作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物技术领域
本发明涉及作为谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)抑制剂的新吡咯烷
衍生物。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷
氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子
内环化为焦谷氨酸。
背景技术
谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)催化N端谷氨酰胺残基分子内环化
为焦谷氨酸(pGlu*)，释放氨。QC最初由Messer于1963年从热带植物番木
瓜(Carica papaya)的胶乳中分离(Messer,M.1963 Nature 4874,1299)。24年
后，在动物垂体中发现相应的酶促活性(Busby,W.H. J.et al.1987 J Biol
Chem 262,8532-8536;Fischer,W.H. and Spiess,J.1987 Proc Natl Acad Sci U
S A 84,3628-3632)。对于哺乳动物QC，Gln通过QC转化为pGlu可以由
TRH和GnRH的前体证实(Busby,W. H.J.et al.1987 J Biol Chem 262,
8532-8536;Fischer,W.H.and Spiess,J.1 987 Proc Natl Acad Sci U S A 84,
3628-3632)。此外，QC的最初定位实验显示与其推定的催化产物共定位于
牛垂体中，进一步增进所提出的在肽激素合成中的功能(Bockers,T.M.et al.
1995 J Neuroendocrinol 7,445-453)。相比之下，植物QC的生理功能较不清
楚。在来自番木瓜(C.papaya)的酶的情况下，提出在植物防御致病微生物
中的作用(El Moussaoui,A.et al.2001 Cell Mol Life Sci 58,556-570)。最近，
通过序列比较鉴定了来自其他植物的推定的QC (Dahl,S.W.et al.2000
Protein Expr Purif 20,27-36)。然而，这些酶的生理功能尚不明确。
已知的来自植物和动物的QC表现出对底物的N端位置中的L-谷氨酰
胺的严格特异性，并且发现它们的动力学行为遵循Michaelis-Menten方程
(Pohl,T.et al.1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88,10059-10063;Consalvo,A.P.
et al.1988 Anal Biochem 175,131-138;Gololobov,M.Y.et al.1996 Biol
Chem Hoppe Seyler 377,395-398)。然而，来自番木瓜的QC的一级结构与
来自哺乳动物的高度保守的QC的一级结构的比较未显示任何序列同源性
(Dahl,S.W.et al.2000 Protein Expr Purif 20,27-36)。而植物QC看来属于新
的酶家族(Dahl,S.W.et al.2000 Protein Expr Purif 20,27-36)，发现哺乳动物
QC与细菌氨肽酶具有显著的序列同源性(Bateman,R.C.et al.2001
Biochemistry 40,11246-11250)，从而得出结论来自植物和动物的QC具有不
同的进化起源。
最近，据证实重组人QC以及来自脑提取物的QC-活性均催化N端谷
氨酰胺酰以及谷氨酸环化。最出人意料的是发现约pH6.0有利于环化酶催
化的Glu1-转化，而Gln1-转化为pGlu-衍生物发生在约8.0的最佳pH。因为
抑制重组人QC和来自猪垂体提取物的QC-活性可以抑制pGlu-Aβ-相关肽
的形成，所以酶QC是用于治疗阿尔茨海默病的药物开发的靶标。
QC的抑制剂描述于WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO
2005/039548、WO 2005/075436、WO 2008/055945、WO 2008/055947、WO
2008/055950、WO2008/065141、WO 2008/110523、WO 2008/128981、WO
2008/128982、WO 2008/128983、WO 2008/128984、WO 2008/128985、WO
2008/128986、WO 2008/128987以及WO 2010/026212。
EP 02 011 349.4公开编码昆虫谷氨酰胺酰环化酶的多核苷酸，以及由
其编码的多肽和它们在筛选降低谷氨酰胺酰环化酶活性的物质的方法中的
用途。这类物质用作杀虫剂。
定义
术语“ki”或“KI”和“KD”为结合常数，其描述抑制剂结合至酶以
及随后从酶释放。另一量度为“IC50”值，其反映在给定的底物浓度下导致
50%酶活性的抑制剂浓度。
术语“DP IV-抑制剂”或“二肽基肽酶IV抑制剂”是本领域技术人员
公知的，并且表示抑制DP IV或DP IV样酶的催化活性的酶抑制剂。
“DP IV-活性”定义为二肽基肽酶IV(DP IV)和DP IV样酶的催化活性。
这些酶是在哺乳动物身体的各种组织(包括肾、肝和肠)中发现的脯氨酸后
(较少程度地，丙氨酸后、丝氨酸后或甘氨酸后)切割丝氨酸蛋白酶，其中当
脯氨酸或丙氨酸形成与生物活性肽序列中的N端氨基酸相邻的残基时，它
们高度特异性地从生物活性肽的N端去除二肽。
术语“PEP-抑制剂”或“脯氨酰内肽酶IV抑制剂”是本领域技术人员
公知的，并且表示抑制脯氨酰内肽酶(PEP、脯氨酰寡肽酶、POP)的催化活
性的酶抑制剂。
“PEP-活性”定义为能够水解肽或蛋白中脯氨酸后的键的内切蛋白酶
的催化活性，其中所述脯氨酸位于从肽或蛋白底物的N端数起第3或更高
的氨基酸位置。
如本文所用，术语“QC”包括谷氨酰胺酰环化酶(QC)和QC样酶。QC
和QC样酶具有相同或相似的酶促活性，进一步定义为QC活性。在这方
面，QC样酶在它们的分子结构上可以完全不同于QC。QC样酶的实例为
来自人(GenBank NM_017659)、小鼠(GenBank BC058181)、食蟹猴(Macaca
fascicularis)(GenBank AB168255)、猕猴(Macaca mulatta)(GenBank
XM_001110995)、犬(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、褐家鼠(Rattus
norvegicus)(GenBank XM_001066591)、小家鼠(Mus musculus)(GenBank
BC058181)和牛(Bos taurus)(GenBank BT026254)的谷氨酰胺酰肽环化转移
酶样蛋白(QPCTL)。
如本文所用，术语“QC活性”定义为在释放氨的情况下，N端谷氨酰
胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)，或者N端L-高谷氨酰胺或L-β-高谷
氨酰胺分子内环化为环焦高谷氨酰胺衍生物。因此，参见方案1和2。
方案1：谷氨酰胺通过QC环化
方案2：L-高谷氨酰胺通过QC环化
如本文所用，术语“EC”包括QC和QC样酶作为谷氨酸环化酶(EC)
的活性，进一步定义为EC活性。
如本文所用，术语“EC活性”定义为N端谷氨酸残基通过QC分子内
环化为焦谷氨酸(pGlu*)。因此，参见方案3。
方案3：不带电的谷氨酰肽通过QC(EC)N端环化
术语“QC抑制剂”、“谷氨酰胺酰环化酶抑制剂”是本领域技术人员公
知的，并且表示抑制谷氨酰胺酰环化酶(QC)的催化活性或其谷氨酰环化酶
(EC)活性的酶抑制剂。
QC抑制的效力
鉴于与QC抑制的关系，在优选的实施方案中，本发明的主题方法和
医学用途利用QC抑制的IC50为10μM或更小，更优选1μM或更小，甚
至更优选0.1μM或更小或者0.01μM或更小，或者最优选0.001μM或更
小的物质。实际上，期望Ki值在较低微摩尔，优选纳摩尔，并且甚至更优
选皮摩尔范围内的抑制剂。因此，尽管本文为了方便将活性物质描述为“QC
抑制剂”，但是应当理解这样的命名不是为了将本发明的主题限于特定的作
用机制。
QC抑制剂的分子量
一般来说，本发明的主题方法或医学用途的QC抑制剂为小分子，例
如，具有500g/摩尔或更小、400g/摩尔或更小、优选350g/摩尔或更小、
并且甚至更优选300g/摩尔或更小、甚至250g/摩尔或更小的分子量。
如本文所用，术语“个体”指为治疗、观察或实验的对象的动物，优
选哺乳动物，最优选人。
如本文所用，术语“治疗有效量”表示在组织系统、动物或人中引起
研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物学或医学反应(其包括所
治疗的疾病或病症的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“药学可接受的”包括人和兽医用途：例如术语“药
学可接受的”包括兽医学可接受的化合物，或者在人类医学和保健中可接
受的化合物。
在整个说明书和权利要求书中，除非特别限定，表述“烷基”表示C1-12
烷基，适合地表示C1-8烷基，例如C1-6烷基，例如C1-4烷基。烷基可以是
直链或支化的。合适的烷基包括例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙
基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基)、己
基(例如正己基)、庚基(例如正庚基)以及辛基(例如正辛基)。例如在表述“烷
氧基”、“卤代烷基”和“硫代烷基”中，表述“烷”应按照“烷基”的定
义解释。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基)、丁氧
基(例如正丁氧基)、戊氧基(例如正戊氧基)、己氧基(例如正己氧基)、庚氧
基(例如正庚氧基)以及辛氧基(例如正辛氧基)。示例性硫代烷基包括甲硫
基。示例性卤代烷基包括氟烷基，例如CF3。
除非特别限定，表述“烯基”表示C2-12烯基，适合地表示C2-6烯基，
例如C2-4烯基，其包含在任何期望位置的至少一个双键并且不含任何三键。
烯基可以是直链或支化的。包含一个双键的示例性烯基包括丙烯基和丁烯
基。包含两个双键的示例性烯基包括戊二烯基，例如(1E,3E)-戊二烯基。
除非特别限定，表述“炔基”表示C2-12炔基，适合地表示C2-6炔基，
例如C2-4炔基，其包含在任何期望位置的至少一个三键，并且还可以包含
或不含一个或多个双键。炔基可以是直链或支化的。示例性炔基包括丙炔
基和丁炔基。
除非特别限定，表述“亚烷基”表示式-(CH2)n-的链，其中n为整数，
例如2-5。
除非特别限定，表述“环烷基”表示C3-10环烷基(即3-10个环碳原子)，
更适合地表示C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。示例性环烷基包括环丙基、
环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最合适的环碳原子数目为3-6
个。
除非特别限定，表述“环烯基”表示C5-10环烯基(即5-10个环碳原子)，
更适合地表示C5-8环烯基，例如C5-6环烯基。示例性环烯基包括环丙烯基、
环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。最合适的环碳原子数目为5-6个。
除非特别限定，表述“碳环基”表示其中所有环原子均为碳的任何环
体系，并且其包含3-12个环碳原子，适合地包含3-10个碳原子，而且更适
合地包含3-8个碳原子。碳环基可以是饱和或部分不饱和的，但是不包括
芳环。碳环基的实例包括单环、双环和三环的环体系，特别是单环和双环
的环体系。其他碳环基包括桥环体系(例如双环[2.2.1]庚烯基)。碳环基的具
体实例为环烷基。碳环基的其他实例是环烯基。
除非特别限定，表述“杂环基”指其中一个或多个(例如1个、2个或
3个)环原子被选自N、S和O的杂原子代替的碳环基。杂环基的具体实例
是其中一个或多个(例如1个、2个或3个，特别是1个或2个，尤其是1
个)环原子被选自N、S或O的杂原子代替的环烷基(例如环戊基或更特别地
是环己基)。包含一个杂原子的示例性杂环基包括吡咯烷、四氢呋喃和哌啶；
而包含两个杂原子的示例性杂环基包括吗啉和哌嗪。杂环基的其他具体实
例是其中一个或多个(例如1个、2个或3个，特别是1个或2个，尤其是
1个)环原子被选自N、S或O的杂原子代替的环烯基(例如环己烯基)。这样
的基团的实例为二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃-2-基-)。
除非特别限定，表述“芳基”表示C6-12芳基，适合地表示C6-10芳基，
更适合地表示C6-8芳基。芳基包含至少一个芳环(例如1个、2个或3个环)。
具有一个芳环的典型芳基的实例为苯基。具有两个芳环的典型芳基的实例
为萘基。
除非特别限定，表述“杂芳基”表示芳基残基，其中一个或多个(例如
1个、2个、3个或4个，适合地1个、2个或3个)环原子被选自N、S和
O的杂原子代替，或者表示包含一个或多个(例如1个、2个、3个或4个，
适合地为1个、2个或3个)选自N、S和O的环原子的5元芳环。具有一
个杂原子的示例性单环杂芳基包括：五元环(例如吡咯、呋喃、噻吩)；以及
六元环(例如吡啶，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)。具有两个杂原子
的示例性单环杂芳基包括：五元环(例如吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻
唑、咪唑，如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基)；六元环(例如哒嗪、嘧啶、
吡嗪)。具有三个杂原子的示例性单环杂芳基包括：1,2,3-三唑和1,2,4-三唑。
具有四个杂原子的示例性单环杂芳基包括四唑。示例性双环杂芳基包括：
吲哚(例如吲哚-6-基)、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并
咪唑、苯并噻唑、喹唑啉以及嘌呤。
除非特别限定，表述“-烷基芳基”表示通过亚烷基部分(例如C1-4亚烷
基部分)连接的芳基残基。
除非特别限定，表述“-烷基杂芳基”表示通过亚烷基部分(例如C1-4亚
烷基部分)连接的杂芳基残基。
术语“卤素”或“卤”包括氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)。
术语“氨基”指基团-NH2。
术语“被苯基取代的苯基”指联苯基。
术语表示其中立体化学未定义的单键。
当苯并咪唑基显示为以下式表示的苯并咪唑-5-基时：
本领域技术人员应当理解，以下式所表示的苯并咪唑-6-基：
是等价的结构。如本文所用，术语“苯并咪唑-5-基”涵盖苯并咪唑基
的这两种形式。
立体异构体
所要求保护的化合物的所有可能的立体异构体均包括在本发明中。
当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地作为对
映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们还可以作为
非对映体存在。应当理解所有此类异构体及其混合物均涵盖在本发明的范
围内。
立体异构体的制备和分离
当用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些
异构体可以通过诸如制备色谱法的常规技术进行分离。所述化合物可以外
消旋形式制备，或者单独的对映体可以通过对映体特异性合成或者通过拆
分来制备。例如，可以将所述化合物通过标准技术拆分为它们的组分对映
体，例如，通过与诸如(-)-二-对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-l-酒
石酸的旋光酸形成盐来形成非对映异构体对，然后分级结晶并重新产生游
离碱。所述化合物还可以通过形成非对映的酯或酰胺来拆分，然后色谱分
离并去除手性助剂。或者，可以利用手性HPLC柱拆分所述化合物。
药学可接受的盐
鉴于游离的化合物与它们的盐或溶剂化物形式的化合物之间的密切关
系，在本文中无论何时提到化合物，还意指相应的盐、溶剂化物或多晶型
物，只要在这种情况下是可能的或适当的。
适合用于药物的式(I)的化合物的盐和溶剂化物及其生理功能衍生物是
其中反荷离子或相关溶剂是药学可接受的那些。然而，具有非药学可接受
的反荷离子或相关溶剂的盐和溶剂化物在本发明的范围内，例如，在其他
化合物及它们的药学可接受的盐和溶剂化物的制备中用作中间体。
本发明的合适的盐包括与有机和无机酸或碱形成的盐。药学可接受的
酸加成盐包括与以下酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠
檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨
基磺酸、对氨基苯磺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃
酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如对甲
苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧
酸、肉桂酸、取代的肉桂酸(例如，苯基、甲基、甲氧基或卤素取代的肉桂
酸，包括4-甲基肉桂酸和4-甲氧基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟
基萘甲酸(例如1-羟基-2-萘甲酸或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-
丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸、4-氯
苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1,4-苯二丙烯酸)、羟乙磺酸、高氯
酸、丙酸、羟乙酸、羟乙磺酸、双羟萘酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖
精酸和三氟乙酸。药学可接受的碱盐包括：铵盐；碱金属盐，如钠盐和钾
盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及与诸如二环己基胺和N-甲基-D-萄糖
胺的有机碱的盐。
本发明的化合物的所有药学可接受的酸加成盐形式均意图包括在本发
明的范围内。
多晶型物晶形
而且，所述化合物的一些晶形可以作为多晶型物存在，并且因此意图
包括在本发明中。此外，一些所述化合物可以与水(即水合物)或常用的有机
溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也意图包括在本发明的范围内。所
述化合物，包括它们的盐，还可以它们的水合物形式获得，或者包含用于
它们的结晶的其他溶剂。
前药
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药。一般来说，这
类前药是在体内易于转化为期望的治疗活性化合物的所述化合物的官能衍
生物。因此，在这些情况下，本发明的治疗方法，术语“给药”应当包括
用一种或多种所要求保护的化合物的前药形式治疗各种所述病症，但是所
述前药形式在给予个体之后在体内转化为上述化合物。选择和制备合适的
前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,
Elsevier,1985。
保护基团
在制备本发明的化合物的任何方法中，可能需要和/或期望保护任何有
关分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规的保护基团的方式实现，例
如Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,
1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley&Sons,1991所述的保护基团，全文援引加入本文。保护基团可
以在方便的后续阶段利用本领域已知的方法去除。
通过官能团的化学修饰将保护基团或保护性基团引入分子，以便在随
后的化学反应中获得化学选择性。保护基团例如醇保护基团、胺保护基团、
羰基保护基团、羧酸保护基团以及磷酸保护基团。
醇保护基团的实例为乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn,Bnl)β-甲氧
基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(mimethoxytrityl)[双-(4-甲氧基
苯基)苯基甲基,DMT]、甲氧基甲基醚(MOM)、甲氧基三苯甲基[(4-甲氧基
苯基)二苯甲基,MMT)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、新戊酰
(Piv)、四氢吡喃基(THP)、三苯甲基(三苯基甲基，Tr)、甲硅烷基醚(例如三
甲基甲硅烷基醚(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)、叔丁基二甲
基甲硅烷基氧基甲基醚(TOM)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS))；甲基醚和乙
氧基乙基醚(EE)。
合适的胺保护基团选自苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或
MeOZ)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙酰基(Ac)、
苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、
对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)以及其他磺酰胺(Nosyl&Nps)。
合适的羰基保护基团选自缩醛和缩酮、缩羰酯和二噻烷。
合适的羧酸保护基团选自甲酯、苄基酯、叔丁酯、甲硅烷基酯、原酸
酯以及噁唑啉。
磷酸保护基团的实例为2-氰乙基和甲基(Me)。
如本文所用，术语“组合物”意图包括包含治疗有效量的所要求保护
的化合物的产品，以及直接或间接得自所要求保护的化合物的组合的任何
产品。
用于盖仑制剂的载体和添加剂
因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体
和添加剂可以有利地包括水、乙二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂
等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载
体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
可以加入混合物的载体包括必需的和惰性的药学赋形剂，包括但不限
于合适的粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、包衣、崩解
剂、染料以及着色剂。
作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡
喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺-酚或者用棕榈酰
残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联至用于
实现药物的控释的一类生物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚
羟基丁酸(polyhydroxy butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚
氰基丙烯酸酯以及交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
合适的粘合剂非限制性地包括淀粉，明胶，诸如葡萄糖或β乳糖的天然
糖类，玉米甜味剂，诸如阿拉伯胶、黄芪胶的天然和合成树胶或者油酸钠，
硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。
崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
发明概述
本发明提供式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物或多晶型
物，包括所述化合物的所有互变异构体和立体异构体：
其中：
R1表示杂芳基、-碳环基-杂芳基、-C2-6烯基杂芳基、-C1-6烷基杂芳基
或(CH2)aCR5R6(CH2)b杂芳基，其中a和b独立地表示整数0-5，条件是a+b
=0-5，并且R5和R6是与它们所连接的碳一起形成C3-C5环烷基的亚烷基；
其中任何上述杂芳基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6
烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷
基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、
C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、
-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、
-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多
个基团取代；
并且其中任何上述碳环基均可以任选地被选自C1-4烷基、氧代、卤素
和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
R2表示H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、-C1-4烷基芳
基、-C1-4烷基杂芳基、-C1-4烷基碳环基或-C1-4烷基杂环基；
其中任何上述芳基和杂芳基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、
C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、
C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6
环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6
烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、硝基、卤素、
卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4
烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)-N(C1-4烷基)(C1-4
烷基)、-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C1-4烷氧基-N(C1-4烷基)(C1-4
烷基)、-N(C3-8环烷基)(C3-8环烷基)、-N(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)(-C1-6烷
基-C1-6烷氧基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4
烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基和杂环基均可以任选地被选自C1-4烷基、氧
代、卤素、-C(O)C1-6烷基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
或者R2表示被苯基取代的苯基、被单环杂芳基取代的苯基、被苯氧基
取代的苯基、被杂环基取代的苯基、被杂环基取代的苯基，其中所述杂环
基被苯基取代、被-O-C1-4烷基-杂环基取代的苯基、被苄氧基取代的苯基、
被碳环基取代的苯基、被碳环基取代的苯基，其中所述碳环基被杂环基取
代、被–O-碳环基取代的苯基、被苯基取代的杂环基、被苯基取代的碳环基、
稠和至碳环基的苯基、稠和至杂环基的苯基、-C1-4烷基(被苯基取代的苯基)、
-C1-4烷基(被单环杂芳基取代的苯基)、-C1-4烷基(被单环杂环基取代的苯基)、
-C1-4烷基(被-O-碳环基取代的苯基)、-C1-4烷基(被苄氧基取代的苯基)、-C1-4
烷基(稠和至任选地被取代的碳环基的任选地被取代的苯基)或者-C1-4烷基
(稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基)；
其中任何上述苯基、苄氧基和杂芳基均可以任选地被选自C1-4烷基、
卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基和杂环基均可以任选地被选自甲基、苯基、
氧代、卤素、羟基和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
R3表示H、-C1-4烷基或芳基；
其中上述芳基可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6
卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、
-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯
基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧
基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4
烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、
-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
或者R2和R3连接以形成任选地被一个或多个C1-2烷基取代的碳环基
环；
或者R2和R3连接以形成稠合至苯基的碳环基环，其中上述碳环基和/
或苯基可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团
取代；
或者R2和R3连接以形成稠合至单环杂芳基的碳环基环，其中上述碳
环基和/或杂芳基可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或
多个基团取代；
X表示C=O、O、S、CR7R8、-O-CH2-或-CH2-CH2-；
Y表示CHR9、C=O或C=S；
Z表示-N-R4、O或CHR10，从而当X表示O或S时，Z必须表示CHR10；
或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并
且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代；
R4表示H、-C1-8烷基、-C(O)C1-6烷基或-NH2；
R7和R8独立地表示H、-C1-4烷基或芳基；
其中上述芳基可以任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代
烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8
环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基
-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6
烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4
烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4
烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)取代；
R9和R10独立地表示H或甲基；
条件是-Y-Z-X-部分表示除C(=O)-N(-R4)-C(=O)-或
-C(=S)-N(-R4)-C(=O)-之外的部分。
发明详述
在本发明的一特定实施方案中，提供式(I)的化合物或者其药学可接受
的盐、溶剂化物或多晶型物，包括所述化合物的所有互变异构体和立体异
构体：
其中：
R1表示杂芳基、-碳环基-杂芳基、-C2-6烯基杂芳基、-C1-6烷基杂芳基
或(CH2)aCR5R6(CH2)b杂芳基，其中a和b独立地表示整数0-5，条件是a+b
=0-5，并且R5和R6是与它们所连接的碳一起形成C3-C5环烷基的亚烷基；
其中任何上述杂芳基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧
基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6
烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6
烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4
烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4
烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基均可以任选地被选自C1-4烷基、氧代、卤素
和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
R2表示H、C1-8烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、-C1-4烷基芳
基、-C1-4烷基杂芳基、-C1-4烷基碳环基或-C1-4烷基杂环基；
其中任何上述芳基和杂芳基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、
C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6
烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、
C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧
基-C1-6烷基-、硝基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、羟基、
-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4
烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或
多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基和杂环基均可以任选地被选自C1-4烷基、氧
代、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
或者R2表示被苯基取代的苯基、被单环杂芳基取代的苯基、被苯氧基
取代的苯基、被杂环基取代的苯基、被-O-C1-4烷基-杂环基取代的苯基、被
苄氧基取代的苯基、稠和至碳环基的苯基、稠和至杂环基的苯基、-C1-4烷
基(被苯基取代的苯基)、-C1-4烷基(被单环杂芳基取代的苯基)、-C1-4烷基(被
苄氧基取代的苯基)、-C1-4烷基(稠和至任选地被取代的碳环基的任选地被取
代的苯基)或者-C1-4烷基(稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的
苯基)；
其中任何上述苯基、苄氧基和杂芳基均可以任选地被选自C1-4烷基、
卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
并且其中任何上述碳环基和杂环基均可以任选地被选自甲基、苯基、
氧代、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团取代；
R3表示H、-C1-4烷基或芳基；
其中上述芳基可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6
卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8
环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、
C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、
硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4
烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及
-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
或者R2和R3连接以形成任选地被一个或多个C1-2烷基取代的碳环基
环；
或者R2和R3连接以形成稠合至苯基的碳环基环，其中上述碳环基和/
或苯基可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或多个基团
取代；
或者R2和R3连接以形成稠合至单环杂芳基的碳环基环，其中上述碳
环基和/或杂芳基可以任选地被选自C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基的一个或
多个基团取代；
X表示C=O、O、S、CR7R8、-O-CH2-或-CH2-CH2-；
Y表示CHR9、C=O或C=S；
Z表示-N-R4、O或CHR10，从而当X表示O或S时，Z必须表示CHR10；
或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并
且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代；
R4表示H、-C1-8烷基、-C(O)C1-6烷基或-NH2；
R7和R8独立地表示H、-C1-4烷基或芳基；
其中上述芳基可以任选地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代
烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8
环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、
C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、
硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4
烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及
-C(O)NH(C3-10环烷基)取代；
R9和R10独立地表示H或甲基；
条件是–Y-Z-X-部分表示除–C(=O)-N(-R4)-C(=O)-或
-C(=S)-N(-R4)-C(=O)-之外的部分。
当碳环基和杂环基被取代时，它们典型地被1个或2个取代基(例如1
个取代基)取代。典型地，所述取代基为甲基。更典型地，碳环基和杂环基
是未取代的。
当芳基和杂芳基被取代时，它们典型地被1个、2个或3个取代基(例
如1个或2个)取代。芳基和杂芳基的取代基选自C1-6烷基(例如甲基)、C2-6
烯基(例如丁烯-3-基)、C2-6炔基(例如丁炔-3-基)、C1-6卤代烷基(例如氟甲基、
三氟甲基)、-C1-6硫代烷基(例如-S-甲基)、-SOC1-4烷基(例如-SO甲基)、
-SO2C1-4烷基(例如-SO2甲基)、C1-6烷氧基-(例如甲氧基、乙氧基)、-O-C3-8
环烷基(例如-O-环戊基)、C3-8环烷基(例如环丙基、环己基)、-SO2C3-8环烷
基(例如-SO2环己基)、-SOC3-6环烷基(例如-SO环丙基)、C3-6烯基氧基-(例
如-O-丁烯-2-基)、C3-6炔基氧基-(例如-O-丁烯-2-基)、-C(O)C1-6烷基(例如
-C(O)乙基)、-C(O)OC1-6烷基(例如-C(O)O-甲基)、C1-6烷氧基-C1-6烷基-(例
如甲氧基-乙基-)、硝基、卤素(例如氟、氯、溴)、氰基、羟基、-C(O)OH、
-NH2、-NHC1-4烷基(例如-NH甲基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(甲基)2)、
-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-C(O)N(甲基)2)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4
烷基)(例如-C(O)NH甲基)、-C(O)NH(C3-10环烷基)(例如-C(O)NH环丙基)。
更典型地，取代基选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6卤代烷基(例如C1-6氟烷基，
例如CF3)、C1-6烷氧基(例如OMe)、卤素和羟基。
当R1表示杂芳基时，实例包括单环(例如5元和6元)和双环(例如9元
和10元，特别是9元)杂芳基环，特别是含有氮原子(例如1个或2个氮原
子)的环。合适的双环杂芳基环是含有1个或2个氮原子的9元杂芳基环，
特别是稠和至含有1个或2个氮原子的5元环的苯环(例如1H-苯并咪唑基)。
最适合地，连接点是通过苯环，例如所述基团为1H-苯并咪唑-5-基。上述
杂芳基可以是未取代的(这更典型)，或者可以适合地被选自烷基(例如C1-4
烷基，如Me)、烷氧基-(例如C1-4烷氧基-，如OMe)和卤素(例如F)的一个
或多个(例如1个或2个)取代基取代。
当R1表示-C3-8碳环基-杂芳基时，碳环基的实例包括环烷基(例如环己
基)和环烯基(例如环己烯基)，杂芳基的实例包括单环(例如5元或6元，特
别是5元)，特别是含有氮原子(例如1个或2个氮原子)的环。上述杂芳基
可以是未取代的(这更典型)，或者可以适合地被选自烷基(例如C1-4烷基，
如Me)、烷氧基-(例如C1-4烷氧基-，如OMe)和卤素(例如F)的一个或多个(例
如1个或2个)取代基取代。合适的杂芳基为咪唑-1-基。示例性-C3-8碳环基
-杂芳基为3-咪唑-1-基-环己基-。
当R1表示-C2-6烯基杂芳基时，C2-6烯基的实例包括C2-4烯基，特别是
丙烯基，而杂芳基的实例包括单环(例如5元或6元，特别是5元)，特别是
含有氮原子(例如1个或2个氮原子)的环。上述杂芳基可以是未取代的(这
更典型)，或者可以适合地被选自烷基(例如C1-4烷基，如Me)、烷氧基-(例
如C1-4烷氧基-，如OMe)和卤素(例如F)的一个或多个(例如1个或2个)取
代基取代。合适的杂芳基为咪唑基，特别是咪唑-1-基。示例性-烯基杂芳基
为3-咪唑-1-基-丙-2-烯基。
当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，C1-6烷基的实例包括C1-5烷基或C1-4烷
基，特别是C2-5烷基或C2-4烷基，尤其是丙基，而杂芳基的实例包括单环(例
如5元或6元，特别是5元)，特别是含有氮原子(例如1个或2个氮原子)
的环。上述杂芳基可以是未取代的(这最典型)，或者可以适合地被选自烷基
(例如C1-4烷基，如Me)、烷氧基-(例如C1-4烷氧基-，如OMe)和卤素(例如
F)的一个或多个(例如1个或2个)取代基取代。合适的杂芳基为咪唑-1-基。
特别合适的-烷基杂芳基为3-咪唑-1-基-丙基-。
当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，其中烷基是支化的实例包括：
当R1表示(CH2)aCR5R6(CH2)b杂芳基，其中a和b独立地表示整数0-5，
条件是a+b=0-5，并且R5和R6是与它们所连接的碳一起形成C3-C5环烷
基的亚烷基时，实例包括：
R1杂芳基的特定实例包括含有2个或3个氮原子的5元环，所述环可
以是任选地被取代的(例如特别被一个或多个基团，如甲基取代)，例如：
R1杂芳基的其他实例包括含有2个氮原子的9元双环，所述环可以是
任选地被取代的，例如：
显然，上文所示的杂芳基还可以作为较大的R1官能(例如，-C3-8碳环基
-杂芳基、-C2-6烯基杂芳基或-C1-6烷基杂芳基)的部分存在。
当R2表示-C1-8烷基时，实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基、异丙
基)、丁基(例如正丁基-、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、3,3,-
二甲基丙基)、己基、庚基以及辛基。
当R2表示任选地被取代的芳基时，芳基可以典型地表示苯基。示例性
取代的苯基包括3-甲基苯基-、2,3-二氯苯基-、2,3-二氟苯基-、2,4-二氯苯
基-、2,4-二氟苯基-、2,4-二甲氧基苯基-、2,4-二甲基苯基-、2,4-双(三氟甲
基)苯基-、2,4,6-三氟苯基-、2,4,6-三甲基苯基-、2,6-二氯苯基-、2,6-二氟苯
基-、2,6-二甲氧基苯基-、2,6-二氟-4-(甲氧基)苯基-、2-异丙基-6-甲基苯基-、
3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基-、3,4,5-三甲氧基苯基-、3,4-二甲氧基苯基-、
3,4-二氯苯基-、3,4-二氟苯基-、3,4-二甲基苯基-、3,4,5-三氟苯基-、3,5-双(三
氟甲基)苯基-、3,5-二甲氧基苯基-、2-甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-(三
氟甲基)苯基-、4-溴-2-(三氟甲基)苯基-、4-溴苯基-、4-氯-3-(三氟甲基)苯基
-、4-氯苯基-、4-氰基苯基-、4-乙氧基苯基-、4-乙基苯基-、4-氟苯基-、4-
异丙基苯基-、4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、4-丙氧基苯基-、4-丁氧基苯
基-、4-戊氧基苯基-、4-异丙氧基苯基-、4-四氟乙氧基苯基-。或者，R2可
以表示未取代的苯基-。其他示例性取代的苯基包括2,3,4-三氟苯基、2,3-
二氟-4-甲基苯基、2-溴-4-氟苯基-、2-溴-5-氟苯基-、2-氯苯基-、2-氟苯基-、
2-氟-5-(三氟甲基)苯基-、2-羟基-3-甲氧基苯基-、2-羟基-5-甲基苯基-、3-
氯苯基-、3-氟苯基-、3-氟-4-(三氟甲基)苯基-、3-氟-5-(三氟甲基)苯基-、2-
氟-4-(三氟甲基)苯基-、3-氟-4-(甲氧基)苯基-、3-羟基-4-甲氧基苯基-、4-溴
-2-氟苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基-、4-氯-3-甲基苯基、4-氯苯基-、4-氟苯
基-以及4-丙氧基苯基-。
当R2表示任选地被取代的芳基并且芳基表示萘基时，实例包括未取代
的萘基(例如萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基)以及取代的萘基(例如4-甲基-萘-2-
基-、5-甲基-萘-3-基-、7-甲基-萘-3-基-和4-氟-萘-2-基-)。
当R2表示任选地被取代的杂芳基时，实例包括单环(例如5元环或6
元环)和双环(例如9元环或10元环)，其可以是任选地被取代的。示例性5
元环包括吡咯基(例如吡咯-2-基)和咪唑基(例如1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-4-
基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基)、呋喃基(例如呋喃-2-基)、噻唑基(例如噻
唑-2-基)、噻吩基(thiophenyl)(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)。示例性6元环
包括吡啶基(例如吡啶-2-基和吡啶-4-基)。可以提到的具体取代基是选自卤
素、羟基、烷基(例如甲基)和烷氧基-(例如甲氧基-)的一个或多个基团，例
如1个、2个或3个基团。示例性取代的5元环包括4,5-二甲基-呋喃-2-基-、
