的一个方面涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半扑酸盐水合物。
在一些实施方案中，本申请所用术语“(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物”和“(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂及其药用盐、溶剂化物和水合物”涵盖下述盐中任一种，或者涵盖包括下述盐的任意组合的马库什组：
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(1S)‑(+)‑10‑樟脑磺酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半L‑苹果酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂L‑谷氨酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂L‑天冬氨酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半粘酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂焦谷氨酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂葡萄糖醛酸盐；和
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑樟脑酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂硫酸氢盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半硫酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂甲磺酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢溴酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂硝酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂倍半草酸盐‑共晶；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂己二酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂丙二酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半丙二酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乙醇酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半乙二磺酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂柠檬酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半草酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐；和
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，本申请所用术语“(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物”和“(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂及其药用盐、溶剂化物和水合物”涵盖下述盐中任一种，或者涵盖包括下述盐的任意组合的马库什组：
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(1S)‑(+)‑10‑樟脑磺酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半L‑苹果酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂L‑谷氨酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂L‑天冬氨酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半粘酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂焦谷氨酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂葡萄糖醛酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑樟脑酸盐溶剂化物;
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂硫酸氢盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半硫酸盐水合物;
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂甲磺酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢溴酸盐半水合物;
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂硝酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂倍半草酸盐‑共晶;
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂己二酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂丙二酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半丙二酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乙醇酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半乙二磺酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂柠檬酸盐半水合物;
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半草酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐；
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐；和
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物。
制备并使用下述实验规程和物理化学数据表征了前述盐。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(1S)‑(+)‑10‑樟脑磺酸盐通过如下方法制备：剧烈搅拌下，滴加1摩尔当量的约3.6M的(1S)‑(+)‑10‑樟脑磺酸水溶液至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙腈中的溶液中。观察到立即沉淀，固体通过过滤收集并用异丙醇洗涤。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(1S)‑(+)‑10‑樟脑磺酸盐具有约176℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半L‑苹果酸盐通过如下方法制备：滴加L‑苹果酸(0.5当量)在热甲醇中的溶液或者固体至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。将混合物加热至约60℃并保持在该温度约1h。然后使混合物冷却至室温并搅拌1‑3天。固体产物通过减压过滤分离，在过滤器上干燥或者在40℃的烘箱中干燥。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半L‑苹果酸盐具有155‑156℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂L‑谷氨酸盐通过如下方法制备：将L‑谷氨酸(0.5‑1当量)在热EtOH/H2O(约2:1)中的溶液加至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中，然后蒸发溶剂过夜得到固体。固体在乙酸异丙酯中浆化然后通过过滤分离。作为选择，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂L‑谷氨酸盐通过如下方法制备：将L‑谷氨酸(1当量)在热H2O中的溶液加入至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂溶液中。产物无需蒸发溶剂即结晶。