5-羟甲基-呋喃-2-基-、5-甲基-呋喃-2-基-和6-甲基-吡啶-2-基-。示例性取代
的6元环为1-氧基-吡啶-4-基-。示例性9元环包括1H-吲哚基(例如1H-吲
哚-3-基、1H-吲哚-5-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-3-基，特别是2-苯
并[b]噻吩-3-基)、苯并[1,2,5]-噁二唑基(例如苯并[1,2,5]-噁二唑-5-基)、苯并
[1,2,5]-噻二唑基(例如苯并[1,2,5]-噻二唑-5-基、苯并[1,2,5]噻二唑-6-基)。示
例性10元环包括喹啉基(例如喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-8-基)。可以提到
的具体取代基是选自卤素、羟基、烷基(例如甲基)和烷氧基-(例如甲氧基-)
的一个或多个基团，例如1个、2个或3个基团。示例性取代的9元环包括
1-甲基-1H-吲哚-3-基、2-甲基-1H-吲哚-3-基、6-甲基-1H-吲哚-3-基。示例性
取代的10元环包括2-氯-喹啉-3-基、8-羟基-喹啉-2-基、氧代-色烯基(例如
4-氧代-4H-色烯-3-基)和6-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基。
当R2表示碳环基时，实例包括环烷基和环烯基。环烷基的实例包括环
丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烯基的实例包括环己烯基(例
如环己-2-烯基、环己-3-烯基)。取代的碳环基的实例包括2-甲基-环己基-、
3-甲基-环己基-、4-甲基-环己基-、2-甲基-环己-2-烯基、2-甲基-环己-3-烯基、
3-甲基-环己-3-烯基、3-甲基-环己-3-烯基。
当R2表示杂环基(其可以是任选地被取代的)时，实例包括四氢呋喃基、
吗啉基、哌啶基、3,4-二氢-2H-吡喃基、吡咯烷基、甲基四氢呋喃基-(例如
5-甲基四氢呋喃-2-基-)。
当R2表示-C1-4烷基芳基时，实例包括–烷基(取代的苯基)，例如其中苯
基被选自烷基、氟烷基、卤素和烷氧基的一个或多个基团(例如甲基、三氟
甲基、叔丁基、氯、氟和甲氧基)取代，并且例如，烷基为C1-4烷基。另一
具体基团为-烷基(二环芳基)，例如其中二环芳基是任选地被取代的萘基。
另一具体基团为苄基。
当R2表示-C1-4烷基杂芳基，其中杂芳基是任选地被取代的时，实例包
括甲基杂芳基和-乙基杂芳基(例如1-杂芳基乙基-和2-杂芳基乙基-)，-丙基
杂芳基和–丁基杂芳基，其中杂芳基是任选地被取代的。-烷基杂芳基的具
体实例包括吡啶基甲基-、N-甲基-吡咯-2-甲基-、N-甲基-吡咯-2-乙基-、N-
甲基-吡咯-3-甲基-、N-甲基-吡咯-3-乙基-、2-甲基-吡咯-1-甲基-、2-甲基-
吡咯-1-乙基-、3-甲基-吡咯-1-甲基-、3-甲基-吡咯-1-乙基-、4-吡啶并-甲基-、
4-吡啶并-乙基-、2-(噻唑-2-基)-乙基-、2-乙基-吲哚-1-甲基-、2-乙基-吲哚-1-
乙基-、3-乙基-吲哚-1-甲基-、3-乙基-吲哚-1-乙基-、4-甲基-吡啶-2-甲基-、
4-甲基-吡啶-2-基-乙基-、4-甲基-吡啶-3-甲基-、4-甲基-吡啶-3-乙基-。
当R2表示-C1-4烷基-碳环基(其可以是任选地被取代的)时，实例包括-
甲基-环戊基、-甲基-环己基、-乙基-环己基、-丙基-环己基、-甲基-环己烯
基、-乙基-环己烯基、-甲基(4-甲基环己基)以及-丙基(3-甲基环己基)。
当R2表示-C1-4烷基杂环基(其可以是任选地被取代的)时；实例包括-甲
基-四氢呋喃基(例如-甲基-四氢呋喃-2-基、-甲基-四氢呋喃-3-基)、-乙基-四
氢呋喃基、-甲基-哌啶基。
当R2表示被苯基取代的苯基或者被单环杂芳基取代的苯基，其中任何
上述苯基和杂芳基可以是任选地被取代的时，典型地，直接连接至氮原子
的苯环是未取代的，并且末端苯环或单环杂芳基环任选地被1个、2个或3
个取代基(例如1个或2个，例如1个)取代。典型地，末端苯基或单环杂芳
基是未取代的。典型地，末端苯基或单环杂芳基在4位取代其他苯基。
当R2表示被苯基取代的苯基，其中任何上述苯基可以是任选地被取代
的时，实例包括-联苯基-4-基。
当R2表示被单环杂芳基取代的苯基，其中任何上述苯基和杂芳基可以
是任选地被取代的时，实例包括4-(噁唑-5-基)苯基-。
当R2表示被苄氧基取代的苯基，其中任何上述苯基和苄氧基可以是任
选地被取代的时，实例包括4-苄氧基-苯基-、4-(3-甲基苄氧基)苯基-和4-(4-
甲基苄氧基)苯基-。
当R2表示稠和至任选地被取代的碳环基的任选地被取代的苯基时，实
例包括二氢化茚基(例如二氢化茚-4-基-、2-甲基-二氢化茚-4-基-)、茚基和
四氢化萘基。
当R2表示稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基时，实
例包括苯并[1,3]二氧代-4-基-和2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯-4-基-。
当R2表示-C1-4烷基(被苯基取代的苯基)时，实例包括联苯基-4-基-甲基
-。
当R2表示-C1-4烷基(被单环杂芳基取代的苯基)时，实例包括4-(噁唑-5-
基)苯基-甲基-。
当R2表示-C1-4烷基(被苄氧基取代的苯基)，其中任何上述苯基和苄氧
基可以是任选地被取代的时，实例包括4-苄氧基-苯基-甲基-、4-(3-甲基苄
氧基)苯基-甲基-和4-(4-甲基苄氧基)苯基-甲基-。
当R2表示-C1-4烷基(稠和至任选地被取代的碳环基的任选地被取代的
苯基)时，实例包括二氢化茚基-甲基-(例如二氢化茚-4-基-甲基-、2-甲基-
二氢化茚-4-基-甲基-)、茚基-甲基-和四氢化萘基-甲基-。
当R2表示-C1-4烷基(稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的
苯基)时，实例包括苯并[1,3]二氧代-4-基-甲基-和2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯
-4-基-甲基-。
当R3表示-C1-4烷基时，实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基、异丙
基)和丁基(例如正丁基-、仲丁基、异丁基和叔丁基)。
当R3表示任选地被取代的芳基时，芳基可以典型地表示苯基。示例性
取代的苯基包括2,4-二氯苯基-、2,4-二氟苯基-、2,4-二甲氧基苯基-、2,4-
二甲基苯基-、2,4-双(三氟甲基)苯基-、2,4,6-三氟苯基-、2,4,6-三甲基苯基-、
2,6-二氯苯基-、2,6-二氟苯基-、2,6-二甲氧基苯基-、2-异丙基-6-甲基苯基-、
3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基-、3,4,5-三甲氧基苯基-、3,4-二甲氧基苯基-、
3,4-二氯苯基-、3,4-二甲基苯基-、3,4,5-三氟苯基-、3,5-双(三氟甲基)苯基-、
3,5-二甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-(三氟甲基)苯基-、4-溴-2-(三氟甲基)
苯基-、4-溴苯基-、4-氯-3-(三氟甲基)苯基-、4-氯苯基-、4-氰基苯基-、4-
乙氧基苯基-、4-乙基苯基-、4-氟苯基-、4-异丙基苯基-、4-甲氧基苯基-。
或者，R3可以表示未取代的苯基-。其他示例性取代的苯基包括2-溴-4-氟苯
基-、2-溴-5-氟苯基-、2-氯苯基-、2-氟-5-(三氟甲基)苯基-、2-羟基-3-甲氧
基苯基-、2-羟基-5-甲基苯基-、3-氯苯基-、3-氟-4-(三氟甲基)苯基-、3-羟基
-4-甲氧基苯基-、4-氯-3-(三氟甲基)苯基-、4-氯苯基-、4-氟苯基-以及4-丙
氧基苯基-。
当R2和R3连接以形成碳环基环，其任选地被一个或多个C1-2烷基取代
时，实例包括环烷基(例如环丙基、环戊基和环己基)和环烯基(例如环己烯
基)。
当R2和R3连接以形成稠和至苯基的碳环基环时；实例包括二氢化茚
基(例如二氢化茚-2-基)和四氢化萘基。
当R2和R3连接以形成稠和至单环杂芳基的碳环基环时；实例包括稠
和至6元杂芳基的5元碳环基、稠和至6元杂芳基的6元碳环基、稠和至5
元杂芳基的5元碳环基以及稠和至5元杂芳基的6元碳环基。碳环基稠和
的单环杂芳基含有至少一个杂原子(例如1个、2个或3个杂原子，例如1
个或2个杂原子，例如1个杂原子)。
当R4表示-C1-8烷基时，实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基、异丙
基)、丁基(例如正丁基-、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、3,3,-
二甲基丙基)、己基、庚基以及辛基。
当R4表示-C(O)C1-6烷基时；实例包括-C(O)C1-4烷基，如-C(O)甲基、
-C(O)乙基、-C(O)丙基和-C(O)丁基。
适合地，R1表示杂芳基或-C1-6烷基杂芳基。
在一实施方案中，R1表示杂芳基。在另一实施方案中，R1表示未取代
的杂芳基或者任选地被一个或多个C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)或C1-6
卤代烷基(例如三氟甲基)取代的杂芳基。在另一实施方案中，R1表示-C1-6
烷基杂芳基。
当R1表示杂芳基时，R1适合地表示双环杂芳基，特别是9元双环杂芳
基。更适合地，R1表示双环杂芳基环体系，特别是与含有一个或多个(例如
1个或2个，适合地1个，更适合地2个)氮原子的5元杂芳基环稠和的苯
环或者与含有一个或多个(例如1个或2个，适合地1个，更适合地2个)
氮原子的5元杂芳基环稠和的吡啶环。当R1表示双环杂芳基时，优选所述
杂芳基不含S原子。当R1表示稠和至5元杂芳基环的苯环时，优选R1通
过所述苯环连接至式(I)的核心。当R1表示稠和至5元杂芳基环的吡啶环时，
优选R1通过所述吡啶环连接至式(I)的核心。适合地，R1表示未取代的杂芳
基。特别地，R1适合地表示1H-苯并咪唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶，特别是
1H-苯并咪唑基，尤其是1H-苯并咪唑-5-基。
当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，杂芳基适合为单环杂芳基，特别是5元
单环杂芳基。更适合地，当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，杂芳基适合为含有
一个或多个(例如1个或2个，适合地1个，更适合地2个)氮原子的5元杂
芳基环。当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，优选所述杂芳基不含S原子。当
R1表示-C1-6烷基杂芳基时，杂芳基表示取代或未取代的咪唑基。特别地，
当R1表示-C1-6烷基杂芳基时，杂芳基适合地表示取代或未取代的咪唑-1-
基。当R1表示-C1-6烷基杂芳基并且杂芳基是取代的咪唑-1-基时，咪唑-1-
基适合地被甲基取代。
在一实施方案中，R1表示
其中A表示未支化的C1-6亚烷基链(例如未支化的C1-5亚烷基链，例如
未支化的C1-4亚烷基链，例如未支化的C1-3亚烷基链)，或者A表示支化的
C1-6亚烷基链(例如其中一个或多个(例如1个或2个)分支由在相同或不同位
置的一个或多个(例如1个或2个)甲基组成)，或者A表示
(CH2)aCR5R6(CH2)b，并且R11、R12和R13独立地表示H或C1-2烷基。
在第二实施方案中，R1表示
其中B表示键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-或
-CH2-CH(Me)-，并且
R14和R15独立地表示H、C1-2烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)或C1-6卤
代烷基(例如三氟甲基)。
在第三实施方案中，R1表示
其中C表示键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-或
-CH2-CH(Me)-，并且
R16和R17独立地表示H、C1-2烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)或C1-6卤
代烷基(例如三氟甲基)。
在第四实施方案中，R1表示
其中D表示键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-或
-CH2-CH(Me)-，并且
R18和R19独立地表示H、C1-2烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)或C1-6卤
代烷基(例如三氟甲基)；
适合地，R1表示
在一实施方案中，R14表示H，并且R15表示H。在另一实施方案中，
R14表示H，并且R15表示C1-2烷基。在第三实施方案中，R14表示C1-2烷基，
并且R15表示H。在第四实施方案中，R14表示甲基，并且R15表示H。在
另一实施方案中，R14表示H或甲基，并且R15表示C1-2烷基(例如甲基)或
卤素(例如氟)。
适合地，B表示键、-CH2-或-CH2CH2-。在一实施方案中，B表示键。
在另一实施方案中，B表示-CH2-。在第三实施方案中，B表示-CH2CH2-。
或者，R1表示
R11适合地表示H，
R12适合地表示H或甲基。
R13适合地表示H或甲基。
在本发明的一实施方案中，R12表示H，并且R13表示甲基。在另一实
施方案中，R12表示甲基，并且R13表示H。在第三实施方案中，R12表示H，
并且R13表示H。
适合地，A表示未支化的C2-5亚烷基链。在一实施方案中，A表示
-(CH2)2-。在另一实施方案中，A表示-(CH2)3-。在第三实施方案中，A表示
-(CH2)4-。在另一实施方案中，A表示-(CH2)5-。更适合地，A表示-(CH2)2-、
-(CH2)4-或-(CH2)5-。在一实施方案中，A表示-(CH2)3-。在另一实施方案中，
A表示-(CH2)4-。
或者，A表示支化的C2-5亚烷基链。
在一实施方案中，A不表示-(CH2)3-。
当A表示C2-5亚烷基链时，其被在相同位置的两个亚烷基取代基取代，
其中所述两个亚烷基取代基互相连接以形成C3-5螺-环烷基，所述螺-环烷基
适合为C3螺-环烷基。
或者，R1表示
在一实施方案中，R16表示H，并且R17表示H。在另一实施方案中，
R16表示H，并且R17表示C1-2烷基。在第三实施方案中，R16表示C1-2烷基，
并且R17表示H。在另一实施方案中，R16表示H或甲基，并且R17表示C1-2
烷基(例如甲基)或卤素(例如氟)。
适合地，C表示键、-CH2-或-CH2CH2-。在一实施方案中，C表示键。
在另一实施方案中，C表示-CH2-。在第三实施方案中，C表示-CH2CH2-。
或者，R1表示
在一实施方案中，R18表示H，并且R19表示H。在另一实施方案中，
R18表示H，并且R19表示C1-2烷基。在第三实施方案中，R18表示C1-2烷基，
并且R19表示H。在另一实施方案中，R14表示H或甲基，并且R15表示C1-2
烷基(例如甲基)或卤素(例如氟)。
适合地，D表示键、-CH2-或-CH2CH2-。在一实施方案中，D表示键。
在另一实施方案中，D表示-CH2-。在第三实施方案中，D表示-CH2CH2-。
更适合地，R1表示
而且更适合地，R1表示
最适合地，R1表示
适合地，R2表示H、C1-8烷基、C3-8环烷基、-C1-4烷基碳环基、芳基、
杂芳基、杂环基、-C1-4烷基芳基、被苯基取代的苯基、被苯氧基取代的苯
基、被杂环基取代的苯基，其中所述杂环基任选地被甲基或苯基取代、被
碳环基取代的苯基、被碳环基取代的苯基，其中所述碳环基被杂环基取代、
被-O-碳环基取代的苯基、被苯基取代的杂环基、被苯基取代的碳环基、-C1-4
烷基(被单环杂环基取代的苯基)、-C1-4烷基(被-O-碳环基取代的苯基)、被
-O-C1-4烷基-杂环基取代的苯基或者稠和至杂环基的苯基，上述芳基、杂芳
基、苯基和杂环基是任选地被取代的。
更适合地，R2表示H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4
烷基芳基、被苯基取代的苯基、被苯氧基取代的苯基、被杂环基取代的苯
基，其中所述杂环基任选地被甲基或苯基取代、被-O-C1-4烷基-杂环基取代
的苯基或者稠和至杂环基的苯基，上述芳基、杂芳基、苯基和杂环基是任
选地被取代的。
而且更适合地，R2表示C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、-C1-4
烷基芳基、被苯基取代的苯基、被苯氧基取代的苯基、被杂环基取代的苯
基，其中所述杂环基任选地被甲基或苯基取代、被-O-C1-4烷基-杂环基取代
的苯基或者稠和至杂环基的苯基，上述芳基、杂芳基、苯基和杂环基是任
选地被取代的。
在一实施方案中，R2表示H。
在一实施方案中，R2表示C1-8烷基。当R2表示C1-8烷基时，R2适合地
表示异丙基或叔丁基。
在一实施方案中，R2表示碳环基。当R2表示碳环基时，R2适合地表示
环己基。
在一实施方案中，R2表示-C1-4烷基碳环基。当R2表示-C1-4烷基碳环基
时，R2适合地表示-CH2-环己基。
在一实施方案中，R2表示任选地被取代的芳基。当R2表示任选地被取
代的芳基时，R2适合地表示任选地被取代的苯基或萘基。
在一实施方案中，R2表示苯基，其任选地被选自C1-6烷基(例如甲基)、
C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或异丙氧基)、
羟基、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、卤代C1-6烷氧基(例如四氟乙氧基)、
卤素(例如氯或氟)、C1-6烷氧基-C1-6烷基-(例如-(CH2)3-OMe)、C1-6烷氧基
-C1-6烷氧基-(例如-O-(CH2)2-OMe)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)-N(C1-4烷基)(C1-4
烷基)(例如-N(Me)-(CH2)2-N(Me)2)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(乙
基)(乙基))、-N(C3-8环烷基)(C3-8环烷基)(例如-N(环丙基)(环丙基))、-C1-4烷
基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-(CH2)3-N(甲基)(甲基))、-C1-4烷氧基-N(C1-4
烷基)(C1-4烷基)(例如-O(CH2)2-N(甲基)(甲基))、-N(-C1-6烷基-C1-6烷氧
基)(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)(例如-N((CH2)2OMe)(CH2)2OMe)的一个或多个基
团取代。
在另一实施方案中，R2表示苯基，其任选地被选自C1-6烷基(例如甲基)、
C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或异丙氧基)、
卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、卤代C1-6烷氧基(例如四氟乙氧基)或者卤素
(例如氯或氟)的一个或多个基团取代。
在另一实施方案中，R2表示任选地被选自C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙
氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或异丙氧基)的一个或多个基团取代的苯基。
在另一实施方案中，R2表示任选地被丙氧基取代的苯基。
当R2表示任选地被取代的苯基时，R2适合地表示3-甲基苯基、2-甲氧
基苯基、3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、
4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-四氟乙
氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基,4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氯苯基、
3,4-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3-二氟苯
基、3,4-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2-氟-5-
三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟
甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基或2,6-二氟-4-甲氧基苯基。在一可选实施方
案中，R2表示未取代的苯基。在一可选实施方案中，R2表示未取代的萘基。
在一实施方案中，R2表示-C1-4烷基芳基，上述芳基是任选地被取代的。
当R2表示-C1-4烷基芳基时，R2适合地表示任选地被一个或多个C1-6烷氧基
(例如甲氧基)或卤素(例如氯或氟)取代的苄基。当R2表示任选地被取代的苄
基时，R2适合地表示4-甲氧基苄基、4-氯苄基或4-氟苄基。当R2表示任选
地被取代的苄基时，R2还适合地表示4-丙氧基苄基或4-异丙氧基苄基。在
一可选实施方案中，R2表示未取代的苄基。当R2表示-C1-4烷基芳基时，R2
适合地表示-C(H)(Me)-苯基。当R2表示-C1-4烷基芳基时，R2适合地表示
-(CH2)2-苯基。
在一实施方案中，R2表示任选地被取代的杂芳基。当R2表示任选地被
取代的杂芳基时，R2适合地表示任选地被取代的噻吩基。在一可选实施方
案中，R2表示未取代的噻吩基。
在一实施方案中，R2表示任选地被取代的杂环基。当R2表示任选地被
取代的杂芳基时，R2适合地表示未取代的二氢苯并二噁烯基
(dihydrobenzodioxinyl)或者被-C(O)C1-6烷基(即–COMe)取代的哌啶基。
在一实施方案中，R2表示被苯基取代的苯基，上述苯基是任选地被取
代的。当R2表示被苯基取代的苯基，上述苯基是任选地被取代的时，R2
适合地表示被3-苯基取代的苯基、被4-苯基取代的苯基、被3-(3-氯苯基)
取代的苯基、被4-(3-氯苯基)取代的苯基、被4-(3,4-二氯苯基)取代的苯基
或者被4-苯基取代的3-氟苯基。在一可选实施方案中，当R2表示被苯基取
代的苯基时，R2适合地表示被未取代的苯基取代的未取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的苯氧基取代的任选地被取
代的苯基。当R2表示被任选地被取代的苯氧基取代的任选地被取代的苯基
时，R2适合地表示被4-苯氧基取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取
代的苯基。当R2表示被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基
时，R2适合地表示被4-吗啉基取代的3-氯苯基、被4N-甲基取代的4-哌嗪
基取代的苯基、被4N-乙基取代的6-哌嗪基取代的2-氯苯基、被吡咯烷基
取代的苯基、被4N-甲基取代的哌啶基取代的苯基、被四氢吡喃基取代的
苯基或者被吗啉基取代的苯基。
在另一实施方案中，R2表示被任选地被取代的杂环基取代的任选地被
取代的苯基。当R2表示被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯
基时，R2适合地表示被4-吗啉基取代的3-氯苯基、被4N-甲基取代的4-哌
嗪基取代的苯基、被4N-苯基取代的4-哌嗪基取代的苯基、被4N-苯基取代
的3-哌嗪基取代的苯基或者被4N-乙基取代的6-哌嗪基取代的2-氯苯基。
在一实施方案中，R2表示被杂环基取代的任选地被取代的苯基，其中
所述杂环基被苯基取代。当R2表示被杂环基取代的任选地被取代的苯基，
其中所述杂环基被苯基取代时，R2适合地表示被4N-苯基取代的4-哌嗪基
取代的苯基、被4N-苯基取代的3-哌嗪基取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的碳环基取代的任选地被取
代的苯基，其中所述碳环基被任选地被取代的杂环基取代。当R2表示被任
选地被取代的碳环基取代的任选地被取代的苯基，其中所述碳环基被任选
地被取代的杂环基取代时，R2适合地表示被杂环基(即吗啉基)取代的碳环
基(即环己基)取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被-O-C1-4烷基-杂环基取代的任选地被取代的
苯基。当R2表示被-O-C1-4烷基-杂环基取代的任选地被取代的苯基时，R2
适合地表示被4-O-(CH2)2-吗啉基、4-O-(CH2)3-吗啉基、2-O-(CH2)2-吗啉基
或4-O-(CH2)2-哌嗪基取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的碳环基取代的任选地被取
代的苯基。当R2表示被任选地被取代的碳环基取代的任选地被取代的苯基
时，R2适合地表示被C3-8环烷基(例如环己基)取代的苯基，其中所述C3-8
环烷基可以任选地被一个或多个氧代、卤素(即氟)、羟基或C1-4烷氧基(即
甲氧基)取代。
在一实施方案中，R2表示被-O-碳环基取代的任选地被取代的苯基。当
R2表示被-O-碳环基取代的任选地被取代的苯基时，R2适合地表示被-O-C3-8
环烷基(即-O-环己基)取代的未取代的苯基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代
的杂环基。当R2表示被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的杂环基
时，R2适合地表示被未取代的苯基取代的未取代的哌啶基。
在一实施方案中，R2表示被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代
的碳环基。当R2表示被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的碳环基
时，R2适合地表示被未取代的苯基取代的未取代的C3-8环烷基(即环己基)。
在一实施方案中，R2表示稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取
代的苯基。当R2表示稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基
时，R2适合地表示苯并-1,3-二氧戊环基、4-甲氧基(苯并-1,3-二氧戊环基)、
6-甲氧基(苯并-1,3-二氧戊环基)、2,2-二氟(苯并-1,3-二氧戊环基)或苯并-1,4-
二噁烷基。
在一实施方案中，R2表示-C1-4烷基(被单环杂环基取代的苯基)。当R2
表示-C1-4烷基(被单环杂芳基取代的苯基)时，R2适合地表示被吗啉基取代
的苄基。
在一实施方案中，R2表示-C1-4烷基(被-O-碳环基取代的苯基)。当R2
表示-C1-4烷基(被-O-碳环基取代的苯基)时，R2适合地表示被-O-碳环基(即
-O-环己基)取代的苄基。
适合地，R3表示H，或者R2和R3连接以形成稠和至苯基的碳环基环。
最适合地，R3表示H。
适合地，R4表示H、-C1-8烷基或-C(O)C1-6烷基。更适合地，R4表示H
或-C1-8烷基，例如H或甲基。最适合地，R4表示H。
在一实施方案中，X表示O、S或CR7R8，或者X和Z表示苯环的两
个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多
个卤素或C1-2烷基取代。在另一实施方案中，X表示O、S或CR7R8。
在一实施方案中，X表示O。在一可选实施方案中，X表示S。在一可
选实施方案中，X表示C=O。在一可选实施方案中，X表示S或CR7R8。
在一可选实施方案中，X表示-O-CH2-或-CH2-CH2-。在一可选实施方案中，
X和Z连接以形成碳环，例如5元或6元碳环。在一可选实施方案中，X
和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环
任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代。
在一实施方案中，R7和R8均表示氢或-C1-4烷基，或者R7和R8中的一
个表示氢而另一个表示-C1-4烷基或任选地被取代的芳基。当R7和R8中的
一个表示-C1-4烷基时，所述基团适合为甲基。当R7和R8中的一个表示任
选地被取代的芳基时，所述基团适合为未取代的苯基或者被4-丙氧基取代
的苯基。在一实施方案中，R7和R8均表示氢。在一可选实施方案中，R7
和R8均表示-C1-4烷基。在一可选实施方案中，R7和R8中的一个表示氢而
另一个表示-C1-4烷基(例如甲基)。在一可选实施方案中，R7和R8中的一个
表示氢而另一个表示任选地被取代的芳基(例如未取代的苯基或者被C1-6烷
氧基取代的苯基)。
在一实施方案中，Y表示C=O、C=S或CH2。在一可选实施方案中，
Y表示C=O。在一可选实施方案中，Y表示C=S。在一可选实施方案中，
Y表示CH2。
在一实施方案中，Z表示-N-R4(例如-NH或-N-NH2)、O或CHR10(例
如CH2或CH-甲基)，或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯
环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2烷基取代。
在一实施方案中，Z表示-NH。在一可选实施方案中，Z表示-N-NH2。在一
可选实施方案中，Z表示O。在一可选实施方案中，Z表示CH2。在一可选
实施方案中，Z表示CH-甲基。
在一实施方案中，X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4。在
另一实施方案中，X表示CH2，Y表示C=O，并且Z表示-NH。在另一实
施方案中，X表示CH-Me，Y表示C=O，并且Z表示-NH。在另一实施方
案中，X表示CH2，Y表示C=O，并且Z表示-N-NH2。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4时，R1适合地表示
1H-苯并[d]咪唑基或1H-咪唑并[1,2-a]吡啶基。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4时，R2适合地表示：
C1-8烷基(例如叔丁基)；
碳环基(例如环己基)；
苯基，其任选地被一个或多个C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲
氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或异丙氧基)、卤素(例如氟或氯)、
卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)或卤代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基)取代；
稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基(例如4-甲氧基
苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-
基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)；
被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基(例如被
-O-(CH2)2-吗啉基取代的苯基或者被-O-(CH2)3-吗啉基取代的苯基)；
被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的苯基；或者
被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基(例如被吗啉基
取代的任选地被取代的苯基、被苯基取代的哌嗪基取代的任选地被取代的
苯基或者被乙基取代的哌嗪基取代的任选地被取代的苯基)。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4时，R3适合地表示
氢。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示-N-R4时，R3、R7和R8各
自适合地表示氢。
在一实施方案中，X表示C=O，Y表示CHR9，并且Z表示-N-R4。在
另一实施方案中，X表示C=O，Y表示CH2，并且Z表示-NH。
当X表示C=O，Y表示CHR9，并且Z表示-N-R4时，R1适合地表示
1H-苯并[d]咪唑基。
当X表示C=O，Y表示CHR9，并且Z表示-N-R4时，R2适合地表示
被一个或多个卤素原子任选地被取代的苯基(例如未取代的苯基或2,3,5-三
氟苯基)。
当X表示C=O，Y表示CHR9，并且Z表示-N-R4时，R3适合地表示
氢。
在一可选实施方案中，X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示O。
在另一实施方案中，X表示CH2，Y表示C=O，并且Z表示O。在另一实
施方案中，X表示C(Me)2，Y表示C=O，并且Z表示O。在另一实施方案
中，X表示CH-苯基，Y表示C=O，并且Z表示O。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示O时，R1适合地表示1H-
苯并[d]咪唑基或1H-咪唑并[1,2-a]吡啶基。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示O时，R2适合地表示：
C1-8烷基(例如异丙基)；
苯基，其任选地被一个或多个卤素(例如氟或氯)、C1-6烷氧基(例如丙氧
基)或卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)取代；
-C1-4烷基芳基(例如苄基)；
稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基(例如2,3-二氢苯
并[b][1,4]二噁烯-6-基或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)；
被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基(例如被
-O-(CH2)2-哌嗪基或-O-(CH2)2-吗啉基取代的苯基)；
被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的苯基；或者
被任选地被取代的杂环基取代的任选地被取代的苯基(例如被苯基取
代的哌嗪基取代的任选地被取代的苯基或者被甲基取代的哌嗪基取代的任
选地被取代的苯基)。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示O时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示CR7R8，Y表示CHR9，并且Z表示CHR10。
在另一实施方案中，X表示CH2，Y表示CH2，并且Z表示CH2。
当X表示CR7R8，Y表示CHR9，并且Z表示CHR10时，R1适合地表
示1H-苯并[d]咪唑基。
当X表示CR7R8，Y表示CHR9，并且Z表示CHR10时，R2适合地表
示：
氢；
苯基，其任选地被一个或多个卤素(例如氟或氯)、C1-6烷氧基(例如甲氧
基)取代；或者
任选地被取代的-C1-4烷基芳基(例如未取代的苄基以及被卤素原子(例
如氟或氯)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的苄基)。
当X表示CR7R8，Y表示CHR9，并且Z表示CHR10时，R3适合地表
示氢。
在一可选实施方案中，X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CHR10。
在另一实施方案中，X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CH2。在另一实
施方案中，X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CH-甲基。
当X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R1适合地表示1H-
苯并[d]咪唑基。
当X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R2适合地表示：
任选地被一个或多个卤素(例如氟或氯)取代的苯基；
任选地被取代的萘基(例如未取代的萘基)；
被任选地被取代的苯氧基取代的任选地被取代的苯基；或者
任选地被取代的杂芳基(例如未取代的噻吩基)。
当X表示S，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CHR10。
在另一实施方案中，X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CH2。
当X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CHR10时，R1适合地表示1H-
苯并[d]咪唑基。
当X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CHR10时，R2适合地表示任选
地被取代的苯基或者被任选地被取代的苯氧基取代的任选地被取代的苯
基。
当X表示S，Y表示C=S，并且Z表示CHR10时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示CHR10。
在另一实施方案中，X表示CH2，Y表示C=O，并且Z表示CH2。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R1适合地表示
1H-苯并[d]咪唑基。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R2适合地表示：
苯基，其任选地被一个或多个卤素(例如氟)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或
丙氧基)取代；或者
稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基(例如2,3-二氢苯
并[b][1,4]二噁烯-6-基)。
当X表示CR7R8，Y表示C=O，并且Z表示CHR10时，R3适合地表示
氢。
在一可选实施方案中，X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯
环在该位置稠和，并且Y表示C=O。在另一实施方案中，X和Z表示苯环
的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环被一个或多个
卤素或C1-2烷基取代，例如2,5-二氯苯基或3,4-二氯苯基，并且Y表示C=O。
当X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和，并
且Y表示C=O时，R1适合地表示1H-苯并[d]咪唑基。
当X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和，并
且Y表示C=O时，R2适合地表示：
苯基，其任选地被一个或多个卤素(例如氟或氯)、C1-6烷氧基(例如甲氧
基或丙氧基)取代；
被任选地被取代的苯基取代的任选地被取代的苯基；
稠和至任选地被取代的杂环基的任选地被取代的苯基(例如苯并[d][1,3]
间二氧杂环戊烯-6-基)；或者
被任选地被取代的苯氧基取代的任选地被取代的苯基。
当X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和，并
且Y表示C=O时，R3适合地表示氢。
在一可选实施方案中，X表示-O-CH2-，Y表示CO，并且Z表示CHR10。
在另一实施方案中，X表示-O-CH2-，Y表示CO，并且Z表示CH2(参见例
如实施例93)。
当X表示-O-CH2-，Y表示CO，并且Z表示CHR10时，R1适合地表示
1H-苯并[d]咪唑基。
当X表示-O-CH2-，Y表示CO，并且Z表示CHR10时，R2适合地表示
任选地被C1-6烷氧基(例如丙氧基)取代的苯基。
当X表示-O-CH2-，Y表示CO，并且Z表示CHR10时，R3适合地表示
氢。
在一可选实施方案中，X表示-CH2-CH2-，Y表示CO，并且Z表示O。
当X表示-CH2-CH2-，Y表示CO，并且Z表示O时，R1适合地表示
1H-苯并[d]咪唑基或1H-咪唑并[1,2-a]吡啶基。
当X表示-CH2-CH2-，Y表示CO，并且Z表示O时，R2适合地表示任
选地被C1-6烷氧基(例如丙氧基)取代的苯基。
当X表示-CH2-CH2-，Y表示CO，并且Z表示O时，R3适合地表示氢。
在一实施方案中，式(I)的化合物是选自实施例1-235的化合物。在另
一实施方案中，式(I)的化合物是选自实施例1-147的化合物。在另一实施
方案中，式(I)的化合物是选自实施例12-14的化合物。
方法
根据本发明的另一方面，提供制备式(I)的化合物的方法，所述方法包
括：
(a)从式(II)的化合物制备式(I)的化合物：
其中R2、R3、X、Y和Z如上文式(I)的化合物的定义。所述方法通常
包括使式(II)的化合物与式R1-L的化合物反应，其中L表示离去基团，例
如卤素原子，如碘。方法(a)的方法的非限制性实例描述于本文的方法5-8
和12。
(b)通过将式(III)的化合物氢化来制备其中R3表示氢、Y表示CO、
Z表示-N-R4、X表示CR7R8、并且R8表示氢的式(I)的化合物：
其中R1、R2、R4和R7如上文式(I)的化合物的定义。方法(b)通常包括
在合适的条件下氢化，例如PdC，炭上的10%，4巴，40°C下4小时。方
法(b)的方法的非限制性实例描述于本文的方法1。
(c)通过将式(IV)的化合物氢化来制备其中R3表示氢、Y表示CO、
Z表示CH2、并且X表示CH2的式(I)的化合物：
其中R1和R2如上文式(I)的化合物的定义。方法(c)通常包括在合适的
条件下氢化，例如PdC，炭上的10%，1-2巴，室温下过夜。方法(c)的方法
的非限制性实例描述于本文的方法10。
(d)从式(V)的化合物制备其中R3表示氢、Y表示CO、Z表示-N-R4、
并且X表示CH2的式(I)的化合物：
其中R1、R2和R4如上文式(I)的化合物的定义。方法(d)通常包括与合
适的试剂反应，例如式LCOL‘的化合物，其中L和L‘表示离去基团。示例
性试剂为羰基二咪唑，其可以在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在的情况下采
用。方法(b)的方法的非限制性实例描述于本文的方法2。
(e)从式(VI)的化合物制备其中R3表示氢、Y表示CH2、Z表示-N-R4、
并且X表示CO的式(I)的化合物：
其中R1、R2和R4如上文式(I)的化合物的定义。方法(e)通常包括使用
合适的试剂，例如活化的甲酸衍生物如原甲酸三乙酯，在合适的条件下例
如回流，然后例如用硼氢化钠还原。方法(e)的方法的非限制性实例描述于
本文的方法4。
(f)从式(VII)的化合物制备其中R1表示1H-苯并[d]咪唑-5-基、R3表
示氢、Y表示CO、Z表示-NH、并且X表示CH2的式(I)的化合物：
其中R2如上文式(I)的化合物的定义，并且P1表示合适的保护基团，例
如对甲氧基苄基。方法(f)通常包括用活化的甲酸衍生物(例如原甲酸三乙酯)
处理式(IV)的化合物。方法(f)的方法的非限制性实例描述于本文的方法3。
(g)从式(VIII)的化合物制备其中R3表示氢、Y表示CO、并且X和
Z连接以形成碳环，或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子的式(I)的化
合物，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C1-2
烷基取代：
其中R1、R2、X和Z如上文式(I)的化合物的定义。方法(g)本质上是脱
水反应，其通常包括使用合适的试剂，例如三氟乙酸、三乙基硅烷和碳酸
氢钠。方法(g)的方法的非限制性实例描述于本文的方法11。
(h)从其中X表示O的相应化合物制备其中X表示S的式(I)的化合
物，例如其中R3表示氢、Y表示CO、Z表示-CH2、并且X表示S的式(I)
的化合物。方法(h)通常包括使用合适的试剂，例如劳森(Lawesson)试剂。
方法(h)的方法的非限制性实例描述于本文的方法9。
(i)通过用亚硝酸盐处理然后还原来从其中R4表示H的式(I)的相应
化合物制备其中R4表示-NH2的式(I)的化合物。通常将其中R4表示H的式
(I)的化合物在酸(例如冰醋酸)存在的情况下用亚硝酸钠(或亚硝酸钾)处理，
然后用锌粉处理来还原。方法(i)的方法的非限制性实例描述于本文的实施
例65。
(j)通过用烷基化剂或烷酰基化剂处理来从其中R4表示H的式(I)的
相应化合物制备其中R4表示-C1-8烷基或-C(O)C1-6烷基的式(I)的化合物。典
型的烷基化剂包括式R4-L的化合物，其中L为离去基团，例如碘，而典型
的烷酰基化剂包括活化的酸，例如式R4-L的化合物，其中L为离去基团，
例如卤素(例如氯)或相应的酸酐。
(k)式(I)的化合物的互变。这样的互变的实例包括其中Y表示CO的
式(I)的化合物互变为其中Y表示CS的式(I)的化合物。这样的互变通常可
以包括使用合适的试剂，例如甲苯和劳森试剂。方法(k)的方法的非限制性
实例描述于本文的方法9；以及
(l)将被保护的式(I)的化合物去保护。
还可以利用与技术人员已知或本文所述的技术类似的技术制备式(I)的
化合物和中间体化合物。
本发明的一方面要求保护新中间体。
治疗用途
哺乳动物中QC(EC)的生理学底物为例如淀粉样蛋白β-肽(3-40)、
(3-42)、(11-40和(11-42)，ABri，ADan，胃泌素，神经降压素，FPP，CCL
2，CCL 7，CCL 8，CCL 16，CCL 18，CXXXC趋化分子，食欲肽A，[Gln3]-
胰高血糖素(3-29)，[Gln5]-物质P(5-11)以及肽QYNAD。进一步的细节参见
表1。本发明的化合物和/或组合以及包含至少一种QC(EC)抑制剂的药物
组合物可以用于治疗可以通过调节QC活性来治疗的疾病状况。
表1：具有易于环化为最终的pGlu的N端谷氨酰胺残基的生理活性肽的氨
基酸序列
谷氨酸存在于淀粉样蛋白β-肽的位置3、11和22。其中位置22中谷
氨酸(E)突变为谷氨酰胺(Q)(对应于淀粉样蛋白前体蛋白APP 693,
Swissprot P05067)已描述为所谓的荷兰型脑动脉淀粉样蛋白突变。
已报告在位置3、11和/或22中具有焦谷氨酸残基的β-淀粉样蛋白肽
比淀粉样蛋白β-肽1-40(42/43)细胞毒性更强并更疏水(Saido T.C.2000
Medical Hypotheses 54(3):427-429)。
多种N端变体，例如Aβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)和Aβ(11-42)可
以通过β-分泌酶β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶(BACE)在不同位点产生
(Huse J.T.et al.2002J.Biol.Chem.277(18):16278-16284)，和/或通过氨肽酶
或二肽基氨肽酶加工从全长肽Aβ(1-40)和Aβ(1-42)产生。在所有情况下，
其后N端存在的谷氨酸残基环化是通过QC催化的。
跨上皮转导细胞，特别是胃泌素(G)细胞，在食物进入胃时协调胃酸分
泌。最新研究显示从胃泌素前体产生多种活性产物，并且在胃泌素生物合
成中有多个控制点。生物合成的前体和中间体(前胃泌素和Gly-胃泌素)是推
定的生长因子；它们的产物酰胺化的胃泌素调节上皮细胞增殖、产酸壁细
胞和分泌组胺的肠嗜铬样(ECL)细胞的分化、以及与ECL细胞中的组胺合
成和储存相关的基因的表达，以及强烈刺激酸分泌。胃泌素还刺激表皮生
长因子(EGF)家族成员的产生，其继而抑制壁细胞功能但刺激表面上皮细胞
的生长。血浆胃泌素浓度在具有幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的个体中升
高，已知所述个体罹患十二指肠溃疡病和胃癌的风险增高(Dockray,G.J.
1999J Physiol 15315-324)。
已知从胃窦G细胞释放的肽激素胃泌素通过CCK-2受体刺激泌酸粘膜
中从ECL细胞合成和释放组胺。可移动的组胺通过结合至位于壁细胞上的
H(2)受体来诱导酸分泌。最新研究表明完全酰胺化形式和较少加工形式的
胃泌素(前胃泌素和甘氨酸延长的胃泌素)均为胃肠道的生长因子。已确定酰
胺化的胃泌素的主要营养作用是用于胃的泌酸粘膜，其中它引起胃干细胞
和ECL细胞的增殖增加，导致壁细胞和ECL细胞量增加。另一方面，较
少加工的胃泌素(例如甘氨酸延长的胃泌素)的主要营养靶标看来是结肠粘
膜(Koh,T.J.and Chen,D.2000Regul Pept 9337-44)。
神经降压素(NT)是与精神分裂症的病理生理学相关的神经肽，它特异
性地调节之前已证实在此病症中失调的神经递质系统。其中已测量脑脊液
(CSF)NT浓度的临床研究揭示了通过有效的抗精神病药治疗得以恢复的
CSF NT浓度降低的精神分裂症患者亚群。还有相当多的证据支持NT系统
参与抗精神病药的作用机制。中枢给予的NT与全身给予的抗精神病药的
行为和生物化学效应相似，并且抗精神病药增加NT神经传递。这一系列
发现导致以下假设：NT起到内源性抗精神病药的作用。此外，典型的和非
典型的抗精神病药差异地改变黑质纹状体和中脑边缘的多巴胺末端区域中
的NT神经传递，并且这些影响分别预示副作用的倾向性和效力(Binder,E.
B.et al.2001 Biol Psychiatry 50856-872)。
促甲状腺素释放激素(TRH)相关的三肽受精促进肽(FPP)存在于精浆
中。体外和体内获得的最新证据显示FPP在调节精子能育性中起重要作用。
具体地，FPP最初刺激不受精的(未获能的)精子“启动”并更快地变得能育，
但是随后停滞获能，从而精子不进行自发性顶体脱离并因此不丧失受精潜
力。模拟这些反应，并且的确由已知调节腺苷酸环化酶(AC)/cAMP信号转
导途径的腺苷放大。已表明FPP和腺苷均刺激未获能的细胞中的cAMP生
成但在获能的细胞中抑制其生成，同时FPP受体以某种方式与腺苷受体和
G蛋白相互作用以实现对AC的调节。这些事件影响各种蛋白的酪氨酸磷
酸化状态，其中某些在最初的“启动”中很重要，其他的可能参与顶体反
应本身。降钙素和血管紧张素II也存在于精浆中，在体外对未获能的精子
具有相似的效应，并且可以放大对FPP的反应。这些分子在体内具有相似
效应，通过刺激然后保持受精潜力来影响能育性。男性不育症归因于FPP、
腺苷、降钙素和血管紧张素II的可用性降低或者它们的受体缺陷(Fraser,L.R.
and Adeoya-Osiguwa,S.A.2001 Vitam Horm 63,1-28)。
CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18和CXXXC趋化分子
在病理生理状况中起重要作用，例如骨髓祖细胞增殖的抑制、瘤形成、炎
性宿主反应、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、
体液和细胞介导的免疫应答、内皮处的白细胞粘附和迁移过程、炎性肠病、
再狭窄、肺纤维化、肺动脉高压、肝纤维化、肝硬化、肾硬化、心室重塑、
心力衰竭、器官移植后的动脉病和静脉移植失败。
许多研究已特别强调MCP-1对动脉粥样硬化(Gu,L.,et al.,(1998)
Mol.Cell 2,275-281;Gosling,J.,et al.,(1999)J Clin.Invest 103,773-778)；类
风湿性关节炎(Gong,J.H.,et al.,(1997)J Exp.Med 186,131-137;Ogata,H.,et
al.,(1997)J Pathol.182,106-114)；胰腺炎(Bhatia,M.,et al.,(2005)Am.J
Physiol Gastrointest.Liver Physiol 288,G 1259-G 1265)；阿尔茨海默病
(Yamamoto,M.,et al.,(2005)Am.J Pathol.166,1475-1485)；肺纤维化
(Inoshima,I.,et al.,(2004)Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286,
L1038-L1044)；肾纤维化(Wada,T.,et al.,(2004)J Am.Soc.Nephrol.15,
940-948)，以及移植排斥(Saiura,A.,et al.,(2004)Arterioscler.Thromb.Vasc.
Biol.24,1886-1890)的发展的重要作用。此外，MCP-1还可以在妊娠中毒中
起作用(Katabuchi,H.,et al.,(2003)Med Electron Microsc.36,253-262)，在肿
瘤发展中作为旁分泌因子(Ohta,M.,et al.,(2003)Int.J Oncol.22,773-778;Li,
S.,et al.,(2005)J Exp.Med 202,617-624)，在神经性疼痛(White,F.A.,et al.,
(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)和AIDS(Park,I.W.,Wang,J.F.,and
Groopman,J.E.(2001)Blood 97,352-358;Coll,B.,et al.,(2006)Cytokine 34,
51-55)中起作用。
MCP-1水平在AD患者和表现出轻度认知障碍(MCI)的患者的CSF中
升高(Galimberti,D.,et al.,(2006)Arch.Neurol.63,538-543)。此外，MCP-1
在患有MCI和早期AD的患者的血清中表现出升高的水平(Clerici,F.,et al.,
(2006)Neurobiol.Aging 27,1763-1768)。
针对乙型肝炎、人免疫缺陷病毒和黑素瘤的几种基于细胞毒性T淋巴
细胞肽的疫苗最近进入临床试验研究。一种单独或与其他肿瘤抗原组合的
引人关注的黑素瘤候选疫苗为十肽ELA。这种肽是具有N端谷氨酸的
Melan-A/MART-1抗原免疫显性肽类似物。已报道谷氨酸的氨基和γ-羧基以
及谷氨酰胺的氨基和γ-羧酰胺基团容易地缩合形成焦谷氨酸衍生物。为了
克服这个稳定性问题，已开发几种具有焦谷氨酸代替N端谷氨酰胺或谷氨
酸且不损失药理学性质的具有药学意义的肽。不幸的是，与ELA相比，焦
谷氨酸衍生物(PyrELA)及N端乙酰基-加帽的衍生物(AcELA)均不能引起细
胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性。尽管在PyrELA和AcELA中引入明显很小
的修饰，但是这两种衍生物很可能具有比ELA更低的对特异性I类主要组
织相容性复合物的亲和力。因此，为了保留ELA的全部活性，必须避免形
成PyrELA(BeckA.et al.2001,J Pept Res 57(6):528-38.)。
食欲肽A是在调节食物摄取和睡眠-觉醒中可能通过协调这些互补的
稳态功能的复杂的行为和生理反应来起重要作用的神经肽。其还在能量代
谢、自主神经功能、激素平衡的稳态调节以及体液的调节中起作用。
最近，确认在患有多发性硬化或格-巴二氏综合征的患者的脑脊液(CSF)
中与健康个体相比五肽QYNAD的水平升高(Brinkmeier H.et al.2000,
Nature Medicine 6,808-811)。关于五肽Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)的作
用机制在文献中存在很大争议，特别是其与钠通道相互作用并阻断钠通道，
导致轴突功能障碍升级的效力，这与中枢神经系统的炎性自身免疫性疾病
有关。但是最近，可以证实不是QYNAD，而其环化的焦谷氨酸形式
pEYNAD才是阻断钠通道而导致轴突功能障碍升级的活性形式。钠通道在
有髓鞘的轴突中高密度表达，并且在哺乳动物的脑和脊髓内沿着轴突传导
动作电位中起必要的作用。因此，推断它们涉及炎性自身免疫性疾病，特
别是多发性硬化、格-巴二氏综合征和慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病
(chronic inflammatory demyelinizing polyradiculoneuropathy)的病理生理学的
几个方面。
此外，QYNAD是谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)的底物，所述谷氨
酰胺酰环化酶也存在于哺乳动物的脑中，特别是人脑中。谷氨酰胺酰环化
酶有效地催化从其前体QYNAD形成pEYNAD。
因此，本发明提供式(I)的化合物在制备用于预防或缓解或治疗选自以
下组中的疾病的药物中的用途：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英
国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性、亨廷顿病、肯
尼迪病、溃疡病、有或无幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、结肠直肠癌、佐-
埃综合征、有或无幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病状况、精神分裂
症、不育、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、
类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎、再狭窄、体液和细胞介导的免
疫应答受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄取受损、睡眠-觉醒
受损、能量代谢的稳态调节受损、自主神经功能受损、激素平衡受损或者
体液调节受损、多发性硬化、格-巴二氏综合征以及慢性炎性脱髓鞘多发性
神经根神经病。
此外，通过向哺乳动物给予本发明的化合物可以刺激骨髓祖细胞的增
殖。
此外，给予本发明的QC抑制剂可以导致抑制雄性生育力。
在一优选实施方案中，本发明提供QC(EC)活性抑制剂联合其他物质
的用途，特别是用于治疗神经元疾病、动脉粥样硬化和多发性硬化。
本发明还提供治疗上述疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给予治
疗活性量的至少一种式(I)的化合物，所述哺乳动物优选为人。
最优选地，所述方法及相应的用途是用于治疗选自以下组中的疾病：
轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、
唐氏综合征中的神经变性、帕金森病和亨廷顿舞蹈症，其包括向哺乳动物
给予治疗活性量的至少一种式(I)的化合物，所述哺乳动物优选为人。
甚至更优选地，本发明提供用于治疗类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、
胰腺炎和再狭窄的治疗方法及相应的用途。
药物组合
在一优选实施方案中，本发明提供组合物，优选药物组合物，其包含
至少一种QC抑制剂，任选地与至少一种选自以下组中的其他物质组合：
促智剂、神经保护剂、抗震颤麻痹药、淀粉样蛋白沉积抑制剂、β淀粉样
蛋白合成抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药以及抗多发性硬化药。
最优选地，所述QC抑制剂为本发明的式(I)的化合物。
更具体地，上述其他物质选自β-淀粉样蛋白抗体、疫苗、半胱氨酸蛋
白酶抑制剂、PEP-抑制剂、LiCl、乙酰胆碱脂酶(AChE)抑制剂、PIMT增强
剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、氨肽酶抑制剂，优选二肽基肽酶抑
制剂，最优选DP IV抑制剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)
抑制剂、TNFα抑制剂、毒蕈碱M1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、σ-1
受体抑制剂、组胺H3拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、MCP-1拮抗剂，
或者选自antegren(那他珠单抗)、Neurelan(氨吡啶缓释片)、campath(阿仑
珠单抗)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(替利莫肽)、紫杉醇、Anergix.MS(AG
284)、SH636、达芙文(CD 271、阿达帕林)、BAY 361677(白介素-4)、基质
金属蛋白酶-抑制剂(例如BB 76163)、干扰素-τ(滋养层素(trophoblastin))和
SAIK-MS的物质。
此外，所述其他物质可以是例如抗焦虑药或抗抑郁药，其选自：
(a)苯二氮类，例如阿普唑仑、氯氮(chlordiazepoxide)、氯巴占、
氯硝西泮、氯氮(clorazepate)、地西泮、氟地西泮、氯氟酯(loflazepate)、
劳拉西泮、甲喹酮、奥沙西泮、普拉西泮、氯酸钾制剂，
(b)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰、氟西汀、氟
伏沙明、依他普仑、舍曲林、帕罗西汀，
(c)三环抗抑郁药，例如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙
米嗪,
(d)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，
(e)氮哌酮类(Azapirone)，例如丁螺环酮、坦度螺酮，
(f)5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)，例如文拉法辛、度洛
西汀，
(g)米氮平，
(h)去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRI)，例如瑞波西汀，
(i)安非他酮，
(j)奈法唑酮，
(k)β-阻断剂，
(l)NPY-受体配体：NPY激动剂或拮抗剂。
在另一实施方案中，所述其他物质可以是例如抗多发性硬化药，其选
自：
a)二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如SC-12267、特立氟胺、MNA-715、
HMR-1279(与HMR-1715、MNA-279同义)，
b)自身免疫抑制剂，例如拉喹莫德，
c)紫杉醇，
d)抗体，例如AGT-1、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)单
克隆抗体、Nogo受体调节剂、ABT-874、阿仑珠单抗(CAMPATH)、抗OX40
抗体、CNTO-1275、DN-1921、那他珠单抗(与AN-100226、Antegren、VLA-4
Mab同义)、达克珠单抗(与Zenepax,Ro-34-7375,SMART抗Tac同义)、
J-695、普立昔单抗(与Centara、CEN-000029、cM-T412同义)、MRA、Dantes、
抗IL-12抗体，
e)肽核酸(PNA)制剂，例如reticulose，
f)干扰素α，例如Alfaferone、人α干扰素(与Omniferon、Alpha
Leukoferon同义)，
g)干扰素β，例如Frone，干扰素β-1a如Avonex、Betron(Rebif)、干
扰素β类似物，干扰素β-转铁蛋白融合蛋白，重组干扰素β-1b如Betaseron，
h)干扰素τ，
i)肽，例如AT-008,、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、
环肽如ZD-7349，
j)治疗性酶，例如可溶性CD8(sCD8)，
k)多发性硬化特异性自身抗原编码质粒和细胞因子编码质粒，例如
BHT-3009；
l)TNF-α抑制剂，例如BLX-1002、沙利度胺、SH-636，
m)TNF拮抗剂，例如索利司他、来那西普(与RO-45-2081、Tenefuse
同义)、奥那西普(sTNFR1)、CC-1069，
n)TNFα，例如依那西普(与Enbrel、TNR-001同义)
o)CD28拮抗剂，例如阿巴西普，
p)Lck酪氨酸激酶抑制剂，
q)组织蛋白酶K抑制剂，
r)靶向神经元的膜转运蛋白牛磺酸和来源于植物的钙蛋白酶抑制剂亮
肽素的类似物，例如Neurodur，
s)趋化因子受体-1(CCR1)拮抗剂，例如BX-471，
t)CCR2拮抗剂，
u)AMPA受体拮抗剂，例如ER-167288-01和ER-099487、E-2007、他
仑帕奈，
v)钾通道阻断剂，例如氨吡啶，
w)VLA-4/VCAM相互作用的甲苯磺酰基-脯氨酸-苯丙氨酸小分子
拮抗剂，例如TBC-3342，
x)细胞粘附分子抑制剂，例如TBC-772，
y)反义寡核苷酸，例如EN-101，
z)结合至肥大细胞受体的游离免疫球蛋白轻链(IgLC)的拮抗剂，例如
F-991，
aa)凋亡诱导抗原，例如Apogen MS，
bb)α-2肾上腺素受体激动剂，例如替扎尼定(与Zanaflex、Ternelin、
Sirdalvo、Sirdalud、Mionidine同义)，
cc)L-酪氨酸、L-赖氨酸、L-谷氨酸和L-丙氨酸的共聚物，例如醋酸
格拉默(与Copaxone、COP-1、共聚物-1同义)，
dd)拓扑异构酶II调节剂，例如盐酸米托蒽醌，
ee)腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨(与Leustatin、Mylinax、
RWJ-26251同义)，
ff)白介素-10，例如伊洛白介素(与Tenovil、Sch-52000、CSIF同义)，
gg)白介素-12拮抗剂，例如利索茶碱(lisofylline)(与CT-1501R、LSF、
利索茶碱(lysofylline)同义)，
hh)乙铵，例如SRI-62-834(与CRC-8605、NSC-614383)，
ii)免疫调节剂，例如SAIK-MS、PNU-156804、α-胎蛋白肽(AFP)、IPDS，
jj)类视黄醇受体激动剂，例如阿达帕林(与达芙文、CD-271同义)，
kk)TGF-β，例如GDF-1(生长和分化因子1)，
ll)TGF-β-2，例如BetaKine，
mm)MMP抑制剂，例如glycomed，
nn)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，例如RPR-122818，
oo)嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，例如9-(3-吡啶基甲基)-9-脱氮鸟嘌呤、
培得星(与BCX-34、TO-200同义)，
pp)α-4/β-1整联蛋白拮抗剂，例如ISIS-104278，
qq)反义α4整联蛋白(CD49d)，例如ISIS-17044、ISIS-27104，
rr)细胞因子诱导剂，例如核苷、ICN-17261，
ss)细胞因子抑制剂，
tt)热休克蛋白疫苗，例如HSPPC-96，
uu)神经调节蛋白生长因子，例如GGF-2(与神经调节蛋白、胶质细
胞生长因子2同义)，
vv)组织蛋白酶S–抑制剂，
ww)溴匹立明类似物，例如PNU-56169、PNU-63693，
xx)单核细胞趋化蛋白-1抑制剂，例如苯并咪唑，如MCP-1抑制剂、
LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
此外，本发明提供例如用于肠胃外、肠或口服给药的药物组合物，其
包含至少一种QC抑制剂，任选地与上述其他物质中的至少一种组合。
这些组合提供特别有益的效果。因此显示这类组合对治疗上述疾病有
效并且可用于治疗上述疾病。相应地，本发明提供用于治疗这些疾病状况
的方法。
所述方法包括共给予至少一种QC抑制剂和所述其他物质中的至少一
种，或者顺序给予。
共给予包括给予包含至少一种QC抑制剂和所述其他物质中的至少一
种的制剂，或者基本上同时给予各种物质的不同制剂。
β-淀粉样蛋白抗体以及包含β-淀粉样蛋白抗体的组合物描述于例如
WO/2009/065054、WO/2009/056490、WO/2009/053696、WO/2009/033743、
WO/2007/113172、WO/2007/022416、WO 2006/137354、WO 2006/118959、
WO 2006/103116、WO 2006/095041、WO 2006/081171、WO 2006/066233、
WO 2006/066171、WO 2006/066089、WO 2006/066049、WO 2006/055178、
WO 2006/046644、WO 2006/039470、WO 2006/036291、WO 2006/026408、
WO 2006/016644、WO 2006/014638、WO 2006/014478、WO 2006/008661、
WO 2005/123775、WO 2005/120571、WO 2005/105998、WO 2005/081872、
WO 2005/080435、WO 2005/028511、WO 2005/025616、WO 2005/025516、
WO 2005/023858、WO 2005/018424、WO 2005/011599、WO 2005/000193、
WO 2004/108895、WO 2004/098631、WO 2004/080419、WO 2004/071408、
WO 2004/069182、WO 2004/067561、WO 2004/044204、WO 2004/032868、
WO 2004/031400、WO 2004/029630、WO 2004/029629、WO 2004/024770、
WO 2004/024090、WO 2003/104437、WO 2003/089460、WO 2003/086310、
WO 2003/077858、WO 2003/074081、WO 2003/070760、WO 2003/063760、
WO 2003/055514、WO 2003/051374、WO 2003/048204、WO 2003/045128、
WO 2003/040183、WO 2003/039467、WO 2003/016466、WO 2003/015691、
WO 2003/014162、WO 2003/012141、WO 2002/088307、WO 2002/088306、
WO 2002/074240、WO 2002/046237、WO 2002/046222、WO 2002/041842、
WO 2001/062801、WO 2001/012598、WO 2000/077178、WO 2000/072880、
WO 2000/063250、WO 1999/060024、WO 1999/027944、WO 1998/044955、
WO 1996/025435、WO 1994/017197、WO 1990/014840、WO 1990/012871、
WO 1990/012870、WO 1989/006242。
所述β-淀粉样蛋白抗体可以选自例如多克隆、单克隆、嵌合(chimenic)
或人源化抗体。此外，所述抗体可以用于开发主动和被动免疫疗法，即疫
苗和单克隆抗体。
合适的β-淀粉样蛋白抗体的实例为ACU-5A5、huC091
(Acumen/Merck)；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat
Neuroscience Corp(Pfizer Inc))；Ablynx/Boehringer Ingelheim的纳米抗体
(nanobody)治疗剂；Intellect Neurosciences/IBL的β-淀粉样蛋白特异性人源
化单克隆抗体；m266、m266.2(Eli Lilly&Co.)；AAB-02(Elan)；巴匹珠单
抗(Elan)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB)；ABP-102(Abiogen Pharma
SpA)；BA-27、BC-05(Takeda)；R-1450(Roche)；ESBA-212(ESBATech AG)；
AZD-3102(AstraZeneca)和Mindset BioPharmaceuticals Inc的β-淀粉样蛋白
抗体。
特别优选识别Aβ肽的N端的抗体。识别Aβ-N端的适合的抗体例如
Acl-24(AC Immune SA)。
抗β-淀粉样蛋白肽的单克隆抗体公开于WO 2007/068412、
WO/2008/156621和WO/2010/012004。各自的嵌合和人源化抗体公开于WO
2008/011348和WO/2008/060364。用于治疗淀粉样蛋白相关疾病的疫苗组
合物公开于WO/2002/096937、WO/2005/014041、WO 2007/068411、
WO/2007/097251、WO/2009/029272、WO/2009/054537、WO/2009/090650
WO/2009/095857、WO/2010/016912、WO/2010/011947、WO/2010/011999、
WO/2010/044464。
用于治疗淀粉样蛋白相关疾病的合适的疫苗例如Affitopes AD-01和
AD-02(GlaxoSmithKline)、ACC-01和ACC-02(Elan/Wyeth)、CAD-106
(Novartis/Cytos Biotechnology)。
合适的半胱氨酸蛋白酶抑制剂为组织蛋白酶B抑制剂。组织蛋白酶B
抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO/2008/077109、
WO/2007/038772、WO 2006/060473、WO 2006/042103、WO 2006/039807、
WO 2006/021413、WO 2006/021409、WO 2005/097103、WO 2005/007199、
WO2004/084830、WO 2004/078908、WO 2004/026851、WO 2002/094881、
WO 2002/027418、WO 2002/021509、WO 1998/046559、WO 1996/021655。
合适的PIMT增强剂的实例为分别描述于WO 98/15647和WO
03/057204的10-氨基脂肪族基-二苯并[b,f]噁庚英
(10-aminoaliphatyl-dibenz[b,f]oxepine)。根据本发明的其他有用的实例为描
述于WO 2004/039773的PIMT活性调节剂。
β分泌酶的抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如
WO/2010/094242、WO/2010/058333、WO/2010/021680、WO/2009/108550、
WO/2009/042694、WO/2008/054698、WO/2007/051333、WO/2007/021793、
WO/2007/019080、WO/2007/019078、WO/2007/011810、WO03/059346、
WO2006/099352、WO2006/078576、WO2006/060109、WO2006/057983、
WO2006/057945、WO2006/055434、WO2006/044497、WO2006/034296、
WO2006/034277、WO2006/029850、WO2006/026204、WO2006/014944、
WO2006/014762、WO2006/002004、US 7,109,217、WO2005/113484、
WO2005/103043、WO2005/103020、WO2005/065195、WO2005/051914、
WO2005/044830、WO2005/032471、WO2005/018545、WO2005/004803、
WO2005/004802、WO2004/062625、WO2004/043916、WO2004/013098、
WO03/099202、WO03/043987、WO03/039454、US 6,562,783、WO02/098849
以及WO02/096897。
为了本发明的目的，合适的β分泌酶抑制剂的实例为WY-25105
(Wyeth)；Posiphen、(+)-芬赛林(TorreyPines/NIH)；LSN-2434074、
LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(Eli Lilly&Co.)；PNU-159775A、
PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(Elan
/Pfizer)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(Kyoto University)；OM-99-2、OM-003
(Athenagen Inc.)；AZ-12304146(AstraZeneca/Astex)；GW-840736X
(GlaxoSmithKline plc.)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.)以及
CT-21166(CoMentis Inc.)。
γ分泌酶的抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如
WO/2010/090954、WO/2009/011851、WO/2009/008980、WO/2008/147800、
WO/2007/084595、WO2005/008250、WO2006/004880、US 7,122,675、US
7,030,239、US 6,992,081、US 6,982,264、WO2005/097768、WO2005/028440、
WO2004/101562、US 6,756,511、US 6,683,091、WO03/066592、
WO03/014075、WO03/013527、WO02/36555、WO01/53255、US 7,109,217、
US 7,101,895、US 7,049,296、US 7,034,182、US 6,984,626、WO2005/040126、
WO2005/030731、WO2005/014553、US 6,890,956、EP 1334085、EP 1263774、
WO2004/101538、WO2004/00958、WO2004/089911、WO2004/073630、
WO2004/069826、WO2004/039370、WO2004/031139、WO2004/031137、
US 6,713,276、US 6,686,449、WO03/091278、US 6,649,196、US 6,448,229、
WO01/77144以及WO01/66564。
为了本发明的目的，合适的γ分泌酶抑制剂的实例为GSI-953、
WAY-GSI-A、WAY-GSI-B (Wyeth)；MK-0752、MRK-560、L-852505、
L-685-458、L-852631、L-852646(Merck&Co.Inc.)；LY-450139、
LY-411575、AN-37124(Eli Lilly&Co.)；BMS-299897、BMS-433796
(Bristol-Myers Squibb Co.)；E-2012(Eisai Co.Ltd.)；EHT-0206、EHT-206
(ExonHit Therapeutics SA)；NGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.)以及司
马西特(Semagacestat)(Eli Lilly)。
DP IV抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如US6,011,155、
US6,107,317、US6,110,949、US6,124,305、US6,172,081、WO99/61431、
WO99/67278、WO99/67279、DE19834591、WO97/40832、WO95/15309、
WO98/19998、WO00/07617、WO99/38501、WO99/46272、WO99/38501、
WO01/68603、WO01/40180、WO01/81337、WO01/81304、WO01/55105、
WO02/02560、WO01/34594、WO02/38541、WO02/083128、WO03/072556、
WO03/002593、WO03/000250、WO03/000180、WO03/000181、EP 1258476、
WO03/002553、WO03/002531、WO03/002530、WO03/004496、WO03/004498、
WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/035057、WO03/035067、
WO03/037327、WO03/040174、WO03/045977、WO03/055881、WO03/057144、
WO03/057666、WO03/068748、WO03/068757、WO03/082817、WO03/101449、
WO03/101958、WO03/104229、WO03/74500、WO2004/007446、
WO2004/007468、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、
WO2004/026822、WO2004/032836、WO2004/033455、WO2004/037169、
WO2004/041795、WO2004/043940、WO2004/048352、WO2004/050022、
WO2004/052850、WO2004/058266、WO2004/064778、WO2004/069162、
WO2004/071454、WO2004/076433、WO2004/076434、WO2004/087053、
WO2004/089362、WO2004/099185、WO2004/103276、WO2004/103993、
WO2004/108730、WO2004/110436、WO2004/111041、WO2004/112701、
WO2005/000846、WO2005/000848、WO2005/011581、WO2005/016911、
WO2005/023762、WO2005/025554、WO2005/026148、WO2005/030751、
WO2005/033106、WO2005/037828、WO2005/040095、WO2005/044195、
WO2005/047297、WO2005/051950、WO2005/056003、WO2005/056013、
WO2005/058849、WO2005/075426、WO2005/082348、WO2005/085246、
WO2005/087235、WO2005/095339、WO2005/095343、WO2005/095381、
WO2005/108382、WO2005/113510、WO2005/116014、WO2005/116029、
WO2005/118555、WO2005/120494、WO2005/121089、WO2005/121131、
WO2005/123685、WO2006/995613；WO2006/009886；WO2006/013104；
WO2006/017292；WO2006/019965；WO2006/020017；WO2006/023750；
WO2006/039325；WO2006/041976；WO2006/047248；WO2006/058064；
WO2006/058628；WO2006/066747；WO2006/066770以及WO2006/068978。
为了本发明的目的，合适的DP IV抑制剂例如西格列汀、脱-氟-西格列
汀(Merck&Co.Inc.)；维格列汀、DPP-728、SDZ-272-070(Novartis)；
ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories)；地格列汀、TA-6666
(GlaxoSmithKline plc.)；SYR-322(Takeda San Diego Inc.)；他波司他(Point
Therapeutics Inc.)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(Roche Holding AG)；
FE-999011(Ferring Pharmaceuticals)；TS-021(Taisho Pharmaceutical Co.
Ltd.)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.)；ALS-2-0426(Alantos
Pharmaceuticals Holding Inc.)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.)；
SSR-162369(Sanofi-Synthelabo)；MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.)；
DP-893、CP-867534-01(Pfizer Inc.)；TSL-225、TMC-2A(Tanabe Seiyaku Co.
Ltd.)；PHX-1149(Phenomenix Corp.)；沙格列汀(Bristol-Myers Squibb Co.)；
PSN-9301((OSI)Prosidion)、S-40755(Servier)；KRP-104(ActivX Biosciences
Inc.)；sulphostin(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute of
Chemical Technology)；P32/98(Probiodrug AG)；BI-A、BI-B(Boehringer
Ingelheim Corp.)；SK-0403(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.Ltd.)；以及
NNC-72-2138(Novo Nordisk A/S)。
其他优选的DP IV抑制剂为
(i)二肽样化合物，公开于WO 99/61431，例如N-缬氨酰脯氨酰、O-
苯甲酰胲、丙氨酰吡咯烷、异亮氨酰噻唑烷如L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-
苏式-异亮氨酰吡咯烷以及它们的盐，特别是富马酸盐，以及L-别-异亮氨
酰吡咯烷及其盐；
(ii)肽结构，公开于WO 03/002593，例如三肽；
(iii)肽基酮，公开于WO 03/033524；
(vi)取代的氨基酮，公开于WO 03/040174；
(v)局部活性的DP IV抑制剂，公开于WO 01/14318；
(vi)DP IV抑制剂的前药，公开于WO 99/67278和WO 99/67279；以及
(v)基于谷氨酰胺酰的DP IV抑制剂，公开于WO 03/072556和WO
2004/099134。
为了本发明的目的，合适的β淀粉样蛋白合成抑制剂例如
Bisnorcymserine(Axonyx Inc.)；(R)-氟比洛芬(MCP-7869；弗禄里赞)(Myriad
Genetics)；硝基氟比洛芬(NicOx)；BGC-20-0406(Sankyo Co.Ltd.)和
BGC-20-0466(BTG plc.)、RQ-00000009(RaQualia Pharma Inc)。
为了本发明的目的，合适的淀粉样蛋白沉积抑制剂例如SP-233
(Samaritan Pharmaceuticals)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.)；
AAB-001(巴匹珠单抗)、AAB-002、ACC-001(Elan Corp plc.)；Colostrinin
(ReGen Therapeutics plc.)；曲米沙特(Neurochem)；AdPEDI-(淀粉样蛋白
-β1-6)11)(Vaxin Inc.)；MPI-127585、MPI-423948(Mayo Foundation)；SP-08
(Georgetown University)；ACU-5A5(Acumen/Merck)；甲状腺素运载蛋白
(State University of New York)；PTI-777、DP-74、DP 68、Exebryl(Proteo Tech
Inc.)；m266(Eli Lilly&Co.)；EGb-761(D r.Willmar Schwabe GmbH)；SPI-014
(Satori Pharmaceuticals Inc.)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences
Inc.)；AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.)；TAK-070(Takeda
Pharmaceutical Co.Ltd.)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096和CHF-5105
(Chiesi Farmaceutici SpA.)、SEN-1176和SEN-1329(Senexis Ltd.)、AGT-160
(ArmaGen Technologies)、Davunetide(Allon Therapeutics)、ELND-005(Elan
Corp/Transition Therapeutics)以及尼伐地平(Archer Pharmaceuticals)。
为了本发明的目的，合适的PDE-4抑制剂例如多索茶碱(Instituto
Biologico Chemioterapica ABC SpA.)；idudilast滴眼剂、泰鲁司特、异丁司
特(Kyorin Pharmaceutical Co.Ltd.)；茶碱(Elan Corp.)；西洛司特
(GlaxoSmithKline plc.)；Atopik(Barrier Therapeutics Inc.)；妥非司特、
CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d抑制剂BHN (Pfizer Inc.)；阿罗
茶碱、LAS-37779(Almirall Prodesfarma SA.)；罗氟司特、羟基普马芬群
(Altana AG)、替托司特(Otska Pharmaceutical Co.Ltd.)；泰鲁司特、异丁司
特(Kyorin Pharmaceutical)、CC-10004(Celgene Corp.)；HT-0712、IPL-4088
(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.)；MEM-1414、MEM-1917(Memory
Pharmaceuticals Corp.)；奥米司特、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals
Ltd.)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(ElbionAG)；EHT-0202(ExonHit
Therapeutics SA.)；ND-1251(Neuro3d SA.)；4AZA-PDE4(4AZA Bioscience
NV.)；AVE-8112(Sanofi-Aventis)；CR-3465(Rottapharm SpA.)；GP-0203、
NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique)；KF-19514(Kyowa
Hakko Kogyo Co.Ltd.)；ONO-6126(Ono Pharmaceutical Co.Ltd.)；OS-0217
(Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.)；IBFB-130011、IBFB-150007、
IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma GmbH)；IC-485(ICOS Corp.)；
RBx-14016和RBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)。优选的PDE-4抑制剂
为咯利普兰。
MAO抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如
WO2006/091988、WO2005/007614、WO2004/089351、WO01/26656、
WO01/12176、WO99/57120、WO99/57119、WO99/13878、WO98/40102、
WO98/01157、WO96/20946、WO94/07890以及WO92/21333。
为了本发明的目的，合适的MAO抑制剂例如利奈唑胺(Pharmacia
Corp.)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；布地品
(Altana AG)；GPX-325(BioResearch Ireland)；异卡波肼；苯乙肼；反苯环
丙胺；茚他多(Chiesi Farmaceutici SpA.)；吗氯贝胺(Roche Holding AG)；
SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo)；CX-1370(Burroughs Wellcome Co.)；CX-157
(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.)；去氧骆驼蓬碱(desoxypeganine)(HF
Arzneimittelforschung GmbH&Co.KG)；二苯美伦(Mitsubishi-Tokyo
Pharmaceuticals Inc.)；RS-1636(Sankyo Co.Ltd.)；乙磺普隆(BASF AG)；雷
沙吉兰(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)；拉多替吉(Hebrew Universty of
Jerusalem)；沙非酰胺(Pfizer)、NW-1048(Newron Pharmaceuticals SpA.)、
EVT-302(Evotec)。
为了本发明的目的，合适的组胺H3拮抗剂例如ABT-239、ABT-834
(Abbott Laboratories)；3874-H1(Aventis Pharma)；UCL-2173(Berlin Free
University)、UCL-1470(BioProjet,Societe Civile de Recherche)；DWP-302
(Daewoong Pharmaceutical Co Ltd)；GSK-189254A、GSK-207040A
(GlaxoSmithKline Inc.)；西拉利生、GT-2203(Gliatech Inc.)；环丙沙芬
(INSERM)、1S，2S-2-(2-氨基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基)环丙烷(Hokkaido
University)；JNJ-17216498、JNJ-5207852(Johnson&Johnson)；
NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk A/S)；以及Sch-79687
(Schering-Plough)。
PEP抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如JP 01042465、JP
03031298、JP 04208299、WO 00/71144、US 5,847,155；JP 09040693、JP
10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 95/15310、WO 93/00361、EP
0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5,965,556、US
5,756,763、US 6,121,311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP
0268190、EP 0277588、EP 0275482、US 4,977,180、US 5,091,406、US
4,983,624、US 5,112,847、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US
5,340,832、US 4,956,380、EP 0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP
1226880、EP 0280956、US 4,857,537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、
US 5,506,256、JP 06192298、EP 0618193、JP 03255080、EP 0468469、US
5,118,811、JP 05025125、WO 9313065、JP 05201970、WO 9412474、EP
0670309、EP 0451547、JP 06339390、US 5,073,549、US 4,999,349、EP
0268281、US 4,743,616、EP 0232849、EP 0224272、JP 62114978、JP 62114957、
US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,870、EP 0201742、
EP 0201741、US 4,873,342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US
4,772,587、EP 0372484、US 5,028,604、WO 91/18877、JP 04009367、JP
04235162、US 5,407,950、WO 95/01352、JP 01250370、JP 02207070、US
5,221,752、EP 0468339、JP 04211648、WO 99/46272、WO 2006/058720以
及PCT/EP2006/061428。
为了本发明的目的，合适的脯氨酰内肽酶抑制剂例如
Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-苯并噻唑(Probiodrug)、Z-321(Zeria
Pharmaceutical Co Ltd.)；ONO-1603(Ono Pharmaceutical Co Ltd)；JTP-4819
(Japan Tobacco Inc.)和S-17092(Servier)。
根据本发明可以与QC抑制剂联合使用的其他合适的化合物为NPY，
NPY模拟物或者NPY激动剂或拮抗剂，或者NPY受体的配体。
根据本发明优选NPY受体的拮抗剂。
合适的NPY受体的配体或拮抗剂是如WO 00/68197所公开的
3a,4,5,9b-四氢-1h-苯并[e]吲哚-2-基胺衍生的化合物。
可以提及的NPY受体拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、
EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378；国际专利申请WO 94/17035、
WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、
WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、
WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、
WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494和WO 98/07420；
WO 00/30674、美国专利号5,552,411、5,663,192和5,567,714；6,114,336、
日本专利申请JP 09157253；国际专利申请WO 94/00486、WO 93/12139、
WO 95/00161和WO 99/15498；美国专利第5,328,899号；德国专利申请
DE 3939797；欧洲专利申请EP 355794和EP 355793；以及日本专利申请
JP 06116284和JP 07267988的NPY受体拮抗剂。优选的NPY拮抗剂包括
具体公开于这些专利文件的那些化合物。更优选的化合物包括基于氨基酸
和非肽的NPY拮抗剂。可以提及的氨基酸和基于非肽的NPY拮抗剂包括
公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747
378；国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO
96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、
WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、
WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、
WO 98/03493、WO 98/03494、WO 98/07420和WO 99/15498；美国专利号
5,552,411、5,663,192和5,567,714；以及日本专利申请JP 09157253的基于
氨基酸和非肽的NPY拮抗剂。优选的基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂包
括具体公开于这些专利文件的那些化合物。
特别优选的化合物包括基于氨基酸的NPY拮抗剂。可以提及的基于氨
基酸的化合物包括公开于国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO
97/19913、WO 97/19914或者优选WO 99/15498的化合物。优选的基于氨
基酸的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些NPY拮抗剂，例
如BIBP3226，特别是(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基-苯基)乙基]
精氨酸酰胺(国际专利申请WO 99/15498的实施例4)。
M1受体激动剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如
WO2004/087158、WO91/10664。
为了本发明的目的，合适的M1受体拮抗剂例如CDD-0102(Cognitive
Pharmaceuticals)；西维美林(Evoxac)(Snow Brand Milk Products Co.Ltd.)；
NGX-267(TorreyPines Therapeutics)；沙可美林(GlaxoSmithKline)；阿伐美
林(H Lundbeck A/S)；LY-593093(Eli Lilly&Co.)；VRTX-3(Vertex
Pharmaceuticals Inc.)；WAY-132983(Wyeth)、CI-1017/(PD-151832)(Pfizer
Inc.)和MCD-386(Mitridion Inc.)。
乙酰胆碱酯酶抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如
WO2006/071274、WO2006/070394、WO2006/040688、WO2005/092009、
WO2005/079789、WO2005/039580、WO2005/027975、WO2004/084884、
WO2004/037234、WO2004/032929、WO03/101458、WO03/091220、
WO03/082820、WO03/020289、WO02/32412、WO01/85145、WO01/78728、
WO01/66096、WO00/02549、WO01/00215、WO00/15205、WO00/23057、
WO00/33840、WO00/30446、WO00/23057、WO00/15205、WO00/09483、
WO00/07600、WO00/02549、WO99/47131、WO99/07359、WO98/30243、
WO97/38993、WO97/13754、WO94/29255、WO94/20476、WO94/19356、
WO93/03034以及WO92/19238。
为了本发明的目的，合适的乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐(Eisai Co.