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂L‑谷氨酸盐具有约187℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂L‑天冬氨酸盐通过如下方法制备：将(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在丙酮或乙腈中的溶液加入至1当量的天冬氨酸固体中。将混合物加热至50℃然后缓慢冷却并搅拌过夜。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂L‑天冬氨酸盐具有约174℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半粘酸盐由(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂(2当量)和粘酸(1当量)在含有4%水的THF、丙酮或IPA(约10mg/mL)中合成。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半粘酸盐具有约208℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂葡萄糖醛酸盐通过如下方法制备：在60℃将摩尔当量的D‑葡萄糖醛酸加入(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在异丙醇、乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的溶液中。在剧烈搅拌下滴加溶解在60℃的相应溶剂中的D‑葡萄糖醛酸。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过过滤回收，在通风橱中干燥过夜。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂葡萄糖醛酸盐具有约164℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂焦谷氨酸盐通过如下方法制备：在60℃将1当量的焦谷氨酸与(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂合并在乙酸乙酯中然后缓慢冷却并搅拌过夜。所得的白色固体通过过滤分离，干燥。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂焦谷氨酸盐具有约139℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑樟脑酸盐溶剂化物通过如下方法制备：将等摩尔量的(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂和(1R,3S)‑(+)‑樟脑酸合并在含4%水的乙酸乙酯中。将溶液加热至50℃然后缓慢冷却。冷却后样品为透明溶液，在加入MTBE后没有变化。样品蒸发得到透明油状物，其在室温静置之后形成白色固体。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂二‑樟脑酸盐具有约90℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂硫酸氢盐通过如下方法制备：在剧烈搅拌下滴加1摩尔当量的浓硫酸至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯或乙腈的溶液中。立即出现沉淀，使混悬液搅拌1至2天。所得的固体通过过滤收集。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂硫酸氢盐具有约162℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半硫酸盐通过如下方法制备：剧烈搅拌下滴加0.5摩尔当量的浓硫酸至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中。立即出现沉淀，使混悬液搅拌1至2天。所得的黄色固体通过过滤回收。向固体加入丙酮然后加入充足的水以引起分散(<5%)。将该混合物浆化4h，固体通过离心过滤收集(10,000rpm，1min)。滤液包含小油滴，滤饼在底部具有少量颜色。移出滤饼的白色上部，空气干燥过夜，得到标题盐，其为白色固体。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半硫酸盐具有约79℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂甲磺酸盐通过如下方法制备：在剧烈搅拌下滴加1当量的甲磺酸(99.5%)至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂游离碱在乙腈或乙酸异丙酯中的溶液中。立即出现结晶，或者在将溶液加热至约60℃然后在搅拌下使其冷却至室温之后24小时内出现结晶。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂甲磺酸盐具有约178℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢溴酸盐半水合物通过如下方法制备：在剧烈搅拌下滴加1当量的含水HBr(约48%)至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯、乙腈或乙酸乙酯中的溶液中。产物易于从在乙酸异丙酯中的反应混合物中析出。在乙腈中将溶剂蒸发至接近干燥，得到固体。在乙酸乙酯中，加入晶种，不停地搅拌反应混合物以引发结晶。然后结束反应，继续搅拌以得到黄色混悬液。过滤混悬液，固体用冷乙酸乙酯洗涤。所得的白色固体在约38℃的氮气下，并在25℃/75%RH保持过夜。根据TGA，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂氢溴酸盐半水合物具有约72.5℃的外推脱水开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂硝酸盐通过如下方法制备：在剧烈搅拌下滴加HNO3水溶液至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂硝酸盐具有约124℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂倍半草酸盐‑共晶通过如下方法制备：加入草酸(0.5当量)至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂倍半草酸盐‑共晶具有外推开始温度为约105℃的初始吸热和外推融化开始温度为约111℃的第二吸热。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂己二酸盐通过如下方法制备：在约62℃加入己二酸(0.5‑1当量)在丙酮中的溶液至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂的溶液中。5分钟内出现沉淀，搅拌下使混悬液冷却至环境温度。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂己二酸盐具有多个吸热事件，始于104℃约107℃的开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂丙二酸盐通过如下方法制备：加入丙二酸(1当量)至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂丙二酸盐具有约143℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半丙二酸盐通过如下方法制备：加入丙二酸(0.5当量)至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半丙二酸盐具有135‑136℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乙醇酸盐通过如下方法制备：在60℃添加1当量的乙醇酸至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸乙酯或丙酮中的溶液中。剧烈搅拌下，将乙醇酸在相应的溶剂中在60℃进行滴加。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂乙醇酸盐具有约138℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半乙二磺酸盐通过如下方法制备：剧烈搅拌下滴加0.5当量的1,2‑乙二磺酸二水合物(约3.7M)水溶液至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂游离碱在乙腈或乙酸异丙酯中的溶液中。观察到立即沉淀。所得的固体用异丙醇洗涤，使其在过滤器上干燥。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半乙二磺酸盐具有约298℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐通过如下方法制备：剧烈搅拌下滴加正磷酸(85%)(0.5‑1摩尔当量)至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中。