Ltd.)；利凡斯的明(Novartis AG)；(-)-芬赛林(TorreyPines Therapeutics)；拉
多替吉(Hebrew University of Jerusalem)；石杉碱甲(Mayo Foundation)；加兰
他敏(Johnson&Johnson)；Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004
(Samaritan Pharmaceuticals Inc.)；BGC-20-1259(Sankyo Co.Ltd.)；毒扁豆碱
(Forest Laboratories Inc.)；NP-0361(Neuropharma SA)；ZT-1(Debiopharm)；
他克林(Warner-Lambert Co.)；美曲膦酯(Bayer Corp.)、INM-176(WhanIn)、
石杉碱甲(Neuro-Hitech/Xel Pharmaceutical)、米莫派唑(Debiopharm)和
Dimebon(Medivation/Pfizer)。
NMDA受体拮抗剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如
WO2006/094674、WO2006/058236、WO2006/058059、WO2006/010965、
WO2005/000216、WO2005/102390、WO2005/079779、WO2005/079756、
WO2005/072705、WO2005/070429、WO2005/055996、WO2005/035522、
WO2005/009421、WO2005/000216、WO2004/092189、WO2004/039371、
WO2004/028522、WO2004/009062、WO03/010159、WO02/072542、
WO02/34718、WO01/98262、WO01/94321、WO01/92204、WO01/81295、
WO01/32640、WO01/10833、WO01/10831、WO00/56711、WO00/29023、
WO00/00197、WO99/53922、WO99/48891、WO99/45963、WO99/01416、
WO99/07413、WO99/01416、WO98/50075、WO98/50044、WO98/10757、
WO98/05337、WO97/32873、WO97/23216、WO97/23215、WO97/23214、
WO96/14318、WO96/08485、WO95/31986、WO95/26352、WO95/26350、
WO95/26349、WO95/26342、WO95/12594、WO95/02602、WO95/02601、
WO94/20109、WO94/13641、WO94/09016以及WO93/25534。
为了本发明的目的，合适的NMDA受体拮抗剂例如美金刚(Merz&Co.
GmbH)；托吡酯(Johnson&Johnson)；AVP-923(Neurodex)(Center for
Neurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)；奈拉美生
(MRZ-2/579)(Merz and Forest)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals Inc.)；地
塞比诺(HU-211；Sinnabidol；PA-50211)(Pharmos)；EpiCept NP-1(Dalhousie
University)；茚他多(V-3381；CNP-3381)(Vernalis)；培净福太(EAA-090、
WAY-126090、EAA-129)(Wyeth)；RGH-896(Gedeon Richter Ltd.)；曲索罗
地(CP-101606)、贝生罗地(PD-196860、CI-1041)(Pfizer Inc.)；CGX-1007
(Cognetix Inc.)；德芦西明(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.)；EVT-101
(Roche Holding AG)；阿坎酸(Synchroneuron LLC.)；CR-3991、CR-2249、
CR-3394(Rottapharm SpA.)；AV-101(4-Cl-犬尿氨酸(4-Cl-KYN))、7-氯-犬
尿喹啉酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals Inc.)；
YT-1006(Yaupon Therapeutics Inc.)；ED-1812(Sosei R&D Ltd.)；himantane
(N-2-(金刚烷基)-六亚甲基-亚胺盐酸盐)(RAMS)；拉尼西明(Lancicemine)
(AR-R-15896)(AstraZeneca)；EVT-102、Ro-25-6981和Ro-63-1908
(Hoffmann-La Roche AG/Evotec)、奈拉美生(Merz)。
此外，本发明涉及可用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄或关节炎的联合
治疗，给予QC抑制剂联合另一治疗剂，以提供相对于各单独的单一疗法
组分有益的或协同的治疗效果，所述治疗剂选自血管紧张素转换酶(ACE)
抑制剂；血管紧张素II受体阻断剂；利尿剂；钙通道阻断剂(CCB)；β-阻断
剂；血小板聚集抑制剂；胆固醇吸收调节剂；HMG-Co-A还原酶抑制剂；
高密度脂蛋白(HDL)增加化合物；肾素抑制剂；IL-6抑制剂；抗炎皮质甾类；
抗增殖剂；一氧化氮供体；细胞外基质合成抑制剂；生长因子或细胞因子
信号转导抑制剂；MCP-1拮抗剂和酪氨酸激酶抑制剂。
血管紧张素II受体阻断剂理解为结合至血管紧张素II受体的AT1-受体
亚型但不导致该受体活化的那些活性物质。由于AT1受体的阻断，这些拮
抗剂可以例如用作抗高血压剂。
可以用于本发明的组合的合适的血管紧张素II受体阻断剂包括具有不
同结构特征的AT1受体拮抗剂，优选具有非肽类结构的那些阻断剂。例如，
可以提到的化合物选自缬沙坦(EP 443983)、氯沙坦(EP 253310)、坎地沙坦
(EP 459136)、依普罗沙坦(EP 403159)、厄贝沙坦(EP 454511)、奥美沙坦(EP
503785)、他索沙坦(EP 539086)、替米沙坦(EP 522314)、命名为E-4177的
下式的化合物
命名为SC-52458的下式的化合物
以及命名为ZD-8731的下式的化合物
或者，在每种情况中，其药学可接受的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已获批准并上市的那些物质，最优选缬沙坦，
或者其药学可接受的盐。
用ACE抑制剂阻断血管紧张素酶促降解为血管紧张素II是用于调节血
压的成功变体，并且因此还使得可以获得用于治疗高血压的治疗方法。
用于本发明的组合的合适的ACE抑制剂例如化合物，其选自阿拉普利、
贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依
那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普
利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群
多普利，或者在每种情况下，其药学可接受的盐。
优选的ACE抑制剂是已上市的那些物质，最优选贝那普利和依那普利。
利尿剂例如选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪(methylclothiazide)和氯
噻酮(chlorothalidon)的噻嗪衍生物。最优选的利尿剂为氢氯噻嗪。利尿剂还
包括保钾利尿剂，例如阿米洛利或氨苯蝶啶(triameterine)，或者其药学可接
受的盐。
CCB类基本上包括二氢吡啶(DHP)和非DHP，如地尔硫型和维拉帕
米型CCB。
可用于所述组合的CCB优选DHP代表物，所述DHP代表物选自氨氯
地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、
尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平
(nivaldipine)，并且还优选非DHP代表物，所述非DHP代表物选自氟桂利
嗪、普尼拉明、地尔硫芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、
噻帕米和维拉帕米，以及在每种情况下，其药学可接受的盐。所有这些CCB
在治疗上用作例如抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律不齐药。
优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫伊拉地平、尼卡地平、硝苯地
平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者，例如，取决于具
体的CCB，其药学可接受的盐。作为DHP特别优选的是氨氯地平或其药学
可接受的盐，特别是苯磺酸盐。特别优选的非DHP代表物是维拉帕米或其
药学可接受的盐，特别是盐酸盐。
适合用于本发明的β-阻断剂包括β-肾上腺素能阻断剂(β-阻断剂)，其与
肾上腺素竞争β-肾上腺素能受体并干扰肾上腺素的作用。优选地，与α-肾
上腺素能受体相比，所述β-阻断剂对β-肾上腺素能受体具有选择性，因此
没有显著的α-阻断效应。合适的β-阻断剂包括选自醋丁洛尔、阿替洛尔、
倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托
洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔
和噻吗洛尔的化合物。其中所述β-阻断剂为酸或碱，或者能够形成药学可
接受的盐或前药，这些形式考虑包括在本文内，并且应当理解所述化合物
可以游离形式或者以药学可接受的盐或前药(如生理上可水解和可接受的
酯)的形式给药。例如，美托洛尔适合地作为其酒石酸盐给药，普萘洛尔适
合地作为盐酸盐给药等。
血小板聚集抑制剂包括(氯吡格雷硫酸氢盐)、(西
洛他唑)和阿司匹林。
胆固醇吸收调节剂包括(依泽麦布)和KT6-971(Kotobuki
Pharmaceutical Co.Japan)。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶
抑制剂或他汀类)应当理解为可以用来降低血液中包括胆固醇在内的脂质
水平的那些活性物质。
HMG-Co-A还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，
可以提及化合物，其选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、
匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，或者在每种情况下，其药
学可接受的盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已上市的那些物质，最优选的是阿
托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀，或者其药学可接受的盐。
HDL增加化合物包括但不限于，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。
CETP抑制剂的实例包括于2002年7月30日授权的美国专利第6,426,365
号的实施例26所公开的JTT7O5，以及其药学可接受的盐。
白介素6介导的炎症的抑制可以间接地通过调节内源性胆固醇合成和
类异戊二烯减少来实现，或者通过直接抑制信号转导途径，利用白介素-6
抑制剂/抗体、白介素-6受体抑制剂/抗体、白介素-6反义寡核苷酸(ASON)、
gp130蛋白抑制剂/抗体、酪氨酸激酶抑制剂/抗体、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制
剂/抗体、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂/抗体、磷脂酰肌醇3-激酶
(PI3K)抑制剂/抗体、核因子κB(NF-κB)抑制剂/抗体、IκB激酶(IKK)抑制剂
/抗体、激活蛋白-1(AP-1)抑制剂/抗体、STAT转录因子抑制剂/抗体、改变
的IL-6、IL-6或IL-6受体的部分肽、或SOCS (细胞因子信号转导抑制因子)
蛋白、PPARγ和/或PPARβ/δ激活剂/配体或其功能性片段。
合适的抗炎皮质甾类为地塞米松。
合适的抗增殖剂为克拉立滨、雷帕霉素、长春新碱和泰素(taxol)。
合适的细胞外基质合成抑制剂为卤夫酮。
合适的生长因子或细胞因子信号转导抑制剂例如ras抑制剂R115777。
合适的酪氨酸激酶抑制剂为酪氨酸磷酸化抑制剂。
合适的肾素抑制剂描述于例如WO 2006/116435。优选的肾素抑制剂为
阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式。
MCP-1拮抗剂可以例如选自抗MCP-1抗体，优选单克隆抗体或人源化
单克隆抗体，MCP-1表达抑制剂，CCR2拮抗剂，TNF-α抑制剂，VCAM-1
基因表达抑制剂以及抗C5a单克隆抗体。
MCP-1拮抗剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如
WO02/070509、WO02/081463、WO02/060900、US2006/670364、
US2006/677365、WO2006/097624、US2006/316449、WO2004/056727、
WO03/053368、WO00/198289、WO00/157226、WO00/046195、WO00/046196、
WO00/046199、WO00/046198、WO00/046197、WO99/046991、WO99/007351、
WO98/006703、WO97/012615、WO2005/105133、WO03/037376、
WO2006/125202、WO2006/085961、WO2004/024921、WO2006/074265。
合适的MCP-1拮抗剂例如C-243(Telik Inc.)；NOX-E36(Noxxon
Pharma AG)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals Inc.)；ABN-912、NIBR-177
(Novartis AG)；CC-11006(Celgene Corp.)；SSR-150106(Sanofi-Aventis)；
MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals Inc.)；AGI-1067、AGIX-4207、
AGI-1096(AtherioGenics Inc.)；PRS-211095、PRS-211092(Pharmos Corp.)；
抗C5a单克隆抗体，例如neutrazumab(G2 Therapies Ltd.)；AZD-6942
(AstraZeneca plc.)；2-巯基咪唑(Johnson&Johnson)；TEI-E00526、TEI-6122
(Deltagen)；RS-504393(Roche Holding AG)；SB-282241、SB-380732、ADR-7
(GlaxoSmithKline)；抗MCP-1单克隆抗体(Johnson&Johnson)。
QC抑制剂与MCP-1拮抗剂的组合一般可以用于治疗炎性疾病，包括
神经变性疾病。
QC抑制剂与MCP-1拮抗剂的组合优选用于治疗阿尔茨海默病。
最优选地，所述QC抑制剂与选自下组中的一种或多种化合物组合：
PF-4360365、m266、巴匹珠单抗、R-1450、Posiphen、(+)-芬赛林、
MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-氟比洛芬、AZD-103、AAB-001(巴匹
珠单抗)、曲米沙特、EGb-761、TAK-070、多索茶碱、茶碱、西洛司特、
妥非司特、罗氟司特、替托司特、泰鲁司特、异丁司特、HT-0712、MEM-1414、
奥米司特、利奈唑胺、布地品、异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、茚他多、
吗氯贝胺、雷沙吉兰、拉多替吉、沙非酰胺、ABT-239、ABT-834、
GSK-189254A、环丙沙芬、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-
苯并噻唑、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226、(R)-N2-(二
苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基苯基)乙基]精氨酸酰胺、西维美林、沙可美林、
(PD-151832)、多奈哌齐、利凡斯的明、(-)-芬赛林、拉多替吉、加兰他敏、
他克林、美曲膦酯、美金刚、托吡酯、AVP-923、EN-3231、奈拉美生、缬
沙坦、贝那普利、依那普利、氢氯噻嗪、氨氯地平、地尔硫伊拉地平、
尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米、氨氯
地平、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、
艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚
洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、(氯吡格雷硫酸氢盐)、
(西洛他唑)、阿司匹林、(依泽麦布)和KT6-971、他汀
类、阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀、地塞米松、克拉屈滨、雷帕霉素、
长春新碱、泰素、阿利吉仑、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202
和倍泰龙。
特别地，考虑以下组合：
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合阿托伐他汀，以用于治疗和/或预防动脉粥样硬
化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合免疫抑制剂，优选雷帕霉素，以用于预防和/或
治疗再狭窄，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合免疫抑制剂，优选紫杉醇，以用于预防和/或治
疗再狭窄，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合AChE抑制剂，优选多奈哌齐，以用于预防和/
或治疗阿尔茨海默病，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选Aronex，以用于预防和/或治疗多
发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选倍泰龙，以用于预防和/或治疗多
发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选Rebif，以用于预防和/或治疗多发
性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合Copaxone，以用于预防和/或治疗多发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗再狭窄，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗类风湿性关节
炎，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治
疗再狭窄，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他
汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治
疗动脉粥样硬化，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西
立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛
伐他汀，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治
疗类风湿性关节炎，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、
西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和
辛伐他汀，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗轻度
认知障碍，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗阿尔
茨海默病，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗唐氏
综合征中的神经变性，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗轻度认
知障碍，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和
CTS-21166，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗阿尔茨
海默病，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和
CTS-21166，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗唐氏综
合征中的神经变性，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X
和CTS-21166，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗轻度认
知障碍，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗阿尔茨
海默病，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-235中
任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗唐氏综
合征中的神经变性，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575
和AN-37124。
这样的联合治疗对于AD、FAD、FDD和唐氏综合征中的神经变性以
及动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄和胰腺炎特别有用。
这类联合治疗可能导致比单独使用任一物质更好的疗效(较少增殖以
及较少炎症，增殖刺激)。
关于QC抑制剂与其他化合物的具体组合，在这方面特别参考WO
2004/098625，其援引加入本文。
药物组合物
为了制备本发明的药物组合物，至少一种式(I)的化合物任选联合至少
一种上述其他物质可以用作活性成分。根据常规药学复合技术将活性成分
与药学载体紧密地混合，所述载体可以采用多种形式，这取决于期望给药
的制剂形式，例如，口服或肠胃外，如肌肉内。在制备口服剂型的组合物
中，可以采用任何常规药学介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、
酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、增香剂、
防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、软胶囊剂和
片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉类、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、
粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量
单位形式，其中显而易见地采用固体药学载体。如果期望，片剂可以通过
标准技术进行糖包衣或肠包衣。对于肠胃外给药制剂，载体通常包含无菌
水，但可以包括其他成分，例如，为了如增溶或防腐的目的。
还可以制备可注射的混悬剂，其中可以采用适当的液体载体、悬浮剂
等。本发明的药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、
一茶匙量等)会包含如上文所述递送有效剂量所需的活性成分的量。本发明
的药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶
匙量等)会包含约0.03mg-100mg/kg(优选0.1-30mg/kg)，并且可以约
0.1-300mg/kg/天(优选1-50mg/kg/天)的各种活性成分或其组合的剂量给
药。但是，所述剂量可以根据患者的要求、治疗的疾病状况的严重程度和
采用的化合物而变化。可以采用每日给药或者后周期性给药(post-periodic
dosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、
颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、
安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，
或者用于通过吸入或吹入给药。或者，所述组合物可以表现为适合于每周
一次或每月一次给药的形式；例如，所述活性化合物的不溶性盐如癸酸盐
可以适应提供用于肌肉内注射的贮库制剂。为了制备固体组合物如片剂，
将主要活性成分与药学载体混合以形成包含本发明的化合物或其药学可接
受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物，所述药学载体例如常规的压片
成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷
酸二钙或树胶，以及其他药学稀释剂例如水。当提到这些预配制组合物是
均匀的时，表示活性成分均匀地分散于整个组合物中，从而组合物可以容
易地细分为同等有效的剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预配
制组合物细分为含有0.1-约500mg的本发明的各种活性成分或其组合的上
述类型的单位剂型。
可以将本发明的组合物的片剂或丸剂包衣或者复合以提供具有持久作
用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，
后者为覆盖前者的封套形式。这两个组分可以由肠溶层分隔，所述肠溶层
用来阻止在胃中崩解并允许所述内组分完整地通过进入十二指肠或延迟释
放。各种物质可以用于这类肠溶层或包衣，这类物质包括许多聚合酸，和
诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的物质。
可以将本发明的组合物掺入其中以用于口服或通过注射给药的液体形
式包括：水溶液剂、适合地矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、以及用诸
如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油矫味的乳剂，以及酏剂和相
似的药学媒介物。用于水性混悬剂的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天
然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲
基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
所述药物组合物可以包含约0.01mg-100mg，优选约5-50mg的各种化
合物，并且可以构成适合所选给药模式的任何形式。载体包括必需的和惰
性的药学赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、
防腐剂、染料和包衣剂。适合口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、
片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各自包括即释制剂、定时释放制剂和持续释放
制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂
和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地，本发明的化合物可以单次每日剂量给药，或者每日总剂量可
以分成每日两次、三次或四次的剂量给药。此外，本发明的化合物可以通
过体表使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式给药，或者通过本领域技术人员
公知的透皮贴剂给药。为了以透皮递送系统的形式给药，在整个给药方案
中剂量给药当然是连续的而不是间歇的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可以与口服
无毒性的药学可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。此外，当期望
或必需时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物
中。合适的粘合剂非限制性地包括淀粉，明胶，诸如葡萄糖或β乳糖的天
然糖类，玉米甜味剂，诸如阿拉伯胶、黄芪胶的天然和合成树胶或者油酸
钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂非限制
性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
所述液体剂形成于合适的矫味的悬浮剂或分散剂中，如合成和天然树
胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基-纤维素等。对于肠胃外给药，期望无菌
的混悬剂和溶液剂。当期望静脉内给药时，采用通常包含合适的防腐剂的
等渗制剂。
本发明的化合物或组合还可以脂质体递送系统的形式给药，例如小单
层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固
醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物或组合还可以通过使用与所述化合物分子偶联的单克
隆抗体作为单独的载体递送。本发明的化合物还可以与作为可靶向药物载
体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚
物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚、或者被棕榈酰残基
取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联至用于实现
药物的控释的一类生物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基
丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲
的水凝胶嵌段共聚物。
无论何时需要治疗所述病症，可以任何上述组合物的形式并且根据本
领域建立的给药方案给予本发明的化合物或组合。
所述产品的每日剂量可以在0.01-1.000mg每哺乳动物每日的大范围内
变化。对于口服给药，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂包含0.01、
0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、
250和500毫克的各种活性成分或其组合，用于对待治疗的患者根据症状调
整剂量。有效量的所述药物通常以约0.1mg/kg-约300mg/kg体重每日的剂
量水平提供。优选地，所述范围为约1-约50mg/kg体重每日。所述化合物
或组合可以按照每日1-4次的方案给药。
给药的最佳剂量可以容易地由本领域技术人员确定，并且会随着所用
的特定化合物、给药模式、制剂强度、给药模式和疾病状况的进展而变化。
此外，与治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药
时间，会导致需要调整剂量。
在另一方面，本发明还提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物
包含至少一种式(I)的化合物，任选联合至少一种上述其他物质以及药学可
接受的载体。
所述组合物优选为适合相关每日剂量的量的单位剂型。
本发明的化合物的合适的剂量(特别地包括单位剂量)包括已知剂量，包
括例如British and US Pharmacopoeias、Remington's Pharmaceutical Sciences
(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(London,The
Pharmaceutical Press)(例如参见其中的第31版，341页及其中引用的页)的
参考文本或上文提及的出版物中所述或提及的这些化合物的单位剂量。
实施例
通用合成描述：
方法1
将胺(1当量)溶解于CH2Cl2中，并且加入TEA(3当量)。然后添加溶解
于少量CH2Cl2中的二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1当量)。将混合物在r.t.下搅拌2
h，然后加入悬浮于含有2当量TEA的少量CH2Cl2中的相应的盐酸氨基烷
基酮(1eq)。将混合物搅拌2-3h，直至完全形成脲。通过制备HPLC分离脲。
将尿素加入AcOH与浓HCl(40/1,v/v)的混合物，并且在回流下保持1
h。去除溶剂，将剩余物重新溶解于MeOH中并加入少量HCl (1-2%)。将
该溶液氢化(PdC，炭上的10%，4巴，40°C)4h。通过垫过滤来去
除催化剂。通过制备HPLC去除溶剂并纯化。
方法2
将1当量醛溶解于AcOH(在4mmol起始原料的情况下5mL)中，并且
加入1.1当量胺。然后将1当量TMSCN加入混合物。随后将混合物在r.t.
下搅拌1.5h。
然后将混合物倒在冰/氨(在4mmol起始原料的情况下含有12mL 25%
NH3溶液)上。将水层用CH2Cl2萃取3次，将有机相合并和干燥。去除溶剂，
将剩余物加入MeOH并加入1-2%浓HCl。将该溶液氢化(PdC 10%，H2 4
巴，3h，RT)。过滤之后，将溶剂蒸发，将剩余的油溶解于CH2Cl2中，并
且加入TEA(2.2当量)。加入羰基二咪唑(1.2eq)之后，将混合物在回流下保
持18h。去除溶剂，将剩余的油加入CH2Cl2，用水洗涤2次，并且利用
CHCl3/MeOH梯度进行柱色谱。
方法3
步骤A：
在氩气气氛下，于0°C下将THF中的1.34当量叔丁醇钾的1M溶液或
2当量正丁基锂加入THF中的1.34当量甲基三苯基溴化鏻的悬浮液。使反
应升温至环境温度并搅拌10分钟。然后将反应再次冷却至0°C，加入1当
量4-丙氧基苯甲醛在THF中的的溶液。将反应在环境温度下搅拌，直至
TLC对照(庚烷/氯仿1:1)显示醛完全消耗。将反应混合物过滤，并且将滤液
在真空下浓缩。将产物通过快速色谱(己烷/氯仿8:2)纯化。
步骤B：
将氨基甲酸叔丁酯(3.1当量)溶解于1-丙醇中，并且加入0.38M NaOH
水溶液(3.1eq)。将反应在环境温度下搅拌5分钟，加入1,3-二氯-5,5-二甲基
咪唑烷-2,4-二酮(1.535当量)，并且将反应在环境温度下搅拌10分钟。将反
应冷却至0°C，并且加入溶解于1-丙醇中的(DHQ)2PHAL(0.06当量)。之后
加入溶解于1-丙醇中的1当量相应的苯乙烯，然后加入悬浮于少量NaOH
水溶液中的二水合锇酸钾(0.04当量)。将反应在0°C下搅拌，直至苯乙烯完
全消耗(TLC对照)。加入水，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。必
须加入饱和氯化钠水溶液，直至观察到相分离。将合并的有机层用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度
(0→30%)通过快速色谱将产物纯化。
步骤C：
将获得自步骤B的产物(1当量)溶解于二氯甲烷中，并且将该溶液冷却
至0°C。将甲苯磺酰氯(1.05当量)和三乙胺(1.4当量)加入该溶液。使反应升
温至环境温度并搅拌14小时，然后将反应混合物转移入水中。将混合物用
二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在
减压下去除溶剂。利用己烷-乙酸乙酯梯度(0→30%)通过FPLC将产物纯化。
步骤D：
将获得自步骤C(1当量)的产物溶解于DMF中，并且加入叠氮化钠(1.5
当量)。将反应在70°C下搅拌2小时。将反应冷却至环境温度，然后加入
水，并且将混合物用60mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。利用己烷-乙酸乙酯梯度(0→30%)
通过FPLC将产物纯化。
步骤E：
将获得自步骤D的产物溶解于乙醇中。将混合物用氩气通气，加入活
性炭上的钯(10%)，并且将混合物利用高压釜在环境温度和4巴的氢气压力
下氢化14小时。通过垫滤去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩。
产物首先作为无色油出现，并且在几分钟后结晶。
将获得自氢化的粗产物溶解于乙醇中，并且将对茴香醛(1.2当量)加入
该溶液。将反应在环境温度下搅拌5小时，然后将反应冷却至0°C并加入
硼氢化钠(2.4当量)。将混合物在环境温度下搅拌14小时。在减压下去除溶
剂。将残余物悬浮于饱和氯化铵水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取3次。将
合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。
步骤F：
将获得自步骤E的粗原料溶解于二氯甲烷中，并且加入三氟乙酸(20%
V/V)。将反应搅拌直至起始原料完全消耗(TLC对照)。加入甲苯，并且在
减压下去除溶剂和三氟乙酸。
将获得自Boc-脱保护的粗原料溶解于二氯甲烷中，并且加入三乙胺(2.2
当量)。将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.2当量)加入搅拌的溶液，并且将反应在
回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却之后，去除溶剂并加入水。将水层
用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤
并在减压下去除溶剂。将产物通过FPLC(己烷-乙酸乙酯0→100%)纯化。
步骤G：
将咪唑烷-2-酮(1当量)、4-碘苯-1,2-二胺(1当量)、碘化铜(I)(0.1当量)
和氟化铯(2当量)加入用氩气通气的反应烧瓶。将环己烷-1,2-二胺(顺式和反
式的混合物[0.1当量])溶解于无水二噁烷中并获得固体，将混合物在氩气气
氛和95°C下加热直至TLC显示消耗了起始原料。将反应混合物冷却至45°C
并通过垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤几次。将滤液在减
压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0%→10%)通过FPLC将产物纯化。
步骤H：
将获得自步骤G的产物溶解于原甲酸三乙酯中，并且将反应在回流下
搅拌30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯，并且将剩余物溶
解于三氟乙酸中。将反应在环境温度下搅拌14小时。在减压下去除TFA，
将残余物重新溶解于缓冲液(pH7)中，并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的
有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用甲醇-
氯仿梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
方法4
将1当量醛溶解于AcOH(在4mmol起始原料的情况下5mL)中，并且
加入1.1当量胺。然后将1当量TMSCN加入混合物。随后将混合物在r.t.
下搅拌1.5h。
然后将混合物倒在冰/氨(在4mmol起始原料的情况下含有12mL 25%
NH3溶液)上。将水层用CH2Cl2萃取3次，将有机相合并、干燥、过滤并去
除溶剂。将剩余物重新溶解于浓HCl中并在40°C下保持过夜。加入水，并
且通过添加NaOH来将溶液中和。将水相用CH2Cl2萃取3次，然后将有机
相合并和干燥。去除溶剂，并且将剩余物加入原甲酸三乙酯。将混合物在
回流下保持1h。去除原酸酯，将剩余的油溶解于MeOH中，并且加入NaBH4
(1.5当量)。将混合物在环境温度下保持1h，然后在60°C下保持1h，并且
通过加入氨的水溶液(12%)来将反应终止。将水层用CH2Cl2萃取3次，然
后将有机相合并和干燥。去除溶剂，并且对剩余的混合物进行制备HPLC。
方法5
步骤A：
在氩气气氛下，于0°C下将THF中的1.34当量叔丁醇钾的1M溶液或
2.0当量正丁基锂加入THF中的1.34当量甲基三苯基溴化鏻的悬浮液。使
反应升温至环境温度并搅拌10分钟。然后将反应再次冷却至0°C，加入THF
中的1当量醛的溶液。将反应在环境温度下搅拌，直至TLC对照(庚烷/氯
仿1:1)显示醛完全消耗。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩。
将产物通过快速色谱(己烷/氯仿8:2)纯化。
步骤B：
将氨基甲酸乙酯(3当量)溶解于1-丙醇中，并且加入0.5M NaOH水溶
液(3当量)。将反应在环境温度下搅拌5分钟，加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪
唑烷-2,4-二酮(1.5当量)，并且将反应在环境温度下搅拌10分钟。加入溶解
于1-丙醇中的(DHQ)2PHAL(0.06当量)。之后加入溶解于1-丙醇中的获得
自步骤A的1eq相应的苯乙烯，然后加入悬浮于少量0.5M NaOH水溶液
中的二水合锇酸钾(0.04当量)。将反应在环境温度搅拌，直至苯乙烯完全消
耗。(TLC对照)加入水，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并
的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚
烷-乙酸乙酯梯度通过快速色谱将产物纯化。
或者：
在0°C下将次氯酸叔丁酯(3eq)加入搅拌的氨基甲酸苄酯(3eq)、0.4M
含水氢氧化钠在1-丙醇中的溶液并搅拌15min。加入(DHQ)2PHAL(0.05eq)
在1-丙醇中的溶液。然后加入1-丙醇中的相应的烯烃，随后加入二水合锇
酸钾(100mg,0.025eq)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物
在饱和亚硫酸钠溶液中终止，并且用乙酸乙酯萃取(3x40mL)。将合并的有
机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗产物。
利用石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱
纯化以提供产物。
步骤C：
将获得自步骤B的产物溶解于氢氧化钠在甲醇中的0.2M溶液中。将
反应在回流下搅拌，直至TLC对照显示完全消耗。在减压下去除溶剂，并
且加入乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下
去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→100%)通过FPLC将产物纯化。
步骤D：
3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
将1当量噁唑烷-2-酮与4-碘苯-1,2-二胺(1当量)、氟化铯(2当量)和碘
化铜(I)(0.1当量)一起加入烧瓶。将该烧瓶用氩气通气，并且加入环己烷-1,2-
二胺(0.1当量)在二噁烷中的溶液。将反应在95°C下搅拌，直至TLC显示
消耗了噁唑烷-2-酮。冷却至45°C后，通过垫将反应混合物过滤，
将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇
梯度(0→10%)通过FPLC将产物纯化。
将获得自铜(I)催化的偶联的产物溶解于原甲酸三乙酯中，并且将反应
在回流下搅拌1h。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-
甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)噁唑烷-2-酮：
将1当量噁唑烷-2-酮与7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1当量)、氟化铯(2当量)
和碘化铜(I)(0.1当量)一起加入烧瓶。将该烧瓶用氩气通气，并且加入环己
烷-1,2-二胺(0.1当量)在二噁烷中的溶液。将反应在95°C下搅拌，直至TLC
显示消耗了噁唑烷-2-酮。冷却至45°C后，通过垫将反应混合物
过滤，将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯
仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
方法6
步骤A：
将氰化钾(1.2eq)加入搅拌的相应的醛(1eq)、碳酸铵(3eq)在乙醇和水
中的溶液。将反应混合物在60°C下加热过夜。然后将反应混合物冷却至
0°C，将沉淀的固体过滤并用水和石油醚洗涤。将残余物真空干燥。
步骤B：
将步骤A(1eq)的产物和10%NaOH的混合物回流过夜。将反应混合物
用乙酸乙酯萃取(3x30mL)，并且将水层用浓HCl酸化至pH~2。将水层用乙
酸乙酯萃取，将水层在真空下浓缩并与甲苯共蒸馏。将该粗产物用于下一
步骤。
步骤C：
将亚硫酰氯加入搅拌的步骤B的产物(1eq))在甲醇中的溶液并回流过
夜。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。
将水层用固体碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶
液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
步骤D：
在0°C下将步骤C的产物(1eq)分批加入硼氢化钠(3eq)在乙醇(100mL)
中的悬浮液，并且在室温下搅拌5h。在真空中去除过量的乙醇，并且将残
余物在水和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层用水、盐水洗涤，用无水
硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
步骤E：
将三乙胺(2eq)、Boc酐(1.5eq)依次加入搅拌的步骤D的产物(1eq)在
无水二氯甲烷中的溶液，并且在室温下搅拌4h。将反应混合物倒入水中并
用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并
在真空中浓缩。将其通过超流体色谱纯化以获得R、S对映体。
步骤F：
在0°C下将亚硫酰氯(8eq)加入搅拌的步骤E的化合物产物(1eq)在四
氢呋喃(75mL)中的溶液，并且在室温下搅拌6h。将反应混合物在减压下浓
缩以获得粗化合物。将粗产物通过用正戊烷洗涤来纯化。
步骤G：
将步骤F的产物(1eq)、1,2-二氨基4-碘苯(1eq)、氟化铯(1.5eq)在1,4-
二噁烷中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷(0.1eq)和碘化
亚铜(0.1eq)加入反应混合物，通气再持续5min，并且在密封管中于120°C
下搅拌过夜。将反应混合物用水终止并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水
溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得粗化合物。使用二氯
甲烷中的2%甲醇作为洗脱液，利用中性氧化铝通过柱色谱来将粗产物纯
化。
将步骤G的产物(1eq)和甲酸的混合物在70°C下加热1h。将反应混合
物冷却至0°C并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将水层用乙酸乙酯萃取，用盐
水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。将化合物通过制备TLC或HPLC纯化，
在0°C下将1M醚-HCl(0.57mL,0.57mmol)加入搅拌的产物(150mg,
0.47mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌30min。将反应
混合物过滤并用戊烷洗涤。
方法7
步骤A：
将丙二酸(1当量)和乙酸铵(2当量)溶解于甲醇中。将相应的醛(1当量)
加入搅拌的溶液中，并且将反应在回流下搅拌18小时。将反应冷却至0°C，
将沉淀物滤去并用冷乙醇洗涤。
步骤B：
将氢化铝锂(1.5当量)在THF中的2M溶液缓慢地加入获得自步骤A的
3-氨基丙酸在THF中的悬浮液。将搅拌的溶液在50°C下搅拌2小时。将
反应冷却至0°C，并且通过加入水来将反应终止。将溶液用乙酸乙酯萃取3
次，将有机层合并，用盐水洗涤，过滤并在减压下去除溶剂。
步骤C：
将获得自步骤B的产物溶解于二氯甲烷中，并且将二(1H-咪唑-1-基)
甲酮(1.2当量)加入该溶液。将反应在回流下加热1小时。将反应冷却至环
境温度并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。
利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→100%)通过FPLC将产物纯化。
步骤D：
3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,3-噁嗪烷-2-酮
将1当量1,3-噁嗪烷-2-酮与4-碘苯-1,2-二胺(1当量)、碳酸钾(2当量)
和碘化铜(I)(0.1当量)一起加入烧瓶。将该烧瓶用氩气通气，并且加入环己
烷-1,2-二胺(0.1当量)在二噁烷中的溶液。将反应在95°C下搅拌，直至TLC
显示消耗了1,3-噁嗪烷-2-酮。冷却至45°C后，通过垫将反应混合
物过滤，将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用
氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将产物纯化。
将获得自铜(I)催化的偶联的产物溶解于原甲酸三乙酯中，并且将反应
在回流下搅拌1h。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-
甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1,3-噁嗪烷-2-酮
将1当量1,3-噁嗪烷-2-酮与7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1当量)、碳酸钾(2
当量)和碘化铜(I)(0.1当量)一起加入烧瓶。将该烧瓶用氩气通气，并且加入
环己烷-1,2-二胺(0.1当量)在二噁烷中的溶液。将反应在95°C下搅拌，直至
TLC显示消耗了1,3-噁嗪烷-2-酮。冷却至45°C后，通过垫将反
应混合物过滤，将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。
利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
方法8
将5(6)-溴苯并咪唑(200mg；1mmol；1eq.)、各自的吡咯烷衍生物(1.2
mmol；1.2eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg；0.024
mmol；0.024eq.；2.4mol%)和Pd2dba3(9mg；0.01mmol；0.01eq.；1mol%)
溶解于THF(1ml)中。加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(THF中的1M溶液；
2.2ml；2.2mmol；2.2eq.)后，将混合物在氩气气氛和65°C下搅拌24h。
冷却至室温后，加入2N HCl直至酸性pH，并且另外搅拌10min。将混合
物倒入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机
层用Na2SO4干燥并蒸发。利用Al2O3和CHCl3/MeOH梯度通过快速层析将
剩余的残余物纯化。
方法9
步骤A：
将5-氨基苯并咪唑(1eq)溶解于EtOH中，然后加入相应的醛(3eq)和哌
啶(催化量)。将溶液在密封管中于80°C下搅拌过夜并在回流下再搅拌1.5h。
然后去除溶剂，将剩余物加入甲苯，并且加入巯基乙酸(1.5eq)或2-巯基丙
酸(1.5eq)。去除溶剂，并且将产物通过制备HPLC纯化。
步骤B:
将步骤B的产物(1.0eq)溶解于甲苯中，并且加入劳森试剂(5.0eq)。将
混合物在回流下保持6h。去除溶剂，将剩余物加入CHCl3，然后用NaHCO3
的饱和溶液洗涤。去除溶剂，并且将产物通过制备HPLC纯化。
方法10
步骤A：
将各自的4-氧代-丁酸(1eq.)溶解于二氯甲烷(10ml)中。加入羰基二咪
唑(1eq.)，并且将混合物在室温下搅拌1h。加入苯并咪唑-5(6)-胺(1eq.)后，
将混合物搅拌过夜。将沉淀的固体通过过滤收集并用二氯甲烷洗涤以获得
不用进一步纯化而使用的标题化合物。
步骤B和C：
将各自的4-氧代-丁酸酰胺溶解于AcOH(3ml)和甲苯(7ml)的混合物中
并回流过夜。之后通过蒸发去除溶剂。将所得的残余物溶解于AcOH(10ml)
中并氢化过夜(PdC 10%；1-2巴；r.t.)。通过硅藻土过滤后，将溶剂蒸发。
向剩余的残余物加入水，用2N NaOH调至碱性pH并用EtOAc萃取(3x25
ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发，并且利用CHCl3/MeOH梯度
在硅胶上通过快速色谱将残余物纯化。
方法11
步骤A、B和C：
将各自的2-氧代苯甲酸(1eq.)溶解于THF(在1mmol的情况下5ml)
中，并且加入DCC(1eq.)。在r.t.下搅拌1h后，加入苯并咪唑-5(6)-胺(1eq.)
并在r.t.下继续搅拌24h。将混合物放入冰箱2h，然后将沉淀的固体滤去。
将滤液在真空中浓缩，重新溶解于AcOH和甲苯(在1mmol批次的情况下
3ml和7ml)的混合物中并回流过夜。冷却后将溶剂蒸发。将所得的残余物
溶解于CH2Cl2(在1mmol批次的情况下10ml)中，冷却至0°C并用TFA(1ml
(4ml)/mmol)处理。在r.t.下搅拌10min后，加入三乙基硅烷(2eq.(4eq.))。
使反应升温至室温并搅拌3h。那段时间之后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶
液终止。将有机层分离，并且将水层用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有
机层用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并且利用硅胶和CHCl3/MeOH梯度通
过快速色谱将剩余的残余物纯化。
方法12
步骤A：
将2-甲酰苯甲酸甲酯(3.28g；20mmol；1eq.)和对甲苯磺酰胺(3.42g；
20mmol；1eq.)悬浮于原硅酸四乙酯(4.69ml；21mmol；1.05eq.)中并加热
至回流，保持6h。在冷却时将混合物用温热的EtOAc (70ml)稀释。用正戊
烷(250ml)处理后，将混合物放入冰箱过夜。将沉淀物通过过滤收集并用正
戊烷洗涤。收率：4.83g(76.2%);MS m/z:318.2[M+H]+
步骤B、C：
为了制备3S-对映体，将各自的硼酸(2eq.)、[RhCl(C2H4)2]2(0.031eq.)
和(3aS，6aS)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(0.066eq.)溶解于甲苯
(2.5ml)中，或者为了制备3R-对映体，将(3aR,6aR)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四
氢并环戊二烯(0.066eq.)溶解于甲苯(2.5ml)中，并且在氩气气氛下加热至
55°C。1h后，顺序加入2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(1eq.)、甲
苯(6ml)和TEA(2eq.)并持续搅拌5h。将混合物用饱和NaHCO3溶液终止
并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将所得
的残余物溶解于THF(10ml)中。冷却至0°C后，将溶液用SmI2(THF中的
1M溶液)处理，直至深蓝色出现。持续搅拌1h，然后将反应用饱和碳酸氢
钠溶液终止并用CHCl3萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在
真空中浓缩。利用硅胶和庚烷/EtaOAc梯度通过快速层析将残余物纯化。
步骤D：
将4-碘苯-1,2-二胺(1eq.)、各自的3-苯基异吲哚啉酮(1.1eq.)、碘化铜
(I)(0.1eq.)、二氨基环己烷(0.1eq.)和氟化铯(2eq.)溶解于二噁烷(5ml)中，
并且在氩气气氛下加热至95°C过夜。冷却至室温后，将反应用饱和碳酸氢
钠溶液终止并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在
真空中浓缩。将剩余的残余物溶解于原甲酸乙酯(formic acid orthoethylester)
(5ml)中并加热至回流，保持2h。将溶剂蒸发，并且将残余物通过半制备
HPLC纯化。
实施例的合成
实施例1：5-叔丁基-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮
通过以下方法合成盐酸盐形式的该化合物。
将苯基氯甲酸酯(0.98mL,7.8mmol)溶解于CH2Cl2中，冷却至0°C并缓
慢加入5-氨基苯并咪唑(0.865g,6.5mmol)。将混合物在0°C下保持30min，
然后使混合物升温至环境温度。将混合物在环境温度下搅拌2h。将所得的
固体吸出，干燥并加入少量DMF中。将1-氨基-3,3-二甲基丁-2-酮(0.986,
6.5mmol)和TEA(2.73mL,19.5mmol)加入溶液。将混合物在40°C下保持2h。
去除溶剂并通过制备HPLC纯化。将剩余物重新溶解于MeOH中并加入少
量HCl(1-2%)。将该溶液氢化(PdC，炭上的10%，4巴，60°C)4h。通过
垫过滤来去除催化剂，并且将残余物用水洗涤。将有机层干燥，
过滤并去除溶剂以获得最终产物。
收率：0.087g(6.3%);MS m/z 259.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ0.72(s,9H);3.23-3.27(m,H);3.46-3.50(m,H);4.37-4.41(m,H);6.84(bs,
H);7.56(dd,H,3J=9.1Hz,4J=1.7Hz);7.70(d,H,J=9.1Hz);7.81(d,H,4J=1.7
Hz);9.27(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 6.83min(99%).
实施例2：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-环己基咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.59g,4.4mmol)、环己烷甲醛(0.45
g,0.485mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.05g)、二-(咪
唑-1-基)甲酮(0.64g,3.92mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。利用
含有0.04%三氟乙酸的水-乙腈梯度通过制备HPLC将产物纯化。
收率：0.089g(5.6%);MS m/z 285.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ0.82-0.91(m,H);0.97-1.16(m,4H);1.39-1.42(m,H);1.52-1.69(m,5H);
3.24-3.27(m,H);3.42-3.46(m,H);4.48-4.52(m,H);6.92(s,H);7.56-7.59(dd,
H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.73-7.75(d,H,3J=9.1Hz);7.94-7.95(d,H,4J=2.1
Hz);9.24(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.64min(99%).
实施例3：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(1.46g,10mmol)、苯甲醛(1.06g,
10mmol)、TMSCN(1.25mL,10mmol)、PdC(10%,0.05g)、二-(咪唑-1-基)
甲酮(1.73,12mmol)开始合成该化合物。
收率：0.303g(10.9%);MS m/z 279.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ3.08-3.11(m,H);3.85-3.89(m,H);5.54-5.58(m,H);7.19-7.33(m,
6H);7.51-7.54(m,H);7.60(d,H,J=8.7Hz);7.84(d,H,4J=1.7Hz);9.15(s,H),
HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.36min(96%).
实施例4：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-间甲苯基咪唑烷-2-酮
通过以下方法合成盐酸盐形式的该化合物。
将4-硝基苯基氯甲酸酯(0.564g,3.5mmol)溶解于CH2Cl2中，冷却至0°C
并缓慢加入5-氨基苯并咪唑(0.466g,3.5mmol)。将混合物在0°C下保持30
min，然后使混合物升温至环境温度。将混合物在环境温度下搅拌2h。将
所得的固体吸出，干燥并加入少量DMF中。将氨基甲基-(4-氯-3-甲基苯基)
酮(0.774,3.5mmol)和TEA(1.46ml,10.5mmol)加入该溶液。将混合物在40°C
下保持2h。去除溶剂并通过制备HPLC纯化。将剩余物重新溶解于MeOH
中并加入少量HCl(1-2%)。将该溶液氢化(PdC，炭上的10%，4巴，60°C)
4h。通过垫过滤来去除催化剂，并且溶剂去除并通过制备HPLC
纯化。
收率：0.008g(0.6%);MS m/z 293.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ2.21(s,3H);3.05-3.09(m,H);3.83-3.87(m,H);5.49-5.53(m,H);7.01-7.10
(m,2H);7.15(d,H,J=7.9Hz);7.19(s,H);7.52-7.55(m,H),7.60(d,H,J=8.7
Hz);7.84(s,H);9.16(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.05min(100%).
实施例5：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.266g,2mmol)、二(1H-咪唑-1-基)
甲酮(0.052g,2mmol)、TEA(0.799mL,6mmol)、盐酸氨基甲基-(4-甲氧基)苯
基酮(0.403g,2mmol)、TEA(0.558mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合成
盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.234g(37.8%);MS m/z 309.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ3.09-3.12(m,H);3.67(s,3H);3.84-3.88(m,H);5.52-5.55(m,H);
6.84-6.88(m,2H);7.23(s,H);7.25-7.29(m,2H);7.58(dd,H,3J=9.1Hz,
4J=2.1Hz);7.65(d,H,J=9.1Hz);7.90(s,H);9.39(s,H),HPLC(λ=214nm,
[B]:rt 7.84min(94%).
实施例6：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮对映体1
通过手性HPLC分离实施例12，柱：Nucleocel Alpha RP-S,
250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水30/70；流速10mL/min；第二洗
脱对映体rt：20.2min(99.35)%。
实施例7：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮对映体2
通过手性HPLC分离实施例12，柱：Nucleocel Alpha RP-S,
250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水30/70；流速10mL/min；第一洗
脱对映体rt：16.5min(99.75)%。
实施例8：(4R,5S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基咪唑烷
-2-酮
步骤A：
将氨基甲酸叔丁酯(3.1当量,4.54g,38.75mmol)溶解于50mL的1-丙醇
中，并且加入99mL的0.38M NaOH水溶液。将反应在环境温度下搅拌5
分钟，加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.535当量,3.78g,19.2
mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌10分钟。将反应冷却至0°C，并且
加入溶解于50mL的1-丙醇中的(DHQ)2PHAL(0.06当量,0.585g,
0.75mmol)。之后加入溶解于100mL的1-丙醇中的1当量反式茴香脑(1.85g,
1.875mL,12.5mmol)，然后加入悬浮于1mL的0.38M NaOH水溶液中的
二水合锇酸钾(0.04当量,0.184g,0.5mmol)。将反应在0°C下搅拌，直至反
式茴香脑完全消耗(TLC对照)。加入85mL水，并且将反应混合物用150mL
乙酸乙酯萃取3次。必须加入饱和氯化钠水溶液，直至观察到相分离。将
合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利
用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→30%)通过FPLC将产物纯化。产物在约25%的乙
酸乙酯下洗脱。收率：1.54g(43.8%)
步骤B：
将获得自步骤B的(1S,2S)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙基氨基甲酸叔丁
酯(1当量,5.5mmol,1.54g)溶解于20mL二氯甲烷中，并且将该溶液冷却
至0°C。将甲苯磺酰氯(1.05当量,1.10g,5.75mmol)和三乙胺(1.4当量,0.78g,
1.07mL,7.7mmol)加入该溶液。使反应升温至环境温度并搅拌18小时，然
后将反应混合物转移入100mL水中。将混合物用100mL二氯甲烷萃取3
次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下去除溶剂。
利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→40%)通过FPLC将产物纯化。产物在25%的乙
酸乙酯下洗脱。收率：1.79g(74.7%);MS m/z 436.4(M+H)+
将(1S,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基4-甲基苯
磺酸酯(1当量,1.79g,4.1mmol)溶解于20mL的DMF中，并且加入叠氮化
钠(1.5当量,0.4g,6.2mmol)。将反应在70°C下搅拌2小时。将反应冷却至
环境温度，然后加入50mL水，并且将混合物用50mL乙酸乙酯萃取3次。
将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。利用
庚烷-乙酸乙酯梯度(0→30%)通过FPLC将产物纯化。产物在约15%乙酸乙
酯下洗脱。收率0.75g (59.6%)
将1当量(1S,2R)-2-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯
(0.75g,2.45mmol)溶解于20mL乙醇中。将混合物用氩气通气，加入活性
炭上的钯(10%)，并且将该混合物利用高压釜在环境温度和4巴的氢气压力
下氢化24小时。通过硅藻土垫滤去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩。产
物首先作为无色油出现，并且在几分钟后结晶。收率：0.629g(91.9%)
步骤C：
将获得自氢化的2.24mmol粗(1S,2R)-2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)丙基氨
基甲酸叔丁酯(1当量,0.629g)溶解于14mL乙醇中，并且将对茴香醛(1.2
当量,0.366g,0.326ml,2.69mmol)加入该溶液。将反应在环境温度下搅拌4
小时，然后将反应冷却至0°C并加入5.38mmol硼氢化钠(2.4当量,0.203g)。
将混合物在环境温度下搅拌14小时，然后在减压下去除溶剂。将残余物悬
浮于20mL饱和氯化铵水溶液中，并且用40mL乙酸乙酯萃取3次。将合
并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。收率：0.97
g
步骤D：
将0.97g粗(1S,2R)-2-(4-甲氧基苄基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)丙基氨基甲
酸叔丁酯(2.4mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，并且加入5mL三氟乙酸。
将反应在室温下搅拌直至起始原料完全消耗(TLC对照)。加入甲苯，并且
在减压下去除溶剂和三氟乙酸。收率：1.78g
步骤E：
将获得自Boc-脱保护(步骤D)的粗(1S,2R)-N2-(4-甲氧基苄基)-1-(4-甲
氧基苯基)丙烷-1,2-二胺溶解于30mL二氯甲烷中，并且加入三乙胺(2.2当
量,1.04mL,7.5mmol)。将二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.2当量,0.662g,4.08mmol)
加入搅拌的溶液，并且将反应在回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却之
后，去除溶剂并加入60mL水。将水层用70mL乙酸乙酯萃取3次。将合
并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。通过
FPLC(庚烷/乙酸乙酯0→100%)将产物纯化。产物在约80%的乙酸乙酯下洗
脱。收率：0.29g；MS m/z 327.4(M+H)+
步骤F：
将(4S,5R)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑烷-2-酮(1当
量,0.29g,0.89mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(1当量,0.208g,0.89mmol)、碘化铜
(I)(0.1当量,0.017g,0.089mmol)和氟化铯(2当量,0.27g,1.78mmol)加入反
应烧瓶中并用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺(顺式和反式的混合物[0.1当量,
0.01g,0.011mL])溶解于4mL无水二噁烷中，产生固体，并且将混合物在
氩气气氛和95°C下加热3天。将反应混合物冷却至45°C并通过硅藻土垫
过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤几次。将滤液在减压下浓缩。利用氯
仿-甲醇梯度(0%→10%)通过FPLC将产物纯化。产物在约4%甲醇下洗脱。
收率：0.105g(27.3%);MS m/z 433.5(M+H)+
步骤G：
将获得自步骤F的(4R,5S)-1-(3,4-二氨基苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-
甲氧基苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮(0.105g,0.24mmol)溶解于3mL原甲酸三
乙酯中。将反应在回流下搅拌30分钟。冷却后去除溶剂，并且将剩余物溶
解于8mL三氟乙酸中。将反应在环境温度下搅拌14小时。在减压下去除
TFA，将残余物重新溶解于20mL缓冲液(pH7)中，并且用25mL二氯甲烷
萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下
去除溶剂。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。产物
在约5%甲醇下洗脱。
收率：0.048g(62%);MS m/z 323.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ0.65-0.67(m,H);3.67(s,3H);4.06-4.13(m,3H);5.43-5.45(m,H);
6.83-6.85(m,2H);6.97(bs,H);7.12-7.14(m,2H);7.19-7.25(m,H);7.30-7.47
(m,H);7.50-7.69(m,H);8.05(s,H);12.19-12.24(m,H),HPLC(λ=214nm,
[B]:rt 8.45min(98.7%).
实施例9：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.532g,4mmol)、二(1H-咪唑-1-基)
甲酮(0.713g,4.4mmol)、TEA(1.67mL,12mmol)、盐酸氨基甲基-(3-甲氧基
苯基)酮(0.807g,4mmol)、TEA(1.12mL,8mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合
成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.087g(6.3%);MS m/z 309.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.07-3.11(m,H);3.66(s,3H);3.83-3.88(m,H);5.51-5.55(m,H;6.76-6.78
(m,H);6.85-6.88(m,2H);7.17-7.21(m,H);7.24(bs,H);7.57(dd,H,3J=9.2
Hz4J=1.8Hz);7.64(d,H,3J=9.2Hz);7.89(d,H,4J=1.8Hz);9.36(s,H),
HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.79min(99%).
实施例10：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2-甲氧基苯甲醛
(0.484mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(1.05mL,7.55mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.667,4.12mmol)开始合成该化合
物。
收率：0.184g(14.9%);MS m/z 309.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ2.99-3.03(m,H);3.84-3.89(m,4H);5.66-5.69(m,H);6.79-6.83(m,
H);6.91(s,H);7.02-7.07(m,2H);7.18-7.22(m,2H);7.40(bs,H);7.56(bs,H);
8.06(s,H);12.21(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.81min(96%).
实施例11：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-乙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-乙氧基苯甲醛
(0.601g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.98mL,
7.0mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.622,3.84mmol)开始合成该化合物。
收率：0.126g(9.8%);MS m/z 323.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ1.21-1.24(m,3H);3.03-3.07(m,H);3.75-3.79(m,H);3.87-3.92(m,2H);
5.37-5.41(m,H);6.79(d,2H,J=8.7Hz);6.86(s,H);7.19-7.23(m,3H);7.35(d,
H,J=8.7Hz);7.49(s,H);8.04(s,H);12.19(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt
8.40min(93%).
实施例12：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-丙氧基苯甲醛
(0.632mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
0.558mL,4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.648,4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.135g(10.0%);MS m/z 337.0(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ0.90-0.93(m,3H);1.61-1.70(m,2H);3.08-3.12(m,H);3.81-3.87(m,
3H);5.49-5.53(m,H);6.85(d,2H,J=8.3Hz);7.19(s,H);7.25(d,2H,J=8.7
Hz);7.55(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.62(d,H,J=9.1Hz);7.86(d,H,
4J=2.1Hz);9.21(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.00min(99%).
实施例13：(R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
通过手性HPLC分离实施例12，柱：Nucleocel Alpha RP-S,
250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水50/50；流速10mL/min；第二洗
脱对映体rt：12.8min (98.35)%。
实施例14：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
变体1
根据方法3合成该化合物
步骤A：
叔丁醇钾(41.7mL,41.7mmol)、甲基三苯基溴化鏻(14.89g,41.7mmol)、
4-丙氧基苯甲醛(4.915mL,31.1mmol)，收率：4.77g(94.6%)
步骤B：
氨基甲酸叔丁酯(9.08g,77.5mmol)、0.38M NaOH水溶液(200mL,
76mmol)、1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(7.56g,38.4mmol)、
(DHQ)2PHAL(1.17g,1.5mmol)、1-丙氧基-4-乙烯基苯(4.055g,25mmol)、二
水合锇酸钾(0.368g,1mmol)
收率：5.49g(74.4%);MS m/z 296.3(M+H)+
步骤C：
获得自步骤B的产物(2.95g,10mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(2g,10.5
mmol)、三乙胺(1.95mL,14mmol)
收率：2.59g(57.6%);MS m/z 450.3(M+H)+
步骤D：
获得自步骤C的产物(2.59g,5.76mmol)、叠氮化钠(0.562g,8.64mmol)
收率：1.25g(67.8%);MS m/z 321.3(M+H)+
步骤E：
获得自步骤D的产物(1.25g,3.9mmol)、PdC(10%,0.02g)、对茴香醛
(0.598mL,4.92mmol)、硼氢化钠(0.372g,9.84mmol)
收率：1.68g(粗原料)
步骤F：
获得自步骤E的粗原料(1.63g,3.94mmol)、三氟乙酸(9.6mL)、三乙胺
(1.52mL,10.9mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.963g,5.94mmol)
收率：1.05g(81.6%);MS m/z 341.1(M+H)+
步骤G：
获得自步骤F的(S)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
(0.28g,0.82mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.192g,0.82mmol)、碘化铜(I)(0.016g,
0.08mmol)、氟化铯(0.249g,1.64mmol)、环己烷-1,2-二胺(顺式和反式的混合
物[0.01mL,0.08mmol])
收率：82mg(22.4%);MS m/z 447.5(M+H)+
步骤H：
获得自步骤G的产物(0.082g,0.18mmol)、原甲酸三乙酯(5mL)、三氟
乙酸(10mL)
收率：35mg(57.9%);
总收率：2.9%;MS m/z 337.2(M+H)+;HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.00
min(97.4%)
变体2
步骤A
在0°C下，于15min的时间中将酚(10g,106.1mmol)加入粉状氯化铝
(28.3g,212.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，搅拌30min，并且将乙
基草酰氯(14.2mL,127.5mmol)在30min的时间中逐滴加入上述反应物质，
将温度保持在0°C。升温至室温并搅拌15h。将反应物质在冷水中终止，并
且将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水然后盐水
溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗产物。利用石油醚
中的20-22%乙酸乙酯在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化提供7g(34%)浅
黄色固体状产物。
步骤B
将1-丙基溴(4.9mL,53.73mmol)加入步骤A的产物(6.9g,35.82mmol)和
碳酸钾(9.9g,71.65mmol)在乙腈(100mL)中的混合物并回流18h。将反应物
质过滤并用乙腈洗涤。将滤液在减压下浓缩。将所得的残余物加入乙酸乙
酯并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供6g
(71%)褐色油状产物。
步骤C
将盐酸羟胺(1.6g,22.98mmol)加入步骤B的产物(3.6g,15.25mmol)和乙
酸钠(2.5g,30.50mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物并回流18h。将反应物
质冷却至0°C；过滤并用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供3.6g(94%)
浅黄色油状产物，其在静置时转化为膏状固体。
步骤D
将阮内镍(500mg)加入含有催化性甲醇氨的步骤C的产物(3.6g,
14.34mmol)在乙醇(60mL)中的溶液，并且在Parr装置中于85psi下氢化20h。
将反应物质通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供
2.7g(79.5%)浅褐色固体状产物。
步骤E
在0°C下将步骤D的产物(2.6g,10.97mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液
加入氢化铝锂(832mg,21.94mmol)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液。将反应物
质在15-20°C下搅拌1h。将反应物质再冷却至0°C，用饱和硫酸钠溶液终
止并过滤。将滤液用盐水洗涤，用无水硫酸钠溶液干燥并在真空中浓缩以
提供粗产物。用石油醚研制提供1.5g(58%)黄色固体状产物。
步骤F
在室温下将三乙胺(1.42mL,10.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.4mL,
6.12mmol)依次加入步骤F的产物(1.0g,5.10mmol)在二氯甲烷中的溶液并搅
拌3h。将反应物质倒入水中并用二氯甲烷萃取(2x30mL)。将合并的有机层
依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗化合物。
通过用石油醚研制纯化提供750mg(50%)黄色固体状产物。
步骤G
将10.0g步骤F的产物通过手性制备HPLC纯化，使用以下条件：柱：
Chiralpak IA(19x250mm)10μ；流动相：己烷:乙酸乙酯；92:8；流速：
16mL/min；UV：227nm。将所得的来自手性制备HPLC的ML在真空中浓
缩以提供3.1g(31%)灰白色固体状对映体。
变体3
通过手性HPLC分离实施例12，柱：Nucleocel Alpha RP-S,
250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水50/50；流速10mL/min；第一洗
脱对映体rt：11.6min (99.15)%。
实施例15：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丁氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-丁氧基苯甲醛
(0.691mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(1.03mL,7.4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.658,4.06mmol)开始合成三氟乙
酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.08g(4.3%);MS m/z 351.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ0.84-0.88(m,3H);1.30-1.40(m,2H);1.56-1.63(m,2H);3.06-3.09(m,H);
3.80-3.86(m,3H);5.47-5.50(m,H);6.82(d,2H,J=8.7Hz);7.15(s,H);7.22(d,
2H,J=8.7Hz);7.51(d,H,J=9.1Hz);7.59(d,H,J=9.1Hz);7.82(s,H);9.15(s,
H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.72min(99%).
实施例16：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(戊氧基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-戊氧基苯甲醛
(0.755mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(1.05mL,7.4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.667g,4.12mmol)开始合成三氟乙
酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.198g(13.6%);MS m/z 365.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ0.80-0.83(m,3H);1.21-1.34(m,4H);1.57-1.64(m,2H);3.03-3.07(m,
H);3.75-3.79(m,H);3.81-3.83(m,2H);5.37-5.41(m,H);6.78-6.80(d,2H,
J=8.7Hz);6.86(s,H);7.20-7.22(d,2H,J=8.7Hz);7.28-7.35(m,2H);7.49(s,
H);8.04(s,H);12.18(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 12.64min(98.2%).
实施例17：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-异丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-异丙氧基苯甲
醛(0.657g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(0.889mL,6.38mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.564,3.48mmol)开始合成三氟乙
酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.084g(4.7%);MS m/z 337.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ1.18-1.20(m,6H);3.08-3.12(m,H);3.82-3.87(m,H);4.47-4.53(m,
H);5.48-5.52(m,H);6.82-6.84(d,2H,J=8.7Hz);7.17(s,H);7.23-7.25(d,2H,
J=8.7Hz);7.53-7.55(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.61-7.63(d,H,3J=9.1Hz);
7.85(d,H,4J=2.1Hz);9.17(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.11min(100
%).
实施例18：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊
烯-6-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、7-甲氧基苯并
[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.721g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、
PdC(10%,0.02g)、TEA(0.521mL,3.74mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.331g,
2.04mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯
化。
收率：0.022g(1.2%);MS m/z 353.5(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.09-3.12(m,H);3.74(s,3H);3.78-3.83(m,H);5.43-5.47(m,H);5.87-5.89
(m,2H);6.51(s,H);6.66(s,H);7.17(s,H);7.52-7.55(dd,H,3J=8.7Hz,4J=1.7
Hz);7.61-7.63(d,H,J=8.7Hz);7.82(d,H,4J=1.7Hz);9.18(s,H),HPLC(λ=
214nm,[B]:rt 7.55min(99.1%).
实施例19：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)
咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.37g,2.78mmol)、二(1H-咪唑-1-
基)甲酮(0.496g,3.06mmol)、TEA(1.16mL,8.34mmol)、盐酸氨基甲基-(2,3-
二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)酮(0.761g,2.78mmol)、TEA(0.775mL,
5.56mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.014g(1.4%);MS m/z 337.1(M+H)+;1H NMR(CD3OD,400
MHz):δ3.92-3.96(t,H,J=9.1Hz);4.10-4.16(m,5H);5.41-5.45(q,H,J=9.1
Hz);6.51-6.85(m,5H);7.65(s,2H);7.86(s,H);9.18(s,H),HPLC(λ=214
nm,[B]:rt 7.47min(100%).
实施例20：5-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷
-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-(1,1,2,2-四氟
乙氧基)苯甲醛(0.888g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、
TEA(0.978mL,7.0mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.621g,3.83mmol)开始合成
该化合物。将产物通过制备FPLC纯化。
收率：0.265g(16.8%);MS m/z 395.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ3.05-3.09(m,H);3.25(s,H);3.80-3.85(m,H);5.52-5.56(m,H);
6.70-6.72(m,H);6.94(bs,H);7.17-7.19(m,2H);7.37(bs,H);7.41-7.43(m,
2H);7.54(bs,H);8.05(s,H);12.19(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.55
min(93.9%).
实施例21：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊
烯-5-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2,2-二氟苯并
[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.744g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、
PdC(10%,0.02g)、TEA(0.81mL,5.81mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.514g,
3.17mmol)开始合成该化合物。将产物通过制备FPLC纯化。
收率：0.138g(9.6%);MS m/z 359.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.10-3.14(m,H);3.81-3.85(m,H);5.55-5.58(m,H);6.99(s,H);7.19-7.21
(dd,H,3J=8.3Hz,4J=2.1Hz);7.24-7.26(dd,H,3J=8.7Hz,4J=1.7Hz);
7.30-7.32(d,H,3J=8.3Hz);7.41-7.43(m,2H);7.56-7.57(d,H,4J=1.7Hz);
8.14(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.25min(93.1%).
实施例22：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、3-氟-4-甲氧基苯
甲醛(0.617g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(0.524mL,3.76mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.333g,2.05mmol)开始合成该化
合物。将产物通过制备FPLC纯化。
收率：0.04g(3.1%);MS m/z:327.5(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.08-3.12(m,H);3.74(s,3H);3.78-3.82(m,H);5.43-5.47(m,H);6.93(s,H);
7.04-7.12(m,2H);7.17-7.25(m,2H);7.39-7.41(m,H);7.52(s,H);8.08(s,H);
12.22(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.54min(95%).
实施例23：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2,6-二氟-4-甲氧
基苯甲醛(0.688mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、
TEA(1.2mL,8.6mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.761g,4.69mmol)开始合成该化
合物。将产物通过制备FPLC纯化。
收率：0.113g(8.2%);MS m/z:345.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ3.31-3.35(m,H);3.65(s,3H);3.82-3.86(m,H);5.74-5.78(m,H);
6.60(s,H);6.63(s,H);6.97(s,H);7.07(bs,H);7.44(s,2H);8.06(s,H);12.24
(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.99min(93.6%).
实施例24：5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-(2-吗啉代乙氧
基)苯甲醛(0.941g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(1.34mL,9.6mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.582g,3.6mmol)开始合成二三氟
乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.015g(0.6%);MS m/z:408.5(M+H)+;1H NMR(CD3OD,400
MHz):δ3.33-3.44(m,4H);3.55-3.58(m,2H);3.79-4.00(m,6H);4.29-4.31(m,
2H);5.51-5.55(m,H);6.95(d,2H,J=8.7Hz);7.35(d,2H,J=8.7Hz);
7.58-7.60(m,2H);7.90(s,H);9.13(s,H)HPLC(λ=214nm,[B]:rt 6.05min
(90.5%).
实施例25：5-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(1.9g,14.45mmol)、4-(3-吗啉代丙氧
基)苯基甲醛(3g,12.05mmol)、TMSCN(1.25g,12.05mmol)、PdC(10%,
0.40g)、TEA(2.8mL,20.25mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.6g,10.13mmol)开
始合成该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.03g(5.79%);MS m/z:422.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,
CD3OD):δ8.05(s,1H),7.47(d,1H),7.44(d,1H),7.29-7.22(m,3H),6.83(d,2H),
5.38(t,1H),3.97-3.91(m.3H),3.66(m,3H),3.35(与溶剂混合,2H),
2.52-2.46(m,6H),1.95-1.88(m,2H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 5.00min(100
%).
实施例26：5-(2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(679mg,5.11mmol)、2-(2-吗啉代乙
氧基)苯基甲醛(1g,4.26mmol)、TMSCN(0.6mL,4.26mmol)、PdC(10%,
250mg)、TEA(1.3mL,7.80mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(220mg,1.31mmol)开
始合成该化合物。
收率：40mg(7.5%);MS m/z 408.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ12.12(br s,H);8.07(s,H);7.65(s,H);7.42(s,H);7.36(s,H);
7.21-7.17(m,2H);7.06-7.04(m,2H);6.94-6.89(m,H);6.83-6.79(m,H);
5.68(br s,H);4.19-4.16(m,2H);3.90-3.86(m,H);3.60(s,4H);3.09-3.06(m,
H);2.78-2.73(m,2H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 5.65min(100%)
实施例27：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.665g,5mmol)、二(1H-咪唑-1-基)
甲酮(0.891g,5.5mmol)、TEA(2.09mL,15mmol)、盐酸氨基甲基-(4-氟苯基)
酮(0.948g,5mmol)、TEA(1.39mL,10mmol)、PdC(10%,0.02g)开始合成盐
酸盐形式的该化合物。
收率：0.02g(1.2%);MS m/z 297.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.07-3.11(m,H);3.84-3.88(m,H);5.59-5.62(m,H);7.12-7.15(m,2H);7.26
(bs,H);7.35-7.39(m,2H);7.54(dd,H,3J=9.2Hz4J=1.8Hz);7.63(d,H,3J=9.2
Hz);7.89(d,H,4J=1.8Hz);9.35(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.81min
(97%).
实施例28：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2-氟苯甲醛
(0.496g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.04mL,
7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.662,4.08mmol)开始合成该化合物。
收率：0.155g(13.1%);MS m/z 365.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ3.16-3.19(m,H);3.88-3.93(m,H);5.73-5.76(m,H);7.00(s,H);
7.08-7.20(m,2H);7.24-7.32(m,3H);7.40(s,H);7.56(s,H);8.08(s,H);12.20
(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.23min(93%).
实施例29：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、3-氟苯甲醛(0.496g,
4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.979mL,
7.02mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.621,3.83mmol)开始合成三氟乙酸盐形式
的该化合物。
收率：0.023g(1.5%);MS m/z 297.4(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.10-3.13(m,H);3.85-3.89(m,H);5.59-5.63(m,H);7.02-7.07(m,H);
7.15-7.17(m,2H);7.24(s,H);7.31-7.36(m,H);7.52-7.55(dd,H,3J=8.7Hz,
4J=1.7Hz);7.61-7.63(d,H,3J=8.7Hz);7.85(d,H,4J=1.7Hz);9.18(s,H),
HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.25min(100%).
实施例30：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二氟苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2,6-二氟苯甲醛
(0.431mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(1.15mL,8.22mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730,4.5mmol)开始合成三氟乙酸
盐形式的该化合物。
收率：0.06g(3.9%);MS m/z 315.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.38-3.42(m,H);3.93-3.98(m,H);5.97-6.01(m,H);7.02-7.06(m,2H);
7.30-7-37(m,2H);7.47-7.50(dd,H,3J=8.7Hz,4J=1.7Hz);7.64-7.66(d,H,
3J=8.7Hz);7.78(d,H,4J=1.7Hz);9.16(s,H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 8.24
min(97.3%).
实施例31：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二氟苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、二(1H-咪唑-1-
基)甲酮(0.713g,4.4mmol)、TEA(1.84mL,13.2mmol)、盐酸氨基甲基-(3,4-
二氟苯基)酮(0.911g,4.4mmol)、TEA(1.23mL,8.8mmol)、PdC(10%,0.02g)
开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.048g(3.1%);MS m/z 315.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.10-3.14(m,H);3.83-3.87(m,H);5.57-5.61(m,H);7.16-7.18(m,H);7.23
(s,H);7.32-7.45(m,2H);7.49(dd,H,3J=8.7Hz,4J=1.7Hz);7.61(d,H,J=8.7
Hz);7.82(d,H,4J=1.7Hz);9.14(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 7.89min
(96%).
实施例32：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(0.565mL,4mmol)、5-氨基
苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、TMSCN(0.5g,4mmol)、TEA(0.669mL,
4.8mmol)、PdC(10%,0.02g)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.778g,4.8mmol)开
始合成该化合物。
收率：0.195g(13.4%);MS m/z 365.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ3.24-3.28(m,H);3.90-3.96(m,H);5.83-5.87(m,H);7.05-7.17(m,H);
7.33-7.39(m,H);7.41-7.48(m,2H);7.53-7.60(m,H);7.63-7.70(m,2H);
8.08-8.10(d,H,J=9.1Hz);12.25-12.31(m,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.01
min(100%).
实施例33：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、3-氟-5-(三氟甲
基)苯甲醛(0.768g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(0.558mL,4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.648,4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.143g(9.8%);MS m/z 365.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.14-3.18(m,H);3.85-3.90(m,H);5.68-5.72(m,H);7.05(s,H);7.26(bs,H);
7.42-7.43(m,H);7.51-7.60(m,4H);8.09(s,H);12.27(bs,H),HPLC(λ=214
nm,[B]:rt 9.57min(95%).
实施例34：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.457g,3.44mmol)、2-氟-4-(三氟甲
基)苯甲醛(0.600g,3.13mmol)、TMSCN(0.39mL,3.13mmol)、PdC(10%,
0.02g)、TEA(0.455mL,3.26mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.529,3.26mmol)开
始合成该化合物。
收率：0.100g(8.8%);MS m/z 365.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.18-3.22(m,H);3.89-3.94(m,H);5.83-5.87(m,H);7.07(s,H);7.22-7.24
(m,H);7.27-7.31(m,H);7.39-7.41(m,H);7.57(d,H,4J=2.1Hz);7.60-7.64
(m,2H);8.07(s,H);12.31(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.36min(93%).