在所有的实验中都观察到立即沉淀。初始无定形物质在丙酮中浆化；初始结晶性物质在正丙醇中浆化/熟化3天。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂磷酸盐具有约208℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂柠檬酸盐半水合物通过如下方法制备：滴加1摩尔当量的柠檬酸在热MeOH中的溶液至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。沉淀自发析出。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂柠檬酸盐半水合物具有约80℃的脱水开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半草酸盐通过如下方法制备：将1摩尔当量的草酸以固体或者以在MeOH中的溶液(约2.5M)滴加至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂半草酸盐具有约212℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐通过如下方法制备：将琥珀酸(0.5‑1当量)在热EtOH中的溶液添加至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。搅拌过夜之后，固体通过抽滤回收，并在乙酸异丙酯中洗涤。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂琥珀酸盐具有约179.1℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐通过如下方法制备：在60℃将1当量的α‑氧代‑戊二酸加入(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙酸乙酯中的溶液中。剧烈搅拌下在60℃滴加α‑氧代‑戊二酸在乙酸乙酯中的溶液。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐具有约115℃的外推融化开始温度。
(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物通过如下方法制备：在60℃添加摩尔当量的α‑氧代‑戊二酸至(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂在乙腈中的溶液中。剧烈搅拌下在60℃滴加α‑氧代‑戊二酸在乙腈中的溶液。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。根据DSC，(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物具有约91℃的外推去溶剂化开始温度，并具有外推开始温度为约113℃的第二吸热。
本发明的一个方面涉及用于体重控制的方法，其包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐。
本发明的一个方面涉及本发明的盐或药物组合物在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻和保持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、以及减少进食中食物摄取。
在一些实施方案中，所述药物用作饮食和锻炼的辅助。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体选自：具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；以及在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述药物用于本发明方法中。
在一些实施方案中，所述药物是本发明的调节释放剂型。
在一些实施方案中，所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物与抗糖尿病药组合使用。
在一些实施方案中，所述药物与二甲双胍组合使用。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于保持体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少食物消耗的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于增加进食相关饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少进食前的饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少进食中食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。
制剂
对于口服药物产品，可通过设计如下的制剂降低给药频率，该制剂降低药物释放速率并由此降低药物输入体循环的速率从而产生期望的药代动力学曲线。除了改善患者的顺应性之外，所述调节释放剂型还提供提高治疗效能、降低副作用、以及能够实现产品差异化(product differentiation)的优点。因此，在过去的几十年，调节释放技术已经日益用于临床发展中作为药物候选进展的启动技术(enabling technology)。已经报道，患者对规定的给药方案的信奉与给药频率负相关，尤其用于控制慢性疾病时(Saini S.D.et al.Effect Of Medication Dosing Frequency On Adherence In Chronic Diseases.Am.J.Managed Care.2009;15(6):e22‑e33)。
常用的并商业上可行的调节释放技术包括亲水性/疏水性基质；预先装入API的聚合物涂覆的团粒和珠子；和多层片剂。渗透泵片剂可实现更一致得多的泵样释放曲线。这些可在药物层和推动层(push layer)中使用POLYOXTM(The Dow Chemical Company)，并且可包衣有乙酸纤维素和PEG。
来自这些技术的药物释放通过下述机制中的一种或者组合得到控制：扩散(通过屏障包衣层或者缠绕聚合物链的粘性凝胶层的孔)、渗透和聚合物溶胀/侵蚀。各技术在以下方面不同：体内性能、控释机制、开发时间和成本、可制造性、对API的固有生物制药性的适用性。调节释放技术针对具体药物的选择将取决于剂量、溶解度、药代动力学、期望的体外释放曲线、以及临床和市场要求(例如，剂型、尺寸、强度数(number of strengths))。
药代动力学模拟可用于设计和评价调节释放制剂开发。若针对目标的药物分子可得到治疗剂量和人药代动力学参数，来自调节释放制剂的释放曲线可通过模拟进行规划，这有利于选择调节释放递送技术、制剂和预期的释放曲线。
亲水性溶胀赋形剂
在调节释放技术中，亲水性聚合物基质由于下述原因是尤其广泛使用的：其释放控制机制的透彻理解、坚固的制剂、常规的制造工艺、广泛可得的聚合物、以及配合期望释放曲线的灵活性。常用的聚合物包括HPMC、高分子量聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、以及天然来源诸如黄原胶和豆角胶的多糖。
通常，亲水性聚合物基质系统由药物、速率控制聚合物和其它赋形剂组成，这些物质均匀混合并压制成片剂。在暴露于含水介质时，聚合物发生水化并在片剂的四周形成凝胶层，该凝胶层进一步调节水渗透以及随后的药物扩散和释放。已经证实药物释放速率和动力学主要取决于凝胶形成和侵蚀的速率、凝胶层厚度和强度、加入的赋形剂的溶解度、以及待递送的药物的溶解度(Siepmann J.and Peppas N.A.,Modeling Of Drug Release From Delivery Systems Based On Hydroxypropyl Methylcellulose(HPMC).Adv.Drug Deliv.Rev.,2001;48,139‑157)。药物从HMPC片剂中释放经穿过包围片剂的凝胶层的扩散得到控制。凝胶层厚度和强度通过HPMC的粘度和浓度确定。HPMC水平的提高导致形成更强的凝胶层，由此延迟水的进入和药物的扩散。
片剂包衣
当暴露于水性介质时，水渗入亲水性聚合物基质片剂中仅仅通过亲水性聚合物的溶胀得到调节。高度可溶性API的释放可能通过单独的溶胀和扩散机制得不到适当的控制。可能需要额外的机制来限制水进入片剂以及随后的API扩散。常用的策略包括压缩包衣、多层片剂和功能性膜包衣(诸如肠溶包衣、不溶性包衣和pH依赖性聚合物包衣)。
功能性膜包衣在其它商业产品(例如，)中提供了牢靠的制剂和加工、证实的体内性能的优点。包衣调节水渗透、片芯水化和API扩散。诸如低粘度HPMC等添加剂可作为成孔剂加入包衣中。当暴露于含水介质时，该添加剂溶解并从包衣膜中沥滤出，从而在包衣膜中产生孔。这些孔允许水渗透通过包衣并与片芯接触。
API溶解度
对于在整个胃肠道pH范围具有超过适当的水中溶解度的活性药物成分(API)，调节释放剂型内的API溶解将是迅速的，根据Noyes‑Whitney方程：