实施例35：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、3-氟-4-(三氟甲
基)苯甲醛(0.768g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(0.585mL,4.2mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.681,4.2mmol)开始合成该化合
物。
收率：0.123g(8.4%);MS m/z 365.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.09-3.13(m,H);3.83-3.87(m,H);5.63-5.67(m,H);7.03(bs,H);7.20(bs,
H);7.36(d,H,J=7.9Hz);7.39(bs,H);7.47-7.49(m,H);7.56(bs,H);7.70(t,
H,J=7.9Hz);8.06(s,H);12.22(bs,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.68min
(91%).
实施例36：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2-氯苯甲醛
(0.448mL,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(1.15mL,8.25mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.700g,4.32mmol)开始合成该化合
物。
收率：0.100g(8%);MS m/z 313.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.06-3.1(m,H);3.94-3.99(m,H);5.78-5.81(m,H);7.04(s,H);7.22-7.29(m,
4H);7.41-7.48(m,2H);7.55(s,H);8.08(s,H);12.29(bs,H),HPLC(λ=214
nm,[B]:rt 9.16min(97%).
实施例37：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.293g,2.2mmol)、3-氯苯甲醛
(0.227mL,2mmol)、TMSCN(0.25mL,2mmol)、PdC(10%,0.01g)、TEA
(0.613mL,4.4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.389g,2.4mmol)开始合成三氟乙
酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.049g(5.7%);MS m/z 313.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.11-3.15(m,H);3.87-3-91(m,H);5.61-5.65(m,H);7.26(s,H);7.29-7.37
(m,3H);7.42(s,H);7.53-7.56(dd,H,3J=7.1Hz4J=2.1Hz);7.63-7.65(d,H,
J=8.7Hz);7.86-7.87(d,H,4J=2.1Hz);9.16(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt
9.35min(92%).
实施例38：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2,6-二氯-苯甲醛
(0.7g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.4mL,
2.8mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.253g,1.56mmol)开始合成三氟乙酸盐形式
的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.03g(1.6%);MS m/z 347.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.40-3.44(m,H);3.90-3.95(m,H);6.34-6.38(m,H);7.25-7.29(m,H);
7.33-7.35(m,H);7.40-7.43(m,2H);7.48-7.50(m,H);7.63-7.65(m,H);7.71
(m,H);9.15(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.29min(93.6%).
实施例39：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、2,3-二氯-苯甲醛
(0.700g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(0.5mL,
3.6mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.308,1.9mmol)开始合成该化合物。
收率：0.014g(1%);MS m/z 347.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.08-3.11(m,H);3.96-4.01(m,H);5.83-5.86(m,H);7.09(s,H);7.24-7.30
(m,3H);7.44(s,H);7.52-7.56(m,2H);8.08(s,H);12.23(bs,H),HPLC(λ=
214nm,[B]:rt 9.28min(94.1%).
实施例40：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(1.18g,8.87mmol)、二(1H-咪唑-1-
基)甲酮(1.58g,9.76mmol)、TEA(3.71,26.61mmol)、氢溴酸氨基甲基-(3,4-
二氯苯基)酮(2.528g,8.87mmol)、TEA(2.47mL,17.72mmol)、PdC(10%,0.02
g)开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.054g(1.6%);MS m/z 347.1(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.10-3.14(m,H);3.84-3.88(m,H);5.60-5.64(m,H);7.27(s,H);7.30(dd,H,
3J=8.3Hz4J=2.1Hz);7.50-7.57(m,2H);7.61-7.64(m,2H);7.85(s,H);9.18(s,
H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.79min(100%).
实施例41：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二氯苯基)咪唑烷-2-酮
变体1
根据方法3合成该化合物。
步骤A
2.5M正丁基锂(68.5mL,171.42mmol)、甲基三苯基溴化鏻(61.2,
171.42mmol)、3,4-二氯苯甲醛(15g,85.7mmol)，收率10g(66%)
步骤B
1,3二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,-二酮(14.7g,75.0mmol)、次氯酸叔丁酯
(15g,138.70mmol)、氨基甲酸叔丁酯(16.23g,138.72mmol)、步骤A的产物(8g,
46.24mmol)、(DHQ)2PHAL(1.44g;1.85mmol)、二水合锇酸钾(680mg,
1.85mmol)，收率：5g(35.4%)
步骤C
三乙胺(4.5mL,32.67mmol)、对甲苯磺酰氯(3.11g,16.33mmol)、步骤B
的产物，在二氯甲烷(100mL)中。利用石油醚中的20%乙酸乙酯在硅胶上通
过快速柱色谱纯化，收率：5.6g(75%)。
步骤D
叠氮化钠(1.5g,23.41mmol)、步骤C的产物(5.5g,11.95mmol)；收率：
4.0g(79%)
步骤E
步骤D的产物(2.2g,6.65mmol)、锌粉(1.3g,19.96mmol)收率3.3g(89%)，
对茴香醛(0.78mL,6.49mmol)、硼氢化钠(870mg,23.6mmol)，收率：1.88g
(75%)
步骤F
步骤E的产物(1.8g,4.235mmol)，收率1.1g(80%)
N,N-羰基-二-咪唑(300mg,1.84mmol)、三乙胺(0.64mL,4.615mmol)，收
率：400mg(74%)
步骤G
步骤F的产物(400mg,1.14mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(213mg,
1.14mmol)、氟化铯(347mg,2.28mmol)、碘化亚铜(21mg,0.11mmol)、1,2-
二氨基环己烷(13mg,0.11mmol)，收率：400mg(76%)。
步骤H
步骤G的产物(350mg,0.738mmol)
然后将产物转化为HCl盐
加入三氟乙酸(10mL)，在室温下搅拌15h。在真空中去除过量的三氟
乙酸，并且将粗化合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用10%碳酸钠、
水、盐水溶液洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发。利用
氯仿中的梯度5%甲醇作为洗脱液在硅胶(100-200目)上通过柱色谱纯化提
供200mg(76%)产物。
在5°C下将醚(0.56mL)中的1M HCl加入溶解于丙酮(10mL)中的上述产
物，并且在室温下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩，用正戊烷洗
涤并真空干燥。收率：110mg(83%),MS m/z 347.1(M+H)+;1H-NMR
(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H);7.93(s,1H);7.71-7.66(m,2H);7.58(d,
1H);7.48(d,1H);7.35(dd,1H);5.63(q,1H);4.03(t,1H);3.33(t,1H,HPLC(λ=
214nm,[A]:rt 10.56min(97.7%).
实施例42：1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(4-联苯基)咪唑烷-2-酮
如方法1所述，从5-氨基苯并咪唑(0.522g,3.92mmol)、二(1H-咪唑-1-
基)甲酮(0.699g,4.31mmol)、TEA(1.64mL,11.76mmol)、氢溴酸氨基甲基-(4-
联苯基)酮(1.14g,3.92mmol)、TEA(1.09mL,7.8mmol)、PdC(10%,0.02g)
开始合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.033g(2.2%);MS m/z 355.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.15-3.19(m,H);3.87-3.96(m,H);5.63-5.68(m,H);7.22(s,H);7.31-7.45
(m,3H);7.57-7.62(m,7H);7.88(s,H);9.07(s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt
10.96min(94.1%).
实施例43：(S)-1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(4-联苯基)咪唑烷-2-酮
变体1
根据方法3合成该化合物。
步骤A
2.5M正丁基锂(44mL,109.89mmol)、甲基三苯基溴化鏻(39.23g,
109.89mmol)、4-苯基苯甲醛(10.0g,54.94mmol)，收率：9.0g(91%)
步骤B
1,3二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,-二酮(14.7g,75.0mmol)、氨基甲酸叔丁酯
(17.5g,150mmol)、步骤A的产物(9.g,50.0mmol)、(DHQ)2PHAL
(970mg;1.25mmol)、二水合锇酸钾(736mg,2.0mmol)，收率：6.6g(42.3%)
步骤C
三乙胺(6.2mL,44.72mmol)、对甲苯磺酰氯(6.6g,31.94mmol)、步骤B
的产物(10.0g,31.94mmol)，在二氯甲烷(100mL)中。利用石油醚中的20%乙
酸乙酯在硅胶上通过快速柱色谱纯化，收率：7.5g(50.3%)。
步骤D
叠氮化钠(1.46g,23.41mmol)、步骤C的产物(7.0g,11.95mmol)；收率：
4.0g(79%)
步骤E
步骤D的产物(4.0g,11.83mmol)、10%PdC(400mg)，收率3.3g(89%)
对茴香醛(1.3g,9.61mmol)、硼氢化钠(711mg,19.23mmol)，收率：3.1g
(74%)
步骤F
步骤E的产物(3.0g,6.94mmol)，收率2.0g(86.9%)
N,N-羰基-二-咪唑(1.46g,9.03mmol)、三乙胺(2.5mL)，收率：1.8g(83.7%)
步骤G
步骤F的产物(1.0g,2.79mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(522mg2.79mmol)、
氟化铯(849mg,5.58mmol)、碘化亚铜(53mg)、1,2-二氨基环己烷
(32mg,0.28mmol)，收率：400mg(76%)
步骤H
步骤G的产物(400mg,0.86mmol)，收率：350mg(85.7%)
然后将产物转化为HCl盐
加入三氟乙酸(10mL)，在室温下搅拌15h。在真空中去除过量的三氟
乙酸，并且将粗化合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用10%碳酸钠、
水、盐水溶液洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发。利用
氯仿中的梯度5%甲醇作为洗脱液在硅胶(100-200目)上通过柱色谱纯化提
供200mg (76%)产物。
在5°C下将醚(0.56mL)中的1M HCl加入溶解于丙酮(10mL)中的上述产
物，并且在室温下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩，用正戊烷洗
涤并真空干燥。收率：190mg(86%).MS m/z 355.4(M+H)+;1H-NMR(400
MHz,CD3OD):δ9.23(s,H);7.95(s,H);7.74-7.66(br m,2H);7.59-7.41(br m,
6H);7.39-7.37(m,2H);7.32-7.28(m,H);5.67-5.63(m,H);4.08-4.04(m,H);
3.41-3.39(m,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.85min(97.16%).
变体2
通过手性HPLC分离实施例42，柱：Nucleocel Alpha RP-S,
250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水50/50；流速10mL/min；第一洗
脱对映体rt：18.5min(98.35)%。
实施例44：(R)-1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(4-联苯基)咪唑烷-2-酮
通过手性HPLC分离实施例42，柱：Nucleocel Alpha RP-S,
250*21mm(5μm)；洗脱液：50/50乙腈/水50/50；流速10mL/min；第一洗
脱对映体rt：22min(99.25)%。
实施例45：1-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-(3-氟-4-联苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、3-氟-4-联苯基甲
醛(0.801g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
(0.754mL,5.4mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.479g,2.95mmol)开始合成该化合
物。
收率：0.219g(14.7%);MS m/z 373.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):3.14-3.18(m,H);3.86-3.90(m,H);5.59-5.63(m,H);7.00(bs,
H);7.23-7.31(m,2H);7.38-7.45(m,7H);7.57(bs,H);7.64(bs,H);8.09(s,H);
12.24(bs,H);HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.85min(96.7%).
实施例46：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-[4-(3-氯苯基)苯基]咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.614mg,4.62mmol)、4-(3-氯苯基)
苯基]甲醛(1.0g,4.68mmol)、TMSCN(0.93mL,6.93mmol)、10%PdC
(200mg)、TEA(1.31mL,8.76mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(460mg,2.84mmol)
开始合成该化合物。
收率：0.100g(5.5%);MS m/z 389.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
CD3OD):δ8.06(s,1H),7.55(m,4H),7.47(m,4H),7.33(m,3H),5.53(t,1H),
4.01(t,1H),3.4(t,2H).HPLC(λ=214nm,[B]:rt 13.15min(95.6%).
实施例47：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3’,4’-二氯-4-联苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.53g,3.98mmol)、4-3’,4’-二氯-4-
联苯基甲醛(1.0g,3.98mmol)、TMSCN(0.8mL,5.97mmol)、10%PdC
(200mg)、TEA(1.21mL,8.76mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(426mg,2.63mmol)
开始合成该化合物。
收率：0.100g(5.9%);MS m/z 423.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
CD3OD):δ8.06(s,H);7.69(s,H);7.57-7.47(br m,8H);7.32-7..30(m,H);
5.56-5.52(m,H);4.03-3.99(m,H);3.40-3.36(m,H);HPLC(λ=214nm),[A]:
rt 14.35min(98.7%).
实施例48：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-苯基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(526mg,3.95mmol)、联苯基-3-甲醛
(600mg,3.29mmol)、TMSCN(654mg,6.59mmol)、10%PdC(100mg)、TEA
(1.5mL,11mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(475mg,1.03mmol)开始合成该化合
物。
收率：0.110g(7.13%);MS m/z 355.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO):δ9.10(bs,1H),7.87(s,1H),7.67-7.30(m,11H),7.25(s,1H),5.65(q,1H),
3.92(t,1H),3.22-3.15(m,1H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 11.95min(97.02%).
实施例49：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-[3-(3-氯苯基)苯基]咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(614mg,4.62mmol)、3-(3-氯苯基)
苯基甲醛(1.0g,4.68mmol)、TMSCN(0.93mL,6.93mmol)、10%PdC(200mg)、
TEA(1.31mL,8.76mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(460mg,2.84mmol)开始合成该
化合物。
收率：0.100g(6.13%);MS m/z 389.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
CD3OD):δ8.056(s,1H),7.61(s,1H),7.56(s,2H),7.55-7.30(m,7H),5.57(q,1H),
4.02(t,1H),3.41(t,1H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 13.20min(95.02%).
实施例50：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氯-4-吗啉代苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(284mg,2.13mmol)、3-5-(3-氯-4-吗
啉代苯基)甲醛(400mg,1.77mmol)、TMSCN(352mg,3.55mmol)、10%PdC
(200mg)、TEA(0.82mL,5.92mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(168mg,1.03mmol)
开始合成该化合物。
收率：0.04g(5.5%);MS m/z 398.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ12.24(bs,1H),8.09(s,1H),7.59(s,1H),7.50-7.37(m,3H),7.28(t,1H),
7.19(d,1H),7.08(d,1H),6.95(d,1H),5.52-5.48(q,1H),3.81(t,1H),3.68(t,4H),
3.09(t,1H),2.89(t,4H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.85min(100%)
实施例51：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(1.8g,13.98mmol)、5-(4-(4-苯基哌嗪
-1-基)苯基)甲醛(3.1g,11.65mmol)、TMSCN(2.3mL,17.48mmol)、10%PdC
(1.0g)、TEA(5.3mL,36.64mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.0g,6.06mmol)开始
合成该化合物。
收率：0.04g(0.53%);MS m/z 439.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6): δ
12.23(bs,1H),8.01(s,1H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),7.19(t,5H),6.97-6.88(m,5H),6.7
8(t,1H),5.41-5.37(q,1H),3.80(t,1H),3.30.-3.16(m,8H),3.09(t,1H),HPLC(λ=
214nm),[B]:rt 10.13min(97.77%).
实施例52：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氯-6-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)咪唑
烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.95g,7.14mmol)、5-5-(2-氯-6-(4-
乙基哌嗪-1-基)苯基甲醛(1.5g,5.95mmol)、TMSCN(1.2g,11.9mmol)、10%
PdC(0.04g)、TEA(1mL,7.53mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(284mg,1.75mmol)
开始合成该化合物。
收率：0.02g(0.94%);MS m/z 425.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ12.19(bs,1H),8.03(s,1H),7.47(d,1H),7.35(t,2H),7.25-7.03(m,5H),
6.32(d,1H),3.90(t,1H),3.55(d,1H),3.33-2.67(m,8H),2.47-2.38(m,3H),
1.90(s,2H),1.09-1.05(t,3H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 6.24min(100.0%).
实施例53：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.85g,4.4mmol)、苯甲
醛(0.48g,4.mmol)、TMSCN(0.47g,4.8mmol)、10%PdC(0.04g)、TEA
(0.307mL,2.2mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.195mg,1.25mmol)开始合成该化
合物。
收率：0.035g(2.8%);MS m/z 279.3(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.12-3.15(m,1H),3.94-3.99(m,1H),5.62-5.65(m,1H),7.27-7.42(m,5H),
7.69-7.73(m,2H),7.77(s,1H),7.83-7.85(m,1H),7.99(m,1H),8.58-8.60(d,
1H,3J=7.47Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 8.73min(73.8%).
实施例54：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、4-
丙氧基苯甲醛(0.328g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC
(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合
成该化合物。
收率：0.057g(5.7%);MS m/z 337.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ0.91-0.95(t,3H),1.65-1.70(m,2H),3.11-3.14(m,1H),
3.91-3.93(t,2H,),3.94-3.96(t,1H,),5.56-5.59(m,1H),6.90-6.93(d,2H,J=9
Hz),7.24-7.27(d,2H,J=9Hz),7.73-7.75(dd,1H,J=2.0;7.0Hz),7.78-7.81(m,
2H),7.90-7.91(d,1H,J=2.1Hz),8.03-8.04(d,1H,J=2.3Hz),8.62-8.64(d,1H,
J=7.4Hz),HPLC(λ=214nm),([B]):rt 11.80min(99%).
实施例55：5-(4-丁氧基苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、4-
丁氧基苯甲醛(0.375g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC
(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合
成该化合物。
收率：0.062g(6.7%);MS m/z 351.0(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,
400MHz):δ0.88-0.91(t,3H,J=7.0),1.36-1.42(m,2H),1.61-1.66(m,2H),
3.11-3.14(dd,1H,J=3.3,9.1Hz),3.89-3.96(m,3H),5.56-5.59(dd,1H,J=3.3,
9.0Hz)，6.90-6.92(d，2H，J＝8，7)，7.25-7.27(d，2H，J＝8.7)，7.74-7.76(m.2H)，
7.91(s，1H)，8.04(s，1H)，8.62-8.64(d，1H，J＝7，4)，13.64(br s，0.7H)，HPLC(λ
＝214nm)，[B]：rt 13.00min(99％)
实施例56：5-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)咪唑烷
-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g，2.0mmol)、2，6-
二氟-4-甲氧基苯甲醛(0.345g，2.0mmol)、TMSCN(0.300mL，2.4mmol)、10％
PdC(0.04g)、TEA(0.620，4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g，2.4mmol)开
始合成该化合物。
收率：0.067g(7.3％)；MS m/z 345.2(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz)：δ3.35-3.38(m，1H)，3.73(s，3H)，3.98(m，1H)，5.87-5.91(m，1H)，
6.75-6.78(d，2H，J＝11.2Hz)，7.63(s，1H)，7.73-7.76(dd，1H，J＝7.6；2.4Hz)，
7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.95(s，1H)，8.06(d，1H，J＝2.0Hz)，8.66-8.68(d，1H，
J＝8.0Hz)，HPLC(λ＝214nm)，[B]：rt 9.56min(99％)
实施例57：1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-5-(4-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂
环戊烯-6-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-胺(0.207g，1.554mmol)、
(4-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲醛(0.28g，1.554mmol)、
TMSCN(0.195mL，1.1.554mmol)、10％PdC(0.04g)、TEA(0.49mL，
1.554mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.311，1.554mmol)开始合成该化合物。
收率：0.033g(4.5％)；MS m/z 353.0(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，400
MH)δ3.14-3.17(dd，1H，J＝4.0；9.2Hz)，3.80(s，3H)，3.90-3.94(t，1H，J＝9
Hz)，5.50-5.54(dd，1H，J＝9.2；4.2)，5.94-5.96(dd，2H，J＝0.8；7.2Hz)，6.54(d，
1H，J＝1.2Hz)，6.70(d，1H，J＝1.6Hz)，7.76-7.82(m，3H)，7.93(d，1H，J＝2Hz)，
8.06(d，1H，J＝2Hz)，8.64-8.66(d，1H，J＝7.6Hz)，HPLC(λ＝214nm)，[B]：rt
9.20min (92％)
实施例58：5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑
烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、2-
吗啉代乙氧基)苯基甲醛(0.471g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、
10%PdC(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)
开始合成该化合物。
收率：0.016g(1.48%);MS m/z 408.4(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,400
MHz).:δ3.09-3.12(dd,1H,J=3.3;9.1Hz),3.51-3.53(t,2H,J=4.6Hz),
3.61-4.00(br m,9H),4.28-4.30(t,2H,J=9.3Hz),5.59-5.62(dd,1H,J=8.9;3.3
Hz),6.97-6.99(d,2H,J=8.8Hz),7.30-7.30(d,2H,J=8.8Hz),7.74-7.77(d,1H,
J=2;9.7Hz),7.83(s,2H),7.92(d,1H,J=2.1Hz),8.05(d,1H,J=2.1Hz),
8.64-6.66(d,1H,J=7.7Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 1.40min(86%)
实施例59：5-(2,6-二氟苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、2,6-
二氟-苯甲醛(0.285g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC
(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合
成该化合物。
收率：0.0047g(0.55%);MS m/z 315.1(M+H)+;1H-NMR(DMSO-d6,400
MHz):δ3.39-3.42(m,1H),3.99-4.04(t,1H,J=9.9Hz),5.98-6.01(dd,1H,
J=4.1;10.4Hz),7.12-7.16(m,2H),7.41-7.45(m,1H),7.63(s,1H),7.76-7.78
(dd,1H,J=2.2;7.7Hz),7.92(d,1H,J=2.1Hz),7.99(s,1H),8.05(s,1H),
8.66-8.68(d,1H,J=7.7Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 8.40min(100%)
实施例60：5-(联苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、联
苯基甲醛(0.365g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC(0.04g)、
TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合成该化合
物。
收率：0.043g(4.6%);MS m/z 355.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ3.19-3.22(m,H);3.98-4.03(m,H);5.70-5.73(m,H);7.32-7.38
(m,H);7.42-7.46(m,4H);7.61-7.63(m,2H);7.68(d,J=8.4Hz,2H);7.78-7.81
(m,H);7.84(s,H);7.88(s,H);7.92(d,J=2.0Hz,H);8.66(d,J=8.0Hz,H),
HPLC(λ=214nm),[31/98]:rt 12.90min(99%)
实施例61：5-(3-氟联苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、3-
氟联苯基甲醛(0.401g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、10%PdC
(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)开始合
成该化合物。
收率：0.035g(0.036%);MS m/z 373.0(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ3.22-3.25(m,H);3.97-4.02(m,H);5.72-5.75(m,H);7.24-7.25
(m,H);7.26-7.57(m,7H);7.80(dd,J=2.0Hz 7.6Hz,H);7.86(s,H);7.90(s,
H);7.93(d,J=2.0Hz,H);8.06(d,J=2.4Hz,H);6.68(d,J=7.6Hz,H)HPLC(λ
=214nm),([B])[31/98]):rt 13.20min(99%)
实施例62：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)咪唑
烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-胺(0.267g,2.0mmol)、4-(4-
苯基哌嗪-1-基)苯基甲醛(0.600g,2.0mmol)、TMSCN(0.300mL,2.4mmol)、
10%PdC(0.04g)、TEA(0.620,4.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.4g,2.4mmol)
开始合成该化合物。
收率：0.011g(0.00126%);MS m/z 439.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):3.09-3.12(m,H);3.19-3.25(m,8H);3.88-3.93(m,H);5.50-5.54
(m,H);6.75-6.78(m,H);6.93-6.97(m,4H);7.17-7.21(m,4H);7.73(dd,H,
3J=7.5Hz 4J=2.1Hz);7.78(s,2H);7.89(d,H,4J=2.1Hz);8.01(d,H,4J=2.1
Hz);8.61(d,H,3J=7.5Hz)
HPLC(λ=214nm),[31/98]):rt 10.93min(99%)
实施例63：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基咪唑烷-4-酮
如方法4所述，从5-氨基苯并咪唑(0.75g,5.61mmol)、苯甲醛(0.52mL,
5.1mmol)、TMSCN(0.64mL,5.1mmol)、浓HCl(10mL)、原甲酸三乙酯
(13mL,过量)、NaBH4(0.227g,6mmol)开始合成该化合物。
收率：0.088g(6.2%);MS m/z 279.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ4.78-4.80(m,H);5.04-5.05(m,H);5.17-5.19(m,H);6.23(d,H,
J=2.1Hz);6.79(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.24-7.27(m,H);7.30-7.36(m,
4H);7.59(d,H,J=9.1Hz);8.89(s,H);9.16(s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt
6.43min(97.8%).
实施例64：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3,5-三氟苯基)咪唑烷-4-酮
如方法4所述，从5-氨基苯并咪唑(0.732g,5.5mmol)、2,3,5-三氟苯甲
醛(0.57mL,5mmol)、TMSCN(0.625mL,5mmol)、浓HCl(15mL)、原甲酸三
乙酯(30mL,过量)、NaBH4(0.157g,4.14mmol)开始合成该化合物。
收率：0.037g(2.2%);MS m/z 333.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ4.77-4.78(m,H);5.19-5.21(m,H);5.43(s,H);6.67(d,H,J=1.7Hz);
6.79-6.82(m,H);7.17-7.19(m,H);7.48-7.54(m,H);7.65(d,H,J=9.1Hz);
9.13(s,H);9.18(s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 7.17min(98%).
实施例65：1-氨基-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
将实施例5(0,35mmol)溶解于5mL冰醋酸中，并且加入亚硝酸钠溶液
(0.46mmol(1.3eq.)，水0.25mL)。将该溶液在r.t.下搅拌30min，随后冷却
至8°C。之后在搅拌下分批加入锌粉(1,05mmol,3eq)，从而使反应温度不
超过15°C。将混合物在12-17°C下再搅拌1h。然后去除溶剂，并且将产物
通过半制备HPLC纯化。
收率：0.02g(10.3%);MS m/z:324.5[M+H]+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ3.24-3.27(m,1H);3.64(s,3H);3.91-3.95(m,1H);5.46-5.49(m,
H);6.84(d,2H,J=8,8Hz);7.27(d,2H,J=8.8Hz);7.53(dd,H,3J=8.8Hz
4J=1.8Hz);7.66(d,H,3J=8,8Hz);7.84(d,H,4J=1,8Hz);9.21(s,H);HPLC
(214nm):rt 6,51min(95,2%)[B]
实施例66：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.163g,1mmol)、4-溴苯-1,2-二胺(1当
量,0.187g,1mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.019g,0.1mmol)、碳酸钾(2当量,
0.276g,2mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.012mL,0.1mmol)开始合成该化
合物。将固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-
二胺在5mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在回流下搅拌18小时，
然后将反应冷却至45°C并通过垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷
洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%，产物在约5
%洗脱)通过FPLC将中间产物纯化。
将(S)-3-(3,4-二氨基苯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于2.5mL的5N盐酸
水溶液中，并且将0.25mL甲酸加入该溶液。将反应在回流下搅拌1h，然
后将反应冷却至0°C，并且将反应混合物用缓冲液(pH7)和浓氨水中和。然
后将水层用25mL二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，干燥，过滤并在减
压下去除溶剂。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
产物在约5%甲醇下洗脱。
收率：0.143g(51.3%);MS m/z 280.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ4.12-4.16(m,H);4.81-4.85(m,H);5.70-5.74(m,H);7.22-7.26
(m,2H);7.30-7.33(m,2H);7.37-7.39(m,2H);7.45-7.47(m,H);7.58-7.59(m,
H);8.14(s,H);12.37(bs,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 7.87min(100%).
实施例67：(R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.163g,1mmol)、
4-溴苯-1,2-二胺(1当量,0.187g,1mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.019g,
0.1mmol)、碳酸钾(2当量,0.276g,2mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,
0.012mL,0.1mmol)、5N HCl(3.4mL)、甲酸(0.343mL)开始合成该化合物。
收率：0.056g(20.2%);MS m/z 280.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ4.10-4.13(m,H);4.78-4.83(m,H);5.68-5.72(m,H);7.20-7.23
(m,2H);7.27-7.31(m,2H);7.35-7.37(m,2H);7.42-7.45(m,H);7.55-7.56(m,
H);8.12(s,H);12.37(br s,H)HPLC(λ=214nm),[B]:rt 7.87min(100%).
实施例68：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从(S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(0.065g,0.5mmol)、
4-碘苯-1,2-二胺(0.117g,0.5mmol)、碘化铜(I)(0.010g,0.05mmol)、氟化铯
(0.276g,1mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.006mL,0.05mmol)、原甲酸三乙酯(3mL)
开始合成该化合物。
收率：0.012g(9.8%);MS m/z 246.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ0.71-0.72(m,3H);0.79-0.81(m,3H);1.85-1.90(m,H);4.20-4.24(m,H);
4.38-4.42(m,H);4.55-4.59(m,H);7.25(bs,H);7.51-7.66(m,2H);8.20(s,H);
12.41-12.45(m,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 7.09min(96.7%).
实施例69：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苄基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(0.089g,0.5mmol)、4-
碘苯-1,2-二胺(0.117g,0.5mmol)、碘化铜(I)(0.010g,0.05mmol)、氟化铯
(0.276g,1mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.006mL,0.05mmol)、原甲酸三乙酯(3mL)
开始合成该化合物。
收率：0.036g(24.5%);MS m/z 294.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ2.75-2.91(m,2H);4.11-4.15(m,H);4.33-4.37(m,H);4.88-4.91
(m,H);7.13-7.26(m,5H);7.32-7.40(m,H);7.54-7.68(m,H);7.74-7.79(m,
H);8.20-8.22(m,H);12.43-12.48(m,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 8.93min
(96.5%).
实施例70：(4S,5R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4,5-二苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从(4S,5R)-4,5-二苯基噁唑烷-2-酮(0.479g,
2mmol)、4-溴苯-1,2-二胺(0.374g,2mmol)、碘化铜(I)(0.038g,0.2mmol)、碳
酸钾(0.553g,4mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.024mL,0.2mmol)、5N HCl(5.8mL)、
甲酸(0.582mL)开始合成该化合物。
收率：0.235g(33.1%);MS m/z 356.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ6.09(d,H,J=8.3Hz);6.20(d,H,J=8.3Hz);6.95-7.16(m,10H);
7.40(bs,H);7.49(d,H,J=8.7Hz);7.73(s,H);8.15(s,H);12.40(bs,H),
HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.67min(94.9%).
实施例71：(4S,5S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮
步骤A：
将氨基甲酸乙酯(2.14g,24mmol)溶解于27mL的1-丙醇中，并且加入
47.5mL的0.5M新鲜制备的NaOH水溶液。将反应在环境温度下搅拌5分
钟，加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2.36g,12mmol)，并且将反应
在环境温度下搅拌10分钟。加入溶解于19mL的1-丙醇中的(DHQ)2PHAL
(0.156g,0.2mmol)和(E)-丙-1-烯基苯(1.04mL,8mmol)，然后加入悬浮于
0.56mL的0.5M NaOH水溶液中的二水合锇酸钾(0.074g,0.2mmol)。将反应
在环境温度下搅拌，直至(E)-丙-1-烯基苯完全消耗(TLC对照)。加入60mL
水，并且将反应混合物用60mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐
水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯
度通过FPLC将产物纯化。
收率：0.74g(41.5%);MS m/z 224.3(M+H)+;HPLC(λ=214nm),[B]:rt
10.67min(95.5%).
步骤B：
将获得自步骤A的2mmol产物(0.446g)溶解于氢氧化钠在甲醇中的0.2
M溶液中。将反应在回流下搅拌，直至TLC对照显示完全消耗。在减压下
去除溶剂，并且加入乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过
滤并在减压下去除溶剂。
收率：0.335g(94.5%);MS m/z 178.3(M+H)+;HPLC(λ=214nm),[B]:rt
11.41min(100%).
步骤C：
将获得自步骤B的产物(0.335g,1.89mmol)与4-溴苯-1,2-二胺(0.353g,
1.89mmol)、碳酸钾(0.522g,3.78mmol)和碘化铜(I)(0.036g,0.19mmol)一起加
入反应烧瓶。将该烧瓶用氩气通气，并且加入环己烷-1,2-二胺(0.022g,
0.19mmol)在10mL二噁烷中的溶液。将反应在回流下搅拌14h。冷却至45
°C后，通过垫将反应混合物过滤，将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，
并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将产物
纯化。
收率：0.362g(67.7%);MS m/z 284.1(M+H)+;HPLC(λ=214nm),[B]:rt
9.53min(99.7%).
将获得自铜(I)催化的偶联的产物溶解于9.5mL的5N HCl水溶液中，
并且加入0.954mL甲酸。将反应在回流下搅拌1小时。冷却至0°C后。利
用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
收率：0.288g(78.7%);
总收率：20.9%;MS m/z 294.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):
δ1.47(d,3H,J=5.8Hz);4.39-4.45(m,H);5.28(d,H,J=7.1Hz);7.14-7.23(m,
2H);7.26-7.30(m,2H);7.37-7.46(m,3H);7.52(s,H);8.11(s,H);12.35(bs,
H);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 9.86min(100%).
实施例72：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,5-二甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从(S)-5,5-二甲基-4-苯基噁唑烷-2-酮(0.25g,
1.31mmol)、4-溴苯-1,2-二胺(0.245g,1.31mmol)、碘化铜(I)(0.025g,
0.13mmol)、碳酸钾(0.362g,2.62mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.015mL,
0.13mmol)、5N HCl(6.5mL)、甲酸(0.648mL)开始合成该化合物。
收率：0.155g(38.2%);MS m/z 308.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ0.90(s,3H);1.64(s,3H);5.46(s,H);7.25-7.34(m,5H);7.41(s,
H);7.49-7.52(m,H);7.64-7.66(m,H);8.14(s,H);12.36(bs,H),HPLC(λ=
214nm),[B]:rt 9.65min(99.6%).
实施例73：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A：
如方法5所述从4-丙氧基苯甲醛(7.32g,44.6mmol)、甲基三苯基溴化鏻
(21.34g,59.75mmol)、叔丁醇钾(potassium tert-butylate)在THF(59.8mL,
59.75mmol)中的1M溶液开始合成该化合物。
收率：6.13g(84.7%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(3g,18.48mmol)、氨基甲酸乙酯(4.94g,
27.72mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(5.46g,27.72mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.72g,0.92mmol)、K2OsO4x2H2O(0.274g,0.74mmol)、0.5M NaOH水溶液
(112.8mL,56.4mmol)
收率：3g(61%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(3g,10.16mmol)、0.2M NaOH水溶液(300mL)
收率：1.21g(46%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(1.16g,5.25mmol)、4-溴苯-1,2-二胺(0.982g,
5.25mmol)、碘化铜(I)(0.1g,0.525mmol)、碳酸钾(1.451g,10.5mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.064mL,0.525mmol)、5N HCl(162mL)、甲酸(3.02mL)
收率：0.650g(47.5%);
总收率：9.2%MS m/z 338.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ
0.97(t,3H,J=7.5Hz);1.69-1.78(m,2H);3.81-3.84(m,2H);4.22-4.26(m,H);
4.75-4.80(m,H);5.32-5.36(m,H);6.79-6.81(m,2H);7.16-7.21(m,3H);7.46
(d,H,J=7.5Hz);7.60(d,H,J=2.1Hz);7.90(s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt
10.67min(98%).
实施例74：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-7-
基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.7M正丁基锂(21.4mL,36.5mmol)、三苯基溴化鏻(9.8g,27.43mmol)、
2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲醛(3.0g,18.29mmol)，收率：1.6g(54.05%)
步骤B
氨基甲酸苄酯(4.3g,28.7mmol)、0.5M氢氧化钠水溶液(1.1g在55mL
中)、(DHQ)2PHAL(360mg,0.46mmol)、二水合锇酸钾(130mg,0.37mmol)、
来自步骤A的产物(1.5g,9.25mmol)，收率900mg(33%)
步骤C
亚硫酰氯(1.6mL,21.88mmol)、来自步骤B的产物(900mg,2.73mmol)，
收率：500mg(83.33%)
步骤D
来自步骤C的产物(500mg,2.26mmol)、1,2-二氨基-4-碘苯
(530mg,2.26mmol)、氟化铯(515mg,3.39mmol)、碘化亚铜(42mg,0.22mmol)、
1,2-二氨基环己烷(27mg,0.22mmol)，收率：180mg(24.65%)。然后上述产
物(100mg)、甲酸(3mL)，收率75mg(75%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(75mg,0.22mmol)和醚中的1M HCl
(0.22mL)，收率：45mg(54.21%),MS m/z 338.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.42(s,H);7.91(s,H);7.78-7.76(m,H);7.60-7.58(m,H);6.92
(s,H);6.87-6.79(br m,2H);5.75-5.72(m,H);4.84-4.80(m,H);4.15-4.13(m,
5H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 9.01min(99.49%).
实施例75：(S)-4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-
基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(28.95mL,66.60mmol)、甲基三苯基溴化鏻(23.79g,
66.60mmol)、胡椒醛(5.0g,33.30mmol)，收率：3.6g(73%)
步骤B
氨基甲酸苄酯(6.0g,40.5mmol)、0.5M氢氧化钠水溶液(30mL)、
(DHQ)2PHAL(530mg,0.5mmol)、二水合锇酸钾(200mg,0.4mmol)、来自步
骤A的产物(2.0g,13.5mmoL)，收率：980mg(23%)
步骤C
亚硫酰氯(1.66mL,22.85mmol)、来自步骤B的产物(0.9g,2.85mmol)，
收率：450mg(76.2%)
步骤D
来自步骤C的产物(450mg,2.17mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(406mg,
2.17mmol)、氟化铯(659mg,4.34mmol)、碘化亚铜(62mg,0.32mmol)、1,2-
二氨基环己烷(50mg,0.43mmol)，收率：250mg(36.7%)。然后上述产物
(230mg)、甲酸(5mL)，收率：(100mg,40%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(100mg,0.31mmol)和醚中的1M HCl
(0.4mL,0.37mmoL)、收率：35mg,MS m/z 324.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.41(s,H);7.90(s,H);7.77-7.75(m,H);7.59-7.56(m,H);7.04
(s,H);6.91-6.84(br m,2H);5-97-5.96(m,2H);5.78-5.74(m,H);4.85-4.81(m,
H);4.19-4.15(m,H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 8.99min(98.77%).
实施例76,77：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4,5-双(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮，
非对映体1和2
步骤A
在0°C下将亚硫酰氯(5.75mL,77.30mmol)加入搅拌的2-(4-丙氧基苯基)
乙酸(3g,15.5mmol)在氯仿(30mL)中的溶液并搅拌过夜。将反应混合物在减
压下浓缩以获得油状的酸性氯化物。在0°C下将酸性氯化物(3g,14.15mmol)
在二氯甲烷中的溶液逐滴加入搅拌的三氯化铝(2.22g,16.7mmol)和丙氧基
苯(1.75g,12.86mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液并在室温下搅拌4h。将反
应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用饱和碳酸
氢钠溶液、水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得
粗化合物。利用石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上
通过柱色谱将其纯化以提供2.5g(51.86%)固体状产物。
步骤B
在0°C下将亚硝酸叔丁酯(0.93mL,7.76mmol)逐滴加入搅拌的步骤A的
产物(2g,6.41mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液并搅拌10min。在0°C下将
异-1-丙醇中的5M HCl (10mL)逐滴加入反应混合物并在室温下搅拌4h。将
反应混合物在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间
分配。将分离的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓
缩以获得粗化合物。利用石油醚中的20%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶
(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供1.5g(68.80%)固体状产物。
步骤C
将10%PdC(800mg)加入搅拌的步骤B的产物(1.5g,4.40mmol)、氯仿
(6.6mL,88.25mol)在乙醇(20mL)中的溶液，并且将其在par装置中于75psi
下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤并将滤液在减
压下浓缩以获得固体化合物。将其在戊烷中搅拌15min，将沉淀的固体过
滤并真空干燥以提供1.4g(97.22%)固体状产物。
步骤D
在10°C下将三光气(800mg,2.70mmol)加入搅拌的步骤C的产物(1.75g,
5.40mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。在0°C下将三乙胺(1.2mL,
8.12mmol)加入反应混合物并在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入冰水中并
用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗
涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得1.2g(63.82%)白色固体状产
物。
步骤E
将步骤D的产物(750mg,2.11mmol)、1,2-二氨基4-溴苯
(400mg,2.11mmol)、氟化铯(650mg,4.3mmol)和碘化亚铜(60mg,.32mmol)在
1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷
(40mg,.35mmol)加入反应混合物，再继续通气5min并在密封管中于
110-115°C下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用氯仿洗涤并在
减压下浓缩以获得粗化合物。利用氯仿中的4%甲醇作为洗脱液在硅胶
(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供650mg(66.80%)固体状产物。
步骤F
将步骤E的产物(650mg)和甲酸(10mL)的混合物在70-80°C下搅拌1h，
并且将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠和氯仿之间分
配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下
浓缩以获得粗产物。通过制备HPLC将其纯化。收率：170mg
步骤G
将140mg步骤F的产物通过手性HPLC纯化。
柱：CHIRALPAK IA(250x4.6mm);5μ
流动相：己烷：乙醇(75:25)
流速：18mL/min
将获得的prep mL在减压下浓缩，并且将残余物溶解于氯仿中，用水、
盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。收率：60mg(9%)非对映体
1、60mg(9%)非对映体2。
非对映体1*HCl
在5°C下将醚中的1M HCl(.16mL)加入搅拌的来自步骤G的游离碱
(60mg,0.13mmol)在丙酮(3mL)中的溶液并在室温下搅拌30min。将反应混
合物在真空中浓缩并与水共蒸馏。收率：50mg(73.52%).MS m/z 472.4
(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.50(bs,1H);9.41(s,1H);8.06(d,
1H);7.77(d,1H);7.66(d,1H);6.98(d,2H);6.87(d,2H);6.73(d,2H);6.64(d,
2H);6.15-6.07(m,2H);3.82(t,2H);3.73(t,2H);1.66-1.58(m,4H);0.94-0.85(m,
6H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 16.99min(100%).
非对映体2*HCl
在5°C下将醚中的1M HCl(.16mL)加入搅拌的来自步骤G的游离碱
(60mg,0.13mmol)在丙酮(3mL)中的溶液并在室温下搅拌30min。将反应混
合物在真空中浓缩并与水共蒸馏。收率50mg(73.52%),MS m/z 472.4
(M+H)+,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.50(bs,1H);9.34(s,1H);8.06(d,
1H);7.76(d,1H);7.66(d,1H);6.98(d,2H);6.87(d,2H);6.73(d,2H);6.64(d,
2H);6.15-6.07(m,2H);3.82(t,2H);3.73(t,2H);1.66-1.58(m,4H);0.94-0.85(m,
6H),;HPLC(λ=214nm,[A]:rt 16.96min(100%)
实施例78,79：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-苯基-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-
酮
步骤A
将4-丙氧基乙酰苯(20g,0.12mol)、硫(17.5g,0.27mol)、吗啉(75mL,
0.9mol)和对甲苯磺酸(2g)的混合物在130°C下搅拌5h。将反应混合物倒入
500mL冰水并搅拌过夜。将沉淀的固体过滤并真空干燥以获得粗化合物。
将乙醇(400mL)中的粗化合物和10%氢氧化钾回流过夜。在真空中去除乙
醇。将残余物溶解于水中并用4N HCl酸化(PH~2)。将沉淀的固体过滤，用
水洗涤并真空干燥以获得粗化合物。利用石油醚中的20%乙酸乙酯在硅胶
(60-120目)上通过柱色谱将其纯化。收率：9g(40.90%)
步骤B
在0°C下将亚硫酰氯(9.6mL,129mmol)加入搅拌的步骤A的产物(5g,
25.8mmol)在氯仿(60mL)中的溶液并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩
以获得油状的酸性氯化物。在0°C下将酸性氯化物(5g,23.6mmol)在苯
(20mL)中的溶液逐滴加入搅拌的三氯化铝(4g,30.66mmol)在苯(30mL)中的
溶液并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。
将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水溶液洗涤，用无水硫
酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的10%乙酸乙酯
作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供2g固体状产物
(30.75%)。
步骤C
在0°C下将亚硝酸叔丁酯(1mL,8.5mmol)逐滴加入搅拌的步骤B的产
物(1.8g,7.08mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液并搅拌10min。在0°C下将
异丙醇中的5M HCl (10mL)逐滴加入反应混合物并在室温下搅拌4h。将反
应混合物在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分
配。将分离的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩
以获得粗化合物。利用石油醚中的20%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120
目)上通过柱色谱将其纯化以提供1.4g(70%)固体状产物。
步骤D
将10%PdC(700mg)加入搅拌的步骤C的产物(1.4g,4.50mmol)、氯仿
(7.5mL,90mmol)在乙醇(20mL)中的溶液，并且将其在Parr装置中于75psi
下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤并将滤液在减
压下浓缩以获得固体化合物。将其在戊烷中搅拌15min，将沉淀的固体过
滤并真空干燥以提供1.3g(97.74%)固体状产物。
步骤E
将三光气(720mg,2.34mmol)加入搅拌的步骤D的产物(1.3g,4.8mmol)
在二氯甲烷(20mL)中的溶液。在0°C下将三乙胺(1mL,7.22mmol)加入反应
混合物并在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。
将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠
干燥并在减压下浓缩以获得1g(70.42%)白色固体状产物。
步骤F
将步骤F的产物(750mg,2.53mmol)、1,2-二氨基4-溴苯
(480mg,2.53mmol)、氟化铯(760mg,5mmol)和碘化亚铜(80mg,.42mmol)在1,
4-二噁烷(20mL)中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷
(50mg,.43mmol)加入反应混合物，再继续通气5min并在密封管中于
110-115°C下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用氯仿洗涤并在
减压下浓缩以获得粗化合物。利用氯仿中的4%甲醇作为洗脱液在硅胶
(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供700mg(70%)固体状产物。
步骤G
将步骤F的产物(700mg)和甲酸(10mL)的混合物在70-80°C下搅拌1h，
并且将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠和氯仿之间分
配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下
浓缩以获得粗产物。利用以下条件通过制备HPLC将其纯化以获得混合的
非对映体。
柱：Gemini C18(50x30mm)10μ
流动相：10M乙酸铵(Aq)
甲醇
T%B：0/50,3/50,12/80,18/80,18.1/50
流速：35mL/Min.
将获得的prep mL在减压下浓缩，并且将残余物溶解于氯仿中，用水、
盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供200mg固体状产物。
非对映体的分离
将150mg非对映体混合物通过手性HPLC纯化，使用以下条件。
柱：CHIRALPAK IA(250x4.6mm);5μ
流动相：己烷:乙醇(70:30)
流速：128mL/min
将获得的prep mL在减压下浓缩，并且将残余物溶解于氯仿中，用水、
盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供70mg(9.85%)固体状
的非对映体1和非对映体2。
转化为HCl盐
在5°C下将醚中的1M HCl(.2mL)加入搅拌的非对映体1(70mg,
0.17mmol)在丙酮(3mL)中的溶液并在室温下搅拌30min。将反应混合物在
真空中浓缩并与水共蒸馏以提供50mg(65.87%)固体状的非对映体1HCl。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.50(bs,1H);9.38(s,1H);8.06(s,1H);
7.76(d,1H);7.67(d,1H);7.21-7.09(m,4H);6.88(d,2H);6.60(d,2H);
6.22-6.14(q,2H);3.70(t,2H);1.60-1.55(m,2H);0.86(t,3H);MS=414(M+1)
在5°C下将醚中的1M HCl(.2mL)加入搅拌的非对映体2(70mg,
0.17mmol)在丙酮(3mL)中的溶液并在室温下搅拌30min。将反应混合物在
真空中浓缩并与水共蒸馏以提供50mg(65.87%)固体状的非对映体2.HCl。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.50(bs,1H);9.44(s,1H);8.07(s,1H);
7.77(d,1H);7.67(d,1H);7.20-7.09(m,5H);6.88(d,2H);6.60(d,2H);
6.22-6.14(q,2H);3.70(t,2H);1.62-1.53(m,2H);0.86(t,3H);MS=414(M+1);
HPLC~98.88%.
实施例80：(S)-4-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁
唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(5.7mL,11.97mmol)、甲基三苯基溴化鏻(3.4g,
9.58mmol)、4-(2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲醛(31.6g,
4.79mmol)，收率：1.5g(94.32%)
步骤B
次氯酸叔丁酯(1.6mL,20.93mmol)、氨基甲酸苄酯(2.1g,20.45mmol)、
0.4M氢氧化钠水溶液(0.55g在34ml中)、(DHQ)2PHAL(170mg,0.22mmol)、
二水合锇酸钾(66mg,0.28mmol)、来自步骤A的产物(1.50g,4.518mmol)，通
过制备HPLC纯化：柱：Chiral pak ADH(19x250mm)10μ，流动相：己烷:
异丙醇(80:20)，流速：15mL/min，收率：1.0g的76d(44.3%)
步骤C
10%PdC(100mg)，步骤B的产物(600mg,1.2024mmol)，氢气球2h.：
1,1-羰基二咪唑(279mg,2.3012mmoL)，收率：420mg(92.4%)
步骤D
来自步骤C的产物(420mg,1.0632mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(200mg,
1.06mmol)、氟化铯(240mg,1.59mmoL)、1,2-二氨基环己烷(20mg)、碘化亚
铜(20mg)，收率：110mg(22%)
然后将上述产物(200mg,0.40mmol)溶解于甲酸中，收率：150mg
(73.9%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(60mg,0.14mmol)和醚中的1M HCl
(0.3mL,0.3242mmol)，收率：40mg,MS m/z 407.1(M-H)+;1H-NMR 400MHz,
CD3OD):δ9.33(s,1H);7.99(s,1H);7.70(dd,2H);7.39(d,2H);7.02(d,2H);
5.80(t,1H);4.88(2H,与溶剂混合);4.39(s,2H);4.26(t,1H);3.68-3.60(m,8H),
HPLC(λ=214nm,[A]:rt 14.51min(100%).
实施例81：(S)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)噁唑烷
-2-酮
根据方法5合成该化合物
步骤A
1.5M正丁基锂(11.4mL,17mmol)、甲基三苯基溴化鏻(6.0g,17mmol)、
4-(2-吗啉代乙氧基苯甲醛(2g,8.51mmol)，收率：1.6g(80.8%)
步骤B
次氯酸叔丁酯(2.3mL,20.93mmol)、氨基甲酸苄酯(3.20g,20.45mmol)、
0.4M氢氧化钠水溶液(0.1g在6.4mL中)、(DHQ)2PHAL(270mg,0.34mmol)、
二水合锇酸钾(100mg,0.28mmol)、来自步骤A的产物(1.60g,6.87mmol)，收
率：1.0g(36.23%)
步骤C
亚硫酰氯(1.5mL,20mmol)、来自步骤B的产物(1.0g,2.5mmol)，收率：
400mg(54.79%)
步骤D
来自步骤C的产物(400mg,0.73mmol)、4-溴1,2-二氨基苯(140mg,
0.74mmol)、氟化铯(166mg,1.09mmol)、1,2-二氨基环己烷(0.3mL)、碘化亚
铜(10mg)，收率：200mg(37.02%)
然后将上述产物(150mg,0.376mmol)溶解于甲酸中，收率：80mg
(52.28%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(80mg,0.2mmol)和醚中的1M HCl
(0.43mL,0.43mmol)，收率：50mg(53.76%),MS m/z 409.3(M+H)+;(400MHz,
DMSO-d6):δ9.39(s,1H);7.90(s,1H);7.74(d,1H);7.57(d,1H);7.38(d,2H);
6.95(d,2H);5.80(t,1H);4.85(t,1H);4.37(s,2H);4.16(t,1H);3.84-3.89(bs,5H);
3.48(t,3H);3.16(bs,2H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 4.64min(94.3%).
实施例82：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2,3-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法6合成该化合物
步骤A
氰化钾(5.7g,87.96mmoL)、2,3-二氟苯甲醛(10.0g,70.368mmoL)、碳酸
铵(33.14g,211.10mmoL)、水(125mL:75mL)。收率：10.0g(67.0%)。
步骤B
步骤A的产物(10g,25.64mmoL)、10%NaOH(100mL)，收率22.0g
步骤C
亚硫酰氯(8mL)、步骤B的产物(22.0g粗)、甲醇(100mL)，收率：5.0g
(35.15%)。
步骤D
步骤C的产物(5g,24.87mmol)、硼氢化钠(2.8g,74.62mmoL)、乙醇
(100mL)，收率：4.0g(92.96%)。
步骤E
三乙胺(6.4mL,46.24mmol)、Boc酐(6.8mL,30mmol)、步骤D的产物
(4.0g,23.12mmol)、二氯甲烷(100mL)。收率4.5g粗产物。
步骤F
亚硫酰氯(3.9mL,52.744mmol)、步骤E的产物(1.8g,6.593mmol)、四氢
呋喃(75mL)。收率：1.2g(87.0%)
步骤G
步骤F的产物(500mg,2.51mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(460mg,
2.51mmol)、氟化铯(570mg,3.76mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、1,2-二氨基环
己烷(28mg,0.25mmol)、碘化亚铜(45mg,0.25mmol)，收率：350mg(45.6%)。
步骤G的产物(300mg,0.1mmol)、甲酸(5mL)。收率：150mg(47.6%)
转化为盐酸盐：
1M醚-HCl(0.57mL,0.57mmol)、二氯甲烷(10mL)中的游离碱(150mg,
0.47mmol)，收率：140mg(84.9%),MS m/z:314[M-1];1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.35(s,1H);7.94(s,1H);7.77(d,1H);7.57(d,1H);7.41-7.14(m,
3H);6.12(t,1H);4.92(t,1H);4.37(m,1H);HPLC([A]):rt 9.76min(100%)
实施例83：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤B
次氯酸叔丁酯(5.6mL,49.25mmol)、氨基甲酸苄酯(7.42g,49.12mmol)、
0.4M氢氧化钠水溶液(2.0g在125mL中)、(DHQ)2PHAL(637mg,0.82mmol)、
3-氟苯乙烯(2.0g,16.37mmoL)、二水合锇酸钾(240mg,0.65mmol)，收率1.01g
(21.13%)
步骤C
亚硫酰氯(2.3mL,31.50mmol)、来自步骤B的产物(1.0g,3.46mmol)，
收率：510mg(81.47%)
步骤D
来自步骤C的产物(500mg,2.76mmol)、4-溴1,2-二氨基苯(516mg,
2.76mmol)、氟化铯(630mg,4.14mmol)、1,2-二氨基环己烷(47mg,0.41mmol)、
碘化亚铜(80mg,0.41mmol)，收率：130mg(39.39%)。然后将上述产物(450mg,
1.56mmol)溶解于甲酸中，收率：450mg(96.77%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(440mg,1.48mmol)和醚中的1M HCl
(1.8mL,1.8mmol)，收率：60mg(74%),MS m/z 298.2(M+H)+;1H-NMR
(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(bs,1H);7.91(s,1H);7.75(d,1H);7.56(d,1H);
7.25-7.41(m,3H);7.13-7.09(m,1H);5.88(t,1H);4.88(t,1H);4.21(q,1H);
HPLC(λ=214nm,[A]:rt 8.93min(100%).
实施例84：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噁唑烷
-2-酮
根据方法6合成该化合物。
步骤A
3-氟-5-三氟甲基苯甲醛(200mg,1.041mmol)、氰化钾(85mg,
1.301mmol)、碳酸铵(490mg,3.123mmol)、乙醇(5mL)、水(2mL)。收率：250mg
(91.58%)
步骤B
10%氢氧化钠水溶液(5mL)中的来自步骤A的化合物(250mg,
0.954mmol)，收率：900mg
步骤C
亚硫酰氯(0.2mL,2.8489mmol)、来自步骤B的产物(225mg,
0.949mmol)、甲醇(5mL)，收率150mg(63.03%)
步骤D
硼氢化钠(45mg,1.195mmol)、来自步骤C的产物(100mg,0.398mmol)、
甲醇(5mL)，收率：75mg(85.23%)
步骤E
三乙胺(3.1mL,22.422mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.8mL,12.332mmol)、
来自步骤D的产物(2.5g,11.211mmol)、二氯甲烷(50mL)，手性制备HPLC：
柱：ChiralPakAD-H(250x4.6mm)5u，流动相：己烷:IPA:DEA(95:05:0.1)，
流速：1.0mL/min.UV:265nm,温度25°C，收率310mg(8.61%)
步骤F
亚硫酰氯(0.55mL,7.678mmol)、来自步骤D的产物(310mg,
0.9598mmol)、四氢呋喃(10mL)，收率：200mg(83.68%)
步骤G
来自步骤F的产物(300mg,1.205mmol)、4-溴-1,2,二氨基苯(225mg,
1.205mmol)、氟化铯(275mg,1.807mmol)、碘化亚铜(23mg,0.121mmol)、1,4-
二噁烷(10mL)、1,2-二氨基环己烷(14mg,0.121mmol)，收率：210mg
(49.07%)。
来自步骤G的产物(210mg,0.592mmol)、甲酸(5mL)，收率：175mg
(81.40%)
转化为盐酸盐：
醚中的1M HCl(0.20mL,0.247mmol)、游离碱(75mg,0.206mmol)、丙酮
(3mL)，收率：75mg(90.36%).MS m/z:366[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,500
MHz):δ9.36(bs,1H);7.93(s,1H);7.80-7.75(m,3H);7.74(d,1H);7.58(d,1H);
6.07(t,1H);4.91(t,1H);4.25(t,1H);HPLC([A]):rt 8.72min(96.47%)
实施例85：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-氯苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(28.5mL,42.7mmol)、甲基三苯基溴化鏻(11.44g,
32.02mmol)、3-氯苯甲醛(3g,21.35mmol)，收率：1.6g(54.20%)
步骤B
氨基甲酸苄酯(5g,33.69mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(1.3g在79mL
中)、(DHQ)2PHAL(420mg,0.54mmol)、二水合锇酸钾(160mg,0.43mmol)、
来自步骤A的产物(1.5g,10.86mmol)，收率：850mg(25.75%)
步骤C
亚硫酰氯(1.74mL,23.6mmol)、来自步骤B的产物(900mg,2.95mmol)，
收率：450mg(77.58%)
步骤D
来自步骤C的产物(330mg,1.67mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(390mg,
1.67mmol)、氟化铯(380mg,2.51mmol)、1,2-二氨基环己烷(21mg,15mmol)、
碘化亚铜(35mg,15mmol)，收率：110mg(22%)。然后将上述产物(70mg,
0.23mmol)溶解于甲酸中，收率：55mg(76.38%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(55mg,0.17mmol)和醚中的1M HCl
(0.17mL)，收率：35mg(57.37%),MS m/z 314.1(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.42(br s,H);7.94(s,H);7.78-7.76(m,H);7.60-7.55(m 2H);
7.39-7.36(br m,3H);5.91-5.87(m,H);4.91-4.86(m,H);4.24-4.20(m,H),,
HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.51min(97.16%).
实施例86：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(21mL,21.135mmol)、甲基三苯基溴化鏻(19.06g,
53.35mmol)、4-氯苯甲醛(5g,35.56mmol)，收率：2.5g(50.9%)
步骤B
氨基甲酸苄酯(1.5g,10.869mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(1.3g在81mL
中)、(DHQ)2PHAL(420mg,0.54mmol)、二水合锇酸钾(160mg,0.43mmol)、
来自步骤A的产物(1.5g,10.869mmoL)，收率：1.2g(36.19%)
步骤C
亚硫酰氯(2.3mL,31.47mmol)、来自步骤B的产物(1.2g,3.934mmol)，
收率：0.6g(50.1%)
步骤D
来自步骤C的产物(400mg,2.03mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(390mg,
2.03mmol)、氟化铯(460mg,3.04mmol)、1,2-二氨基环己烷(23mg,0.2mmol)、
碘化亚铜(38mg,0.203mmol)，收率：340mg(55.2%)。然后将上述产物(300mg,
0.99mmol)溶解于甲酸5mL中，收率：170mg(54.86%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(170mg,0.54mmol)和醚中的1M HCl
(0.65mL)，收率：120mg(63.5%%),MS m/z 314.1(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.34(s,H);7.90(s,H);7.75-7.73(m,H);7.56-7.54(m,H);
7.47-7.40(br m,4H);5.89-5.86(m,H);4.90-4.86(m,H);4.21-4.18(m,H),
HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.56min(94.89%).
实施例87：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-[4-(3-氯苯基)苯基]噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(31.2mL,46mmol)、甲基苯基溴化镁(phenyl magnesium
methyl bromide)(16.50g,46mmol)、4-(3-氯苯基)苯甲醛(5g,23mmol)，收率：
3.5g(70.99%)
步骤B
1,3二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2-二酮(2.8g,14.20mmol)、氨基甲酸叔丁酯
(3.3g,28.30mmol)、0.5M氢氧化钠水溶液(58mL)、(DHQ)2PHAL
(182mg,.25mmol)、二水合锇酸钾(140mg,0.38mmol)、来自步骤A的产物(2g,
9.35mmol)，收率：600mg(18.51%)
步骤C
亚硫酰氯(0.55mL,4.67mmol)、来自步骤B的产物(300mg,0.57mmol)，
收率：150mg(65.21%)
步骤D
来自步骤C的产物(260mg,0.73mmol)、1,2-二氨基4-溴苯
(140mg,.74mmol)、碳酸钾(250mg,1.85mmol)、碘化亚铜(14mg)1,155mg
(42.34%)
然后上述产物(150mg)、原甲酸三乙酯(1mL)，然后通过手性制备HPLC
纯化，柱：CHIRALPAK 1A(250x4.6mm);5μ,流动相：己烷:EtOH:DEA
(70:30:0.1),流速：18mL/min,U.V:254nm,收率：55mg(36.66%),MS m/z
390.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,H);1.68-1.66(m,
4H);7.59-7.57(m,H);7.51-7.49(m,3H);7.47-7.38(br m,2H);7.32-7.30(m,
H);5.85--5.81(m,H);4.89-4.85(m,H);4.21-4.17(m,H),HPLC(λ=214nm,
[A]:rt 14.40min(100%)
实施例88：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-[3-(3-氯苯基)苯基]噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(31mL,46mmol)、甲基苯基溴化镁(16.5mmol,46mmol)、
3-(3-氯苯基)-苯甲醛(5g,23mmol)，收率：3.6g(72.72%)
步骤B
1,3二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,-二酮(1.4g,7.10mmol)、氨基甲酸叔丁酯
(1.7g,14.50mmol)、0.5M氢氧化钠水溶液(29mL)、(DHQ)2PHAL
(95mg,.12mmol)、二水合锇酸钾(70mg)、来自步骤A的产物(1g,4.6mmol)，
收率：610mg(37.62%)
步骤C
亚硫酰氯(1mL,13.78mmol)、来自步骤B的产物(600mg,1.73mmol)，
收率：420mg(88.98%)
步骤D
来自步骤C的产物(300mg,1.10mmol)、1,2-二氨基4-碘苯
(210mg,1.12mmol)、氟化铯(340mg,2.20mmol)、碘化亚铜(35mg,.15mmol)、
1,2-二氨基环己烷(21mg,.15mmol)，收率：250mg(60%)。然后上述产物
(230mg)、原甲酸三乙酯(.5mL)，收率：100mg(41.66%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(80mg,.2mmol)和醚中的1M HCl(0.2
mL)，收率：50mg(57.47%),MS m/z 390.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.34(br s,H);7.94(s,H);7.84(s,H);7.75-7.73(m 2H);
7.63-7.61(m,3H);7.51-7.42(br m,4H);5.95-5.91m,H);4.94-4.90(m,H);
4.32-4.28(m,H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 14.32min(100%).
实施例89：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷
-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(3.2M;12.9mL,41.35mmol)、甲基三苯基溴化鏻(11.0g,
31.01mmol)、4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基甲醛(5.5g,20.67mmol)，收率：2.6g
(47.7%)
步骤B
次氯酸叔丁酯(2.9mL,25.41mmol)、氨基甲酸苄酯(3.9g,25.83mmol)、
0.4M氢氧化钠水溶液(1.0g在58mL中)、(DHQ)2PHAL(320mg,0.41mmol)、
来自步骤A的产物(2.2g,8.33mmol)、二水合锇酸钾(100mg,0.28mmol)。通
过制备HPLC进一步纯化，收率550mg(15.32%)
步骤C
亚硫酰氯(0.75mL,10.20mmol)、来自步骤B的产物(550mg,1.27mmol)，
收率：280mg(68.29%)
步骤D
来自步骤C的产物(250mg,0.77mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(180mg,
0.77mmol)、氟化铯(170mg,1.15mmol)、1,2-二氨基环己烷(10mg,0.09mmol)、
碘化亚铜(14mg,0.07mmol)，收率：130mg(39.39%)
然后将上述产物(120mg,0.28mmol)溶解于甲酸中，收率：80mg
(66.66%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(70mg,0.16mmol)和醚中的1M HCl
(0.2mL,0.20mmol)，收率：60mg(74%),1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):
9.48(s,1H);7.92(s,1H);7.80(d,1H);7.62(d,1H);7.25-7.30(m,4H);
7.02-6.97(m,5H);5.74(t,1H);4.84(t,1H);4.18(t,3H);3.29(s,7H);MS=440
(M+1)
实施例90：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷
-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
1.5M正丁基锂(20mL,29.42mmol)、甲基三苯基溴化鏻(110.50g,
29.42mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基甲醛(3g,14.70mmol)，收率：2g(67.3%)
步骤B
氨基甲酸苄酯(4.48g,29.70mmol)、0.4M氢氧化钠水溶液(60.5mL,
30.2mmol))、(DHQ)2PHAL(385mg,0.50mmol)、来自步骤A的产物(2g,
9.90mmoL)、二水合锇酸钾(145mg,0.40mmol)。通过制备HPLC进一步纯
化，收率1g(27.39%)
步骤C
亚硫酰氯(0.8mL,10.84mmol)、来自步骤B的产物(0.5g,1.35mmol)，收
率：170mg(48.57%)
步骤D
来自步骤C的产物(350mg,1.34mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(250mg,
1.34mmol)、氟化铯(300mg,2.01mmol)、1,2-二氨基环己烷(12mg,0.34mmol)、
碘化亚铜(25mg,0.134mmol)，收率：130mg(26.53%)。
然后将上述产物(120mg,0.32mmol)溶解于甲酸中，收率：70mg
(58.33%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(70mg,0.18mmol)和醚中的1M HCl
(0.4mL,0.408mL)，收率：55mg(67.07%),MS m/z 378.4(M+H)+,1H-NMR
(400MHz,CDCl3):δ2.51(s,3H);2.76(s,2H);3.05-3.07(m,2H);3.42(s,2H);
3.75-3.77(m,2H);4.14-4.18(m,H);4.82-4.86(m,H);5.74-5.78(m,H);
6.94-6.96(m,2H);7.29-7.31(m,2H);7.59-7.61(m,H);7.76-7.78(m,H);
7.92-7.93(m,H);9.55(s,H);11.25(bs,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt
5.23min(96.7%)
实施例91：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷
-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A
正丁基锂(1.3M;12mL,15.13mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.40g,
15.13mmol)、3-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)甲醛(2.0g,7.52mmol)，收率：1.8g
(92.78%)
步骤B
次氯酸叔丁酯(2.3mL,20.45mmol)、氨基甲酸苄酯(3.10g,20.45mmol)、
0.4M氢氧化钠水溶液(830mg在54mL中)、(DHQ)2PHAL(265mg,
0.34mmol)、来自步骤A的产物(1.80g,6.80mmol)、二水合锇酸钾(100mg,
0.28mmol)。通过制备HPLC进一步纯化，收率：425mg(14%)
步骤C
亚硫酰氯(0.81mL,10.81mmol)、来自步骤B的产物(400mg,1.35mmol)，
收率：200mg(68.96%)
步骤D
来自步骤C的产物(200mg,0.62mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(115mg,
0.62mmol)、氟化铯(190mg,1.24mmol)、1,2-二氨基环己烷(10mg,0.09mmol)、
碘化亚铜(17mg,0.09mmol)，收率：130mg(50%)
然后将上述产物(120mg,0.28mmol)溶解于甲酸中，收率：100mg
(81.96%)
转化为HCl盐：丙酮中的游离碱(100mg,0.23mmol)和醚中的1M HCl
(0.5mL,0.5mmol)，收率：65mg(56.53%),MS m/z 440.4(M+H)+,1H-NMR
(400MHz,DMSO-d6):δ9.52(s,1H);7.96(s,1H);7.78(d,1H);7.65(t,3H);
7.77-7.20(m,5H);7.02-6.96(m,2H);6.87(d,1H);5.79(t,1H);4.86(t,1H);
4.19(t,1H);3.42(bs,8H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 11.36min(100%)
实施例92：(S)-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.163g,1mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(1当
量,0.234g,1mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.019g,0.1mmol)、氟化铯(2当量,
0.304g,2mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.012mL,0.1mmol)开始合成三氟
乙酸盐形式的该化合物。将固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气
通气。将环己烷-1,2-二胺在4mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在
95°C下搅拌20小时，然后将反应冷却至45°C并通过硅藻土垫过滤。将该
垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度
(0→10%，产物在约5%洗脱)通过FPLC将中间产物纯化。收率：0.215g
(80%);MS m/z 270.3(M+H)+
将(S)-3-(3,4-二氨基苯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于12mL原乙酸三乙
酯中，并且将反应在150°C下搅拌0.5h，然后将反应冷却。在减压下去除
过量的原乙酸三乙酯。通过使用氯仿-甲醇梯度(0→10%)的FPLC，然后使
用含有0.04%三氟乙酸的水-乙腈梯度的制备HPLC将最终产物纯化。
收率：0.095g(23.3%);MS m/z 294.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ2.67(s,3H);4.16-4.20(m,H);4.85-4.89(m,H);5.79-5.83(m,
H);7.24-7.40(m,5H);7.49(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.63(d,H,3J=9.1
Hz);7.76(d,H,4J=2.1Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 8.69min(100%).
实施例93：(S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-丙氧基苯基)吗啉-3-酮
步骤A：
在氩气气氛和0°C下，将叔丁醇钾(41.7mL,41.7mmol)在THF中的1M
溶液加入甲基三苯基溴化鏻(14.89g,41.7mmol)在100mL THF中的悬浮液。
使反应升温至环境温度并搅拌10分钟。之后再次将反应冷却至0°C，加入
4-丙氧基苯甲醛(4.92mL,31.1mmol)在70mL THF中的溶液。将反应在环境
温度下搅拌，直至TLC对照(庚烷/氯仿1:1)显示醛完全消耗。将反应混合
物过滤，并且将滤液在真空下浓缩。将产物通过快速色谱(己烷/氯仿8:2)
纯化。
收率：16.5g(94.6%)
步骤B：
将氨基甲酸叔丁酯(9.08g,77.5mmol)溶解于100mL的1-丙醇中，并且
加入0.38M NaOH水溶液(198mL,75.2mmol)。将反应在环境温度下搅拌5
分钟，然后加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(7.56g,38.4mmol)，并
且将反应在环境温度稳定下搅拌10分钟。加入溶解于100mL的1-丙醇中
的(DHQ)2PHAL(1.17g,1.5mmol)。之后加入溶解于200mL的1-丙醇中的获
得自步骤A的1-丙氧基-4-乙烯基苯(4.055g,25mmol)，然后加入悬浮于2mL
的0.38M NaOH水溶液(0.76mmol)中的二水合锇酸钾(0.368g,1mmol)。将反
应在环境温度下搅拌，直至苯乙烯完全消耗(TLC对照)。加入水(170mL)，
并且将反应混合物用250mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水
(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙
酯梯度通过快速色谱将产物纯化。产物在约25%乙酸乙酯下洗脱。
收率：5.49g(74.4%);MS m/z 296.3(M+H)+
步骤C：
将(S)-2-羟基-1-(4-丙氧基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.47g,1.59mmol)
和碳酸铯(0.673g,1.91mmol)加入反应烧瓶，并且加入15mL乙腈。将混合
物搅拌，并且加入2-溴乙酸乙酯(0.332mL,3mmol)。将反应在100°C下搅
拌2小时。将反应冷却至环境温度，然后加入50mL水和15mL缓冲液(pH7)。
将混合物用1N盐酸水溶液中和。将水层用50mL乙酸乙酯萃取3次。将有
机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下去除溶剂。利用
己烷-乙酸乙酯梯度(0→40%)通过FPLC将产物纯化。
收率：0.11g(18.1%);MS m/z 382.4(M+H)+
步骤D：
将获得自步骤C的(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-丙氧基苯基)乙氧
基)乙酸乙酯(0.11g,0.29mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，并且将0.6mL三氟
乙酸加入搅拌的溶液。通过TLC监测Boc-脱保护。脱保护完成后去除溶剂，
并且将油再加入3mL THF中，将0.725mL二异丙基乙基胺和过量的碳酸钾
加入溶液。将反应在50°C下搅拌18小时。去除溶剂，将油再加入10mL
二氯甲烷中并用盐水(5mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下
去除溶剂。利用庚烷-乙酸乙酯梯度(0→100%)通过FPLC将产物纯化。
收率：0.044g(64.5%);MS m/z 236.2(M+H)+
步骤E：
从(S)-5-(4-丙氧基苯基)吗啉-3-酮(0.044g,0.19mmol)、4-碘苯-1,2-二胺
(0.044g,0.19mmol)、碘化铜(I)(0.004g,0.019mmol)、氟化铯(0.058g,
0.38mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.0025mL,0.019mmol)开始合成三氟乙酸盐形
式的最终产物。将固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将
环己烷-1,2-二胺在2mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在95°C下搅
拌4天，然后将反应冷却至45°C并通过硅藻土垫过滤。将该垫用温热的二
氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过
FPLC将中间产物纯化。
收率：0.01g(15%);MS m/z 342.2(M+H)+
将(S)-4-(3,4-二氨基苯基)-5-(4-丙氧基苯基)吗啉-3-酮溶解于0.5mL原
甲酸三乙酯中，并且将反应在150°C下搅拌0.5h，然后将反应冷却。在减
压下去除过量的原乙酸三乙酯。利用含有0.04%三氟乙酸的水-乙腈梯度通
过HPLC将最终产物纯化。
收率：0.003g(0.26%);MS m/z 352.4(M+H)+;HPLC(λ=214nm),[B]:rt
10.57min(100%).
实施例94：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(4-丙氧基苯基)-1,3-噁嗪烷-2-酮
根据方法7合成该化合物。
步骤A：
从4-丙氧基苯甲醛(3.16mL,20mmol)、丙二酸(2.08g,20mmol)、乙酸铵
(3.08g,40mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。收率：2.17g(48.6%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(2.15g,9.6mmol)、氢化铝锂的2M溶液(7.2mL,
14.4mmol)，收率：1.61g(80.1%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(1.61g,7.7mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.622g,
10mmol)，收率：0.9g(49.7%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.45g,1.91mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.448g,
1.91mmol)、碘化铜(I)(0.036g,0.19mmol)、碳酸钾(0.528g,3.82mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.023mL,0.19mmol)、原甲酸三乙酯(10mL)，收率：0.018g
(2.7%)；
总收率：0.52%;MS m/z 352.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):
δ0.89-0.93(m,3H);1.60-1.69(m,2H);2.02-2.09(m,H);2.51-2.58(m,H);
3.80-3.83(m,2H);4.25-4.31(m,H);4.36-4.41(m,H);5.23-5.25(m,H);6.80
(d,2H,J=8.7Hz);7.24(d,2H,J=8.7Hz);7.37-7.39(m,H);7.61-7.67(m,2H);
9.08(s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 10.63min(100%).
实施例95：(S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.099g,0.5mmol)、碘
化铜(I)(0.010g,0.05mmol)、氟化铯(0.152g,1mmol)、环己烷-1,2-二胺
(0.006mL,0.05mmol)开始合成该化合物。
收率：0.045g(32.2%);MS m/z 280.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ4.12-4.16(m,H);4.82-4.86(m,H);5.76-5.79(m,H);7.24-7.41
(m,8H);7.76(s,H);8.41(d,H,J=7.5Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 7.73min
(100%).
实施例96：(4S,5R)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4,5-二苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.099g,0.5mmol)、碘
化铜(I)(0.010g,0.05mmol)、碳酸钾(0.138g,1mmol)、环己烷-1,2-二胺
(0.006mL,0.05mmol)开始合成该化合物。
收率：0.057g(32.1%);MS m/z 356.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ6.15(d,H,J=7.9Hz);6.24(d,H,J=7.9Hz);6.97-6.99(m,2H);
7.03-7.16(m,8H);7.38(s,H);7.43-7.45(m,2H);7.81(s,H);8.48(d,H,J=7.1
Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 12.07min(99.5%).
实施例97：(4S,5R)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,5-二苯基噁唑烷-2-酮
如方法5步骤D所述，从6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.197g,1mmol)、碘化
铜(I)(0.019g,0.1mmol)、氟化铯(0.304g,2mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.012mL,
0.1mmol)开始合成该化合物。
收率：0.033g(9.3%);MS m/z 356.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ6.06(d,H,J=8.3Hz);6.25(d,H,J=8.3Hz);6.96-6.98(m,2H);
7.01-7.16(m,8H);7.4(s,H);7.45-7.52(m,2H);8.00(s,H);8.96(bs,H),
HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.28min(93.9%).
实施例98：(S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-丙氧基苯甲醛(7.32g,44.6mmol)、甲基三苯基溴化鏻(21.34g,
59.75mmol)、叔丁醇钾在THF中的1M溶液(59.8mL,59.75mmol)开始合成
该化合物。收率：6.13g(84.7%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(3g,18.48mmol)、氨基甲酸乙酯(4.94g,
27.72mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(5.46g,27.72mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.72g,0.92mmol)、K2OsO4x2H2O(0.274g,0.74mmol)、0.5M NaOH水溶液
(112.8mL,56.4mmol)，收率：3g(61%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(3g,10.16mmol)、0.2M NaOH水溶液(300mL)，
收率：1.21g(46%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.376g,1.7mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.335g,
1.7mmol)、碘化铜(I)(0.033g,0.17mmol)、氟化铯(0.52g,3.4mmol)、环己烷
-1,2-二胺(0.021mL,0.17mmol)，收率：0.335g(58.4%)
总收率：8.7%;MS m/z 338.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ
0.92(t,3H,J=7.5Hz);1.62-1.70(m,2H);3.83-3.87(m,2H);4.12-4.16(m,H);
4.80-4.84(m,H);5.71-5.74(m,H);6.89(d,2H,J=8.7);7.26(d,H,J=7.5Hz);
7.31-7.38(m,3H);7.48(br s,H);7.83(br s,H);8.46(br s,H),HPLC(λ=214
nm),[B]:rt 11.20min(95%).
实施例99：(S)-4-(4-氯苯基)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-氯苯甲醛(0.42g,3mmol)、甲基三苯基溴化鏻(1.428g,4mmol)、叔
丁醇钾在THF中的1M溶液(4mL,4mmol)开始合成该化合物。
收率：0.12g(28.9%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.12g,0.869mmol)、氨基甲酸乙酯(0.24g,
2.695mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.261g,1.326mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.034g,0.043mmol)、K2OsO4x2H2O(0.034g,0.034mmol)、0.41M NaOH水
溶液(6.5mL,2.652mmol)
收率：0.12g(56.8%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.1g,0.411mmol)、0.2M甲醇、NaOH(11.25mL,
2.25mmol)，收率：0.07g(86.2%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.07g,0.355mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.07g,
0.355mmol)、碘化铜(I)(0.007g,0.036mmol)、氟化铯(0.108g,0.71mmol)、环
己烷-1,2-二胺(0.005mL,0.036mmol)，收率：0.098g(88%)
总收率：12.5%;MS m/z 314.0(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):
δ4.12-4.15(m,H);4.80-4.85(m,H);5.78-5.82(m,H);7.23-7.25(m,H);7.30
(s,H);7.38-7.44(m,5H);7.77(s,H);8.42(d,H,J=7.5Hz),HPLC(λ=214
nm),[B]:rt 10.35min(96.8%).
实施例100：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-丙氧基苯基)-1,3-噁嗪烷-2-酮
根据方法7合成该化合物。
步骤A：
从4-丙氧基苯甲醛(3.16mL,20mmol)、丙二酸(2.08g,20mmol)、乙酸铵
(3.08g,40mmol)开始合成该化合物。收率：2.17g(48.6%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(2.15g,9.6mmol)、氢化铝锂的2M溶液(7.2mL,
14.4mmol)，收率：1.61g(93.8%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(1.61g,7.7mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.499g,
9.2mmol)，收率：0.9g(49.7%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.45g,1.91mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.376g,
1.91mmol)、碘化铜(I)(0.036g,0.19mmol)、碳酸钾(0.528g,3.82mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.023mL,0.19mmol)，收率：0.210g(31.3%)
总收率：6.1%;MS m/z 352.3(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
0.87-0.91(m,3H);1.58-1.67(m,2H);2.05-2.12(m,H);2.49-2.57(m,H);
3.79-3.82(m,2H);4.20-4.26(m,H);4.35-4.40(m,H);5.45-5.47(m,H);6.81
(d,2H,J=8.7Hz);7.24(d,2H,J=8.7Hz);7.47(d,H,J=7.9Hz);7.75(s,H);
7.96(s,H);8.10(s,H);8.65(d,H,J=7.9Hz),HPLC(λ=214nm),[B]:rt
9.73min(100%).
实施例101：5-(2-苯基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦
基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、
Pd2dba3(9mg;0.01mmol;0.01eq.;1mol%)和4-苯基吡咯烷(176mg;1.2
mmol;1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.071g(27.0%);MS m/z:264.4
[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,500MHz):1.76-1.81(m,1H);1.93-1.98(m,
2H);2.35-2.44(m,1H);3.34-3.39(m,1H);3.71-3.75(m,1H);4.73-4.75(m,
1H);6.39(br s,1H);6.42-6.44(m,1H);7.17-7.35(m,6H);7.83(s,1H);11.80
(br s,1H);HPLC([A]):rt 13.23min(95.7%)
实施例102：5-(2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦
基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、
Pd2dba3(9mg;0.01mmol;0.01eq.;1mol%)和2-(4-甲氧基苯基)-吡咯烷(214
mg;1.2mmol;1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.060g(20.5%);MS m/z:
294.2[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,500MHz):δ1.74-1.77(m,1H);1.92-1.97
(m,2H);2.32-2.38(m,1H);3.33-3.36(m,1H);3.68-3.72(m,4H);4.67-4.69(m,
1H);6.39(br s,1H);6.43-6.44(m,1H);6.81-6.88(m,2H);7.13-7.15(m,2H);
7.27-7.29(m,1H);7.83(s,1H);11.80(br s,1H);HPLC([A]):rt 13.39min
(91.3%)
实施例103：5-(2-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦
基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg；0.024mmol；0.024eq.；2.4mol％)、
Pd2dba3(9mg；0.01mmol；0.01eq.；1mol％)和2-(4-氟苯基)-吡咯烷(199mg；
1.2mmol；1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.103mg(36.7％)；MS m/z：282.5
[M+H]+；1H-NMR(DMSO d6，500MHz)：1.73-1.79(m，1H)；1.91-1.97(m，
2H)；2.35-2.43(m，1H)；3.33-3.38(m，1H)；3.71-3.74(m，1H)；4.74-4.76(m，
1H)；6.38(br s，1H)；6.41-6.43(m，1H)；7.08-7.12(m，2H)；7.25-7.28(m，2H)；
7.33-7.35(m，1H)；7.83(s，1H)；11.81(br s，1H)；HPLC([A])：rt 13.69min
(95.6％)
实施例104：5-(2-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg；1mmol；1eq.)、2-二环己基膦
基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg；0.024mmol；0.024eq.；2.4mol％)、
Pd2dba3(9mg；0.01mmol；0.01eq.；1mol％)和2-(4-氯苯基)-吡咯烷(220mg；
1.2mmol；1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.083g(27.9％)；MS m/z：293.3
[M+H]+；1H-NMR(DMSO d6，500MHz)：δ1.76-1.80(m，1H)；1.91-2.00(m，
2H)；2.36-2.42(m，1H)；3.33-3.38(m，1H)；3.71-3.74(m，1H)；4.73-4.75(m，
1H)；6.42-6.44(m，2H)；7.25-7.27(m，2H)；7.30-7.32(m，1H)；7.33-7.35(m，
2H)；7.88(s，1H)；11.90(br s，)；HPLC([A])：rt 14.66min(94.8％)
实施例105：5-(2-苄基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg；1mmol；1eq.)、2-二环己基膦
基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg；0.024mmol；0.024eq.；2.4mol％)、
Pd2dba3(9mg；0.01mmol；0.01eq.；1mol％)和2-苄基吡咯烷(194mg；1.2
mmol；1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.101g(36.5％)；MS m/z：278.2
[M+H]+；1H-NMR(DMSO d6，500MHz)：δ1.78-1.83(m，2H)；1.88-1.90(m，
2H)；2.53-2.55(m，1H)；2.96-2.99(m，1H)；3.11-3.16(m，1H)；3.36-3.40(m，
1H)；3.91-3.94(m，1H)；6.65-6.67(m，2H)；7.21-7.24(m，1H)；7.28-7.34(m，
4H)；7.45-7.46(m，1H)；7.90(s，1H)；11.89(br s，1H)；HPLC([A])：rt 13.93
min (90.4％)
实施例106：5-(2-(4-氯苄基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-
二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、Pd2dba3(9mg;
0.01mmol;0.01eq.;1mol%)和2-(4-氯苄基)-吡咯烷(234mg;1.2mmol;1.2
eq.)开始合成该化合物；收率：0.04g(1.3%);MS m/z:312.1[M+H]+;HPLC
[A]:rt 15.49(92.2%)
实施例107：5-(2-(4-氟苄基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦
基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、
Pd2dba3(9mg;0.01mmol;0.01eq.;1mol%)和2-(4-氟苄基)-吡咯烷(216mg;
1.2mmol;1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.086g(29.1%);MS m/z:296.6
[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,500MHz):δ1.76-1.90(m,4H);2.54-2.59(m,
1H);2.92-2.95(m,1H);3.10-3.15(m,1H);3.35-3.38(m,1H);3.91-3.94(m,
1H);6.68-6.69(m,2H);7.11-7.15(m,2H);7.29-7.32(m,2H);7.43-7.45(m,
1H);7.92(s,1H);11.91(br s,1H);HPLC([A]):rt 15.18(96.3%)
实施例108：5-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
根据方法8从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦
基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、
Pd2dba3(9mg;0.01mmol;0.01eq.;1mol%)和吡咯烷(91mg;0.077ml;1.2
mmol;1.2eq.)开始合成该化合物；收率：0.054g(28.9%);MS m/z:188.3
[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,500MHz):δ1.95-1.97(m,4H);3.21-3.24(m,
4H);6.55-6.56(m,2H);7.38-7.40(m,1H);7.96(s,1H);HPLC[A]):rt 8.72
min(82.3%)
实施例109：5-(2-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
从5(6)-溴苯并咪唑(200mg;1mmol;1eq.)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-
二甲基氨基)联苯(9mg;0.024mmol;0.024eq.;2.4mol%)、Pd2dba3(9mg;
0.01mmol;0.01eq.;1mol%)以及2-(4-甲氧基苄基)-吡咯烷草酸酯(337mg;
1.2mmol;1.2eq.)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(THF中的1M溶液;3.3ml;
3.3mmol;3.3eq.)开始合成该化合物；收率：0.06g(1.9%);MS m/z:308.2
[M+H]+;HPLC(梯度3):rt 14.07(98.9%)
实施例110：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-氯苯基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、对氯-苯甲
醛(0.141mL,1.0mmol)、巯基乙酸(0.138g,1.5mmol)、哌啶开始合成该化合
物。收率：194mg(58%),MS m/z:330.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.82min
(91%)
实施例111：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、苯甲醛
(0.306mL,3.0mmol)、巯基乙酸(0.276g,2.0mmol)、哌啶开始合成该化合物。
收率：118mg(40%),MS m/z:296.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.72min(96%)
实施例112：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-氟苯基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、4-氟-苯甲醛
(0.108mL,1.0mmol)、巯基乙酸(0.138g,1.5mmol)、哌啶开始合成该化合物。
收率：69mg(22%),MS m/z:314.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.86min(97%)
实施例113：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(萘-1-基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、4-萘-1-基甲
醛(0.157mL,1.0mmol)、巯基乙酸(0.157g,1.5mmol)、哌啶开始合成该化合
物。收率：54mg(15.6%),MS m/z:346.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 6.86min
(95%)
实施例114：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-苯氧基苯基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、4-4-苯氧基
苯基甲醛(0.175mL,1.0mmol)、巯基乙酸(0.157g,1.5mmol)、哌啶开始合成
该化合物。收率：173mg(44.7%),MS m/z:388.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.86
min(99%)
实施例115：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、2,6-二氟-
苯甲醛(0.142mg,1.0mmol)、巯基乙酸(0.157g,1.5mmol)、哌啶开始合成该
化合物。收率：208mg(62.8%),MS m/z:332.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.76min
(97%)
实施例116：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(噻吩-3-基)噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、2,6-2-噻吩
基甲醛(0.092mL,1.0mmol)、巯基乙酸(0.157g,1.5mmol)、哌啶开始合成该
化合物。收率：203mg(70.7%),MS m/z:302.3(M+H)+,HPLC[A]):rt 5.68min
(97%)
实施例117：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基-2-苯基噻唑烷-4-酮
根据方法9步骤A，从5-氨基苯并咪唑(0.133g,1.0mmol)、2,6-苯甲醛
(0.204mL,2.0mmol)、2-巯基丙酸(0.280g,3.0mmol)、DCC(0.248mg,1.2mmol)
开始合成该化合物。收率：115mg(37.2%),MS m/z:310.3(M+H)+,HPLC[A]):
rt 6.32min(100%)
实施例118：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基噻唑烷-4-硫酮
根据方法9步骤B，从实施例110(0.122g,0.29mmol)、劳森试剂(0.6g,
1.45mmol)开始合成该化合物。收率：44mg(48.7%),MS m/z:312.3(M+H)+,
HPLC[A]):rt 7.32min(87%)
实施例119：3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(4-苯氧基苯基)噻唑烷-4-硫酮
根据方法9步骤B，从实施例113(0.122g,0.284mmol)、劳森试剂(0.575g,
1.42mmol)开始合成该化合物。收率：58mg(50.7%),MS m/z:404.3(M+H)+,
HPLC[A]):rt 6.45min(87%)
实施例120：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
根据方法10合成该化合物。
步骤A
4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(196mg;1mmol;1eq.)、羰基二咪唑(162mg;1
mmol;1eq.)和苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol;1eq.)；收率：0.189g
(60.8%);MS m/z:312.2[M+H]+;HPLC([A]):rt 10.45min(81.9%)
步骤B、C
收率：0.048g(26.8%);MS m/z:296.2[M+H]+;1H-NMR(CD3OD,400
MHz):δ2.02-2.10(m,1H);2.67-2.82(m,3H);5.39-5.43(m,1H);6.95-6.99(m,
2H);7.21(dd,1H,4J=2.1Hz,3J=8.7Hz);7.29-7.33(m,2H);7.47(d,1H,3J=8.7
Hz);7.53(d,1H,4J=2.1Hz);8.10(s,1H);HPLC([A]):rt 11.47min(97.4%)
实施例121：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
根据方法10合成该化合物。
步骤A
4-(4-甲氧基)-4-氧代丁酸(208mg;1mmol;1eq.)、羰基二咪唑(162mg;1
mmol;1eq.)和苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol;1eq.)；收率：0.207g
(64.1%);MS m/z:324.2[M+H]+;HPLC([A]):rt 10.30min(93.5%)
步骤B、C
通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.019g(9.7%);MS m/z:308.2
[M+H]+;1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ2.03-2.11(m,1H);2.64-2.83(m,
3H);3.69(s,3H);5.42-5.45(m,1H);6.79-6.82(m,2H);7.20-7.23(m,2H);
7.58(dd,1H,4J=2.1Hz,3J=9.1Hz);7.67(d,1H,3J=9.5Hz);7.86(d,1H,4J=2.1
Hz);9.17(s,1H);HPLC([A]):rt 9.65min(100%)
实施例122：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧基苯基)吡咯烷-2-酮
根据方法10合成该化合物。
步骤A
4-氧代-4-(4-丙氧基苯基)丁酸(236mg;1mmol;1eq.)、羰基二咪唑(162
mg;1mmol;1eq.)和苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol;1eq.)；收率：0.215g
(61.3%);MS m/z:352.3[M+H]+;HPLC([A]):rt 13.13min(100%)
步骤B、C
通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.023g(11.2%);MS m/z:336.1
[M+H]+;1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ0.97(t,3H,3J=7.5Hz);1.67-1.75
(m,2H);2.05-2.08(m,1H);2.66-2.80(m,3H);3.82(t,2H,3J=6.2Hz);
5.41-5.44(m,1H);6.78-6.81(m,2H);7.18-7.21(m,2H);7.56(dd,1H,4J=2.1
Hz,3J=9.1Hz);7.67(d,1H,3J=9.1Hz);7.85(d,1H,4J=2.1Hz);9.13(s,1H);
HPLC([A]):rt 12.44min(100%)
实施例123：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)
吡咯烷-2-酮
根据方法10合成该化合物。
步骤A
4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基)-4-氧代丁酸(236mg;1mmol;1eq.)、
羰基二咪唑(162mg;1mmol;1eq.)和苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol;1
eq.)；收率：0.209g(59.5%);MS m/z:352.3[M+H]+;HPLC([A]):rt 10.25min
(94.8%)
步骤B、C
通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.028g(14.1%);MS m/z:336.1
[M+H]+;1H-NMR (CD3OD,400MHz):δ2.00-2.08(m,1H);2.64-2.83(m,
3H);4.13(s,4H);5.36-5.39(m,1H);6.70-6.72(m,1H);6.74-6.76(m,2H);
7.60(dd,1H,4J=1.7,3J=9.1Hz);7.69(d,1H,3J=9.1Hz);7.89(d,1H,4J=1.7
Hz);9.19(s,1H);HPLC([A]):rt 9.77min(96.1%)
实施例124：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基吡咯烷-2-酮
根据方法10合成该化合物。
步骤A
4-氧代-4-苯基丁酸(178mg;1mmol;1eq.)、羰基二咪唑(162mg;1mmol;
1eq.)和苯并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol;1eq.)；收率：0.198g(67.6%);MS
m/z:294.2[M+H]+;HPLC([A]):rt 10.66min(87.9%)
步骤B、C
收率：0.015g(7.4%);MS m/z:278.1[M+H]+;1H-NMR(CD3OD,400
MHz):δ2.94-2.10(m,1H);2.70-2.79(m,3H);5.41-5.42(m,1H);7.17-7.19(m,
1H);7.23-7.29(m,6H);7.54-7.55(m,1H);8.09(s,1H);HPLC([A]):rt 9.64
min(91.5%)
实施例125：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基异吲哚啉-1-酮
根据方法10合成该化合物。
2-苯甲酰苯甲酸(226mg;1mmol)、DCC(206mg;1mmol)、苯并咪唑
-5(6)-胺(133mg;1mmol)、TFA(1ml)和三乙基硅烷(0.322ml;2mmol;2
eq.)；收率：0.074g(22.8%);MS m/z:326.2[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,
400MHz):δ6.63(s,1H);7.15-7.19(m,1H);7.22-7.32(m,5H);7.48-7.50(m,
2H);7.53-7.62(m,2H);7.84-7.86(m,2H);8.16(s,1H);12.42(br s,1H);
HPLC(梯度3):rt 11.89min(96.2%)
实施例126：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-联苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物。
2-(4-苯基苯甲酰基)苯甲酸(1.0g;3.3mmol)、DCC(680mg;3.3mmol)、
苯并咪唑-5(6)-胺(440mg;3.3mmol)、TFA(3.92ml)和三乙基硅烷(0.624ml;
3.92mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.120g(9.1%);
MS m/z:402.1[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.79(s,1H);
7.28-7.32(m,1H);7.36-7.40(m,5H);7.53-7.60(m,5H);7.63-7.66(m,1H);
7.72-7.74(d,1H,3J=8.7Hz);7.76-7.79(dd,1H,4J=1.7Hz,3J=8.7Hz);7.89-
7.91(m,1H);8.17-8.18(d,1H,4J=1.7Hz);9.06(s,1H);HPLC(梯度3):rt
15.20min(97.0%)
实施例127：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氟苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸(244mg;1mmol)、DCC(206mg;1mmol)、苯
并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol)、TFA(1ml)和三乙基硅烷(0.322ml;2mmol;
2eq.)；收率：0.055g(16.0%);MS m/z:344.1[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,
400MHz):δ6.65(s,1H);7.04-7.09(m,2H);7.30-7.33(m,2H);7.37-7.51(m,
2H);7.54-7.63(m,3H);7.84-7.86(m,2H);8.17(s,1H);12.43(br s,1H);
HPLC(梯度3):rt 12.44min(95.9%)
实施例128：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3-氟苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸(225mg;0.92mmol)、DCC(189mg;0.92
mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(122mg;0.92mmol)、TFA(0.25ml)和三乙基硅烷
(0.08ml;0.5mmol;2eq.)；收率：0.010g(2.7%);MS m/z:343.4[M+H]+;
1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.67-6.68(m,1H);6.99-7.02(m,1H);
7.11-7.12(m,1H);7.16-7.18(m,1H);7.27-7.31(m,1H);7.36-7.37(m,1H);
7.40-7.47(m,1H);7.53-7.58(m,2H);7.60-7.63(m,1H);7.85-7.86(m,2H);
8.17-8.18(m,1H);12.44-12.45(m,1H);HPLC(梯度3):rt 12.53min(93.6%)
实施例129：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3，5-二氟苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(3,5-二氟苯甲酰基)苯甲酸(900mg;3.4mmol)、DCC(701mg;3.4
mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(453mg;3.4mmol)、TFA(12ml)和三乙基硅烷(1.9
ml;12mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.020g(1.6%);
MS m/z:361.3[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.77(s,1H);
7.06-7.11(m,1H);7.13-7.15(m,2H);7.44(d,1H,3J=7.5Hz);7.58-7.61(m,
1H);7.64-7.68(m,1H);7.76-7.79(m,2H);7.89(d,1H,3J=7.5Hz);8.18(s,
1H);9.20(s,1H);HPLC(梯度3):rt 13.07min(99.6%)
实施例130：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-氯苯甲酰基)苯甲酸(261mg;1mmol)、DCC(206mg;1mmol)、苯
并咪唑-5(6)-胺(133mg;1mmol)、TFA(1ml)和三乙基硅烷(0.322ml;2mmol;
2eq.)；收率：0.032g(8.9%);MS m/z:360.2[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,
400MHz):δ6.66(s,1H);7.30-7.33(m,4H);7.39-7.58(m,2H);7.54-7.63(m,
3H);7.85-7.87(m,2H);8.17(s,1H);12.44(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 13.43
min(100%)
实施例131：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二氯苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(3,4-二氯苯甲酰基)苯甲酸(720mg;2.44mmol)、DCC(503mg;2.44
mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(325mg;2.44mmol)、TFA(9.6ml)和三乙基硅烷
(1.53ml;9.6mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.007g
(0.73%);MS m/z:396.0[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.77(s,
1H);7.24-7.27(m,1H);7.41(d,1H,3J=7.5Hz);7.49-7.51(m,1H);7.58-7.61
(m,1H);7.64-7.68(m,1H);7.74-7.77(m,3H);7.89(d,1H,3J=7.5Hz);8.14
(br s,1H);9.15(s,1H);HPLC(梯度3):rt 14.24min(100%)
实施例132：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3-氯-5-氟苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
从2-(3-氯-5-氟苯甲酰基)苯甲酸(920mg;3.3mmol)、DCC(681mg;3.3
mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(439mg;3.3mmol)、TFA(12ml)和三乙基硅烷(1.9
ml;12mmol;4eq.)开始合成该化合物，并且通过半制备HPLC额外纯化；
收率：0.004g(0.3%);MS m/z:378.2[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400
MHz):δ6.76(s,1H);7.22-7.29(m,2H);7.35(s,1H);7.42-7.44(m,1H);
7.58-7.62(m,1H);7.64-7.68(m,1H);7.73-7.76(m,2H);7.88-7.90(m,1H);
8.13(s,1H);9.06(s,1H);HPLC(梯度3):rt 14.24min(100%)
实施例133：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸(820mg;3.2mmol)、DCC(660mg;3.2
mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(426mg;3.2mmol)、TFA(12ml)和三乙基硅烷(1.9
ml;12mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.044g(3.9%);
MS m/z:356.1[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ3.63(s,3H,);6.65
(s,1H);6.78-6.81(m,2H);7.18-7.20(m,2H);7.32(d,1H,3J=7.5Hz);
7.54-7.65(m,1H);7.61-7.65(m,1H);7.72-7.73(m,2H);7.87(d,1H,3J=7.5
Hz);8.12(br s,1H);9.15(s,1H);HPLC(梯度3):rt 12.39min(100%)
实施例134：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-丙氧基苯甲酰基)苯甲酸(430mg;1.5mmol)、DCC(309mg;1.5
mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(200mg;1.5mmol)、TFA(1.5ml)和三乙基硅烷
(0.239ml;1.5mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.030
g(5.2%);MS m/z:384.0[M+H]+;1H-NMR (DMSO d6,400MHz):δ
0.84-0.91(m,3H);1.58-1.67(m,2H);3.77-3.80(m,2H);6.64(s,1H);
6.77-6.80(m,2H);7.16-7.19(m,2H);7.31(d,1H,3J=7.5Hz);7.54-7.58(m,
1H);7.61-7.65(m,1H);7.72(br s,2H);7.87(d,1H,3J=7.5Hz);8.11(br s,1H);
9.12(s,1H);HPLC(梯度3):rt 14.00min(100%)
实施例135：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)苯甲酸(390mg;1.42mmol)、DCC(293mg;
1.42mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(189mg;1.42mmol)、TFA(0.8ml)和三乙基
硅烷(0.127ml;0.8mmol;4eq.)；收率：0.020g(3.8%);MS m/z:374.2[M+H]+;
1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ3.68(s,3H);6.54(s,1H);6.97-7.02(m,
2H);7.07-7.10(m,1H);7.30(d,1H,3J=7.5Hz);7.36-7.49(m,2H);7.51-7.54
(m,1H);7.56-7.60(m,1H);7.81-7.83(m,2H);8.15(s,1H);12.04(br s,1H);
Yield:0.020g(25.0%);HPLC(梯度3):rt 12.94min(94.4%)
实施例136：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)苯甲酸(1.16g;4mmol)、DCC(825mg;4
mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(533mg;4mmol)、TFA(15ml)和三乙基硅烷(2.88
ml;15mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.140g(9.1%);
MS m/z:385.4[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ3.62(s,3H,);
3.64(s,3H);6.61(s,1H);6.79-6.81(m,2H);6.88(s,1H);7.37-7.39(m,1H);
7.54-7.58(m,1H);7.62-7.65(m,1H);7.76-7.79(m,2H);7.86-7.88(m,1H);
8.13-8.14(m,1H);9.19(s,1H);HPLC(梯度3):rt 11.51min(100%)
实施例137：3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)
异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)苯甲酸(1.44g;4.2mmol)、DCC
(870mg;4.2mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(560mg;4.2mmol)、TFA(5.4ml)和三
乙基硅烷(0.86ml;5.4mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：
0.125g(25.0%);MS m/z:370.0[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ
5.89-5.90(m,2H);6.62(s,1H),6.76-7.77(m,1H);6.78-6.80(m,1H);
6.85-6.88(m,1H);7.33-7.35(m,1H);7.54-7.58(m,1H);7.62-7.66(m,1H);
7.75-7.76(m,2H);7.85-7.87(m,1H);8.14(br s,1H);9.21(s,1H);HPLC(梯
度3):rt 13.00min(100%)
实施例138：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-苯氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法11合成该化合物
2-(4-苯氧基苯甲酰基)苯甲酸(1.0g;3.14mmol)、DCC(648mg;3.14
mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(418mg;3.14mmol)、TFA(12ml)和三乙基硅烷(1.9
ml;12mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化；收率：0.040g(3.1%);
MS m/z:418.3[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.71(s,1H);
6.84-6.86(m,2H);6.90-6.92(m,2H);7.10-7.14(m,1H);7.29-7.35(m,5H);
7.55-7.59(m,1H);7.64-7.67(m,1H);7.75-7.76(m,2H);7.88(d,1H,3J=7.5
Hz);8.16(s,1H);9.19(s,1H);HPLC(梯度3):rt 15.53min(100%)
实施例139：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4,7-二氯-3-(4-甲氧基苯基)异吲哚啉
-1-酮
根据方法11合成该化合物。
2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,6-二氯苯甲酸(430mg;1.32mmol)、DCC(272
mg;1.32mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(176mg;1.32mmol)、TFA(0.36ml)和三
乙基硅烷(0.057ml;0.36mmol;4eq.)；收率：0.010g(1.8%);MS m/z:424.1
[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ3.60(s,3H);6.47-6.49(m,H);
6.70-6.72(m,2H);7.09-7.11(m,2H);7.27-7.53(m,2H);7.61-7.62(m,2H);
7.65-7.72(m,H);8.15(s,H);12.41(br s,H)
实施例140：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6-二氯-3-(4-甲氧基苯基)异吲哚啉
-1-酮
根据方法11合成该化合物。
2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4,5-二氯苯甲酸(495mg;1.52mmol)、DCC(313
mg;1.52mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(202mg;1.52mmol)、TFA(0.36ml)和三
乙基硅烷(0.057ml;0.36mmol;4eq.)；收率：0.010g(1.6%);MS m/z:424.1
[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):3.61(s,3H);6.54(s,H);
6.76-6.78(m,2H);7.15-7.17(m,2H);7.37-7.51(m,2H);7.56(s,H);7.77(s,
H);8.04(s,H);8.15(s,H);12.43(br s,H)
实施例141：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6-二氯-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉
-1-酮
根据方法11合成该化合物。
2-(4-丙氧基苯甲酰基)-4,5-二氯苯甲酸(15mg;0.04mmol)、DCC(10mg;
0.04mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(5mg;0.04mmol)、TFA(0.08ml)和三乙基硅
烷(0.013ml;0.08mmol;4eq.)；收率：0.005(27.7%);MS m/z:452.0[M+H]+;
1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ0.82-0.88(m,3H);1.51-1.63(m,2H);
3.80-3.82(m,2H);6.53(s,H);6.74-6.76(m,2H);7.13-7.15(m,2H);7.34-7.54
(m,2H);7.56(s,H);7.76(s,H);8.04(s,H);8.15(s,H)
实施例142：(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-
酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
3,4-二甲氧基苯基硼酸(724mg;4mmol)；[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031
mmol)、(3aS，6aS)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066
mmol)、2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA
(0.56ml;4mmol)；收率：40mg(7.4%);MS m/z:270.4[M+H]+;539.4
[2M+H]+;HPLC(梯度3):rt 13.41min(94.4%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(23mg;0.1mmol)、3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉酮(29
mg;0.11mmol)、碘化铜(I)(2mg;0.01mmol)、二氨基环己烷(1mg;0.01
mmol)和氟化铯(30mg;0.2mmol)；收率：0.015g(39.0%);MS m/z:384.4
[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):3.60(s,3H);3.61(s,3H);6.57(s,
1H);6.75-6.77(m,2H);6.85-6.86(m,1H);7.35(d,1H,3J=7.1Hz);7.51-7.55
(m,1H);7.58-7.62(m,1H);7.67-7.68(m,2H);7.84(d,1H,3J=7.5Hz);8.04(s,
1H);8.94(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 11.52min(99.6%)
实施例143：(R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-
酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
3,4-二甲氧基苯基硼酸(724mg;4mmol)；[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031
mmol)、(3aR,6aR)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066
mmol)、2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA
(0.56ml;4mmol)；收率：150mg(27.9%);MS m/z:270.3[M+H]+;539.5
[2M+H]+;HPLC(梯度3):rt 13.57min(95.8%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(117mg;0.5mmol)；3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉酮
(148mg;0.55mmol)、碘化铜(I)(10mg;0.05mmol)、二氨基环己烷(6mg;
0.05mmol)和氟化铯(152mg;1mmol)；收率：0.032g(16.6%);MS m/z:386.3
[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ3.60(s,3H);3.62(s,3H);6.58(s,
1H);6.77-6.79(m,2H);6.86(s,1H);7.35(d,1H,3J=7.5Hz);7.52-7.55(m,
1H);7.59-7.63(m,1H);7.73-7.75(m,2H);7.84(d,1H,3J=7.5Hz);8.11(s,1H);
9.15(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 11.46min(99.5%)
实施例144：(R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
4-丙氧基苯基硼酸(720mg;4mmol)；[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031
mmol)、(3aR,6aR)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066
mmol)、2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA
(0.56ml;4mmol)；收率：152mg(28.5%);MS m/z:268.3[M+H]+;535.6
[2M+H]+;HPLC(梯度3):rt 18.67min(89.7%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(117mg;0.5mmol)；3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉酮(147
mg;0.55mmol)、碘化铜(I)(10mg;0.05mmol)、二氨基环己烷(6mg;0.05
mmol)和氟化铯(152mg;1mmol)；收率：0.052g(27.2%);MS m/z:384.4
[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ0.85-0.89(m,3H);1.59-1.63(m,
2H);3.76-3.78(m,2H);6.62(s,1H);6.76-6.78(m,2H);7.15-7.17(m,2H);
7.29-7.30(m,1H);7.54-7.61(m,2H);7.72(s,2H);7.84-7.86(m,1H);8.10(s,
1H);9.15(s,1H);HPLC(梯度3):rt 14.56min(99.3%)
实施例145：(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
从4-丙氧基苯基硼酸(720mg;4mmol)；[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031
mmol)、(3aS，6aS)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066
mmol)、2-(甲苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA
(0.56ml;4mmol)开始合成该化合物；收率：72mg(13.5%);MS m/z:268.3
[M+H]+;535.4[2M+H]+;HPLC(梯度3):rt 18.57min(97.8%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(47mg;0.2mmol)；3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉酮(59mg;
0.22mmol)、碘化铜(I)(4mg;0.02mmol)、二氨基环己烷(2mg;0.02mmol)
和氟化铯(60mg;0.4mmol)；收率：0.016g(20.5%);MS m/z:384.4[M+H]+;
1H-NMR(DMSO d6,400MHz):0.84-0.88(m,3H);1.55-1.64(m,2H);
3.74-3.77(m,2H);6.51(s,H);6.73-6.76(m,2H);7.10-7.13(m,2H);7.26(d,
1H,3J=7.5Hz);7.40-7.42(m,1H);7.47-7.59(m,3H);7.80-7.82(m,2H);8.15
(s,1H);12.41(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 14.35min(100%)
实施例146：(R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
4-氯苯基硼酸(624mg;4mmol)、[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031mmol)、
(3aR,6aR)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066mmol)、2-(甲
苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA(0.56ml;4
mmol)；收率：113mg(23.3%);MS m/z:244.4[M+H]+;487.5[2M+H]+;HPLC
(梯度3):rt 17.05min(100%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(94mg;0.4mmol)；3-(4-氯苯基)异吲哚啉酮(107mg;
0.44mmol)、碘化铜(I)(8mg;0.04mmol)、二氨基环己烷(5mg;0.04mmol)
和氟化铯(121mg;0.8mmol)；收率：0.020g(13.9%);MS m/z:360.2[M+H]+;
1H-NMR(DMSO d6,400MHz):δ6.75(s,1H);7.30-7.37(m,H);7.56-7.60
(m,1H);7.63-7.67(m,1H);7.73-7.75(m,2H);7.89(d,1H,3J=7.5Hz);8.13(s,
1H);9.15(s,1H);HPLC(梯度3):rt 13.60min (100%)
实施例147：(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-氯苯基)异吲哚啉-1-酮
根据方法12合成该化合物
步骤B、C
4-氯苯基硼酸(624mg;4mmol)、[RhCl(C2H4)2]2(12mg;0.031mmol)、
(3aS,6aS)-3,6-二苯基-1,3a,4,6a-四-氢并环戊二烯(17mg;0.066mmol)、2-(甲
苯磺酰基亚氨基-甲基)苯甲酸甲酯(634mg;2mmol)和TEA(0.56ml;4
mmol)；收率：112mg(23.0%);MS m/z:244.3[M+H]+;487.4[2M+H]+;HPLC
(梯度3):rt 17.24min(100%)
步骤D
4-碘苯-1,2-二胺(94mg;0.4mmol)；3-(4-氯苯基)异吲哚啉酮(107mg;
0.44mmol)、碘化铜(I)(8mg;0.04mmol)、二氨基环己烷(5mg;0.04mmol)
和氟化铯(121mg;0.8mmol)；收率：0.029g(20.3%);MS m/z:360.2[M+H]+;
1H-NMR (DMSO d6,400MHz):6.72(s,1H);7.28-7.34(m,5H);7.54-7.57
(m,1H);7.60-7.64(m,1H);7.68-7.73(m,2H);7.86(d,1H,3J=7.1Hz);8.11(s,
1H);9.11(br s,1H);HPLC(梯度3):rt 13.50min(99.1%)
实施例148：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-苯基环己基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(848mg,6.38mmol)、苯基环己基甲
醛(1.0g,5.31mmol))、TMSCN(1.39mL,10.63mmol)、PdC(10%,0.02g)、
二-(咪唑-1-基)甲酮(812mg,5.01mmol)开始合成三氟乙酸盐形式的该化合
物。利用含有0.04%三氟乙酸的水-乙腈梯度通过制备HPLC将产物纯化。
收率：0.092g(4.0%);MS m/z 361.2(M+H)+;1H NMR(DMSO,400
MHz):δ8.53(d,1H);8.07(d,1H);7.29-7.14(m,5H);4.27(t,1H);4.15-4.10(m,
2H);2.42(t,1H);1.83-1.62(m,5H);1.50-1.41(m,2H);1.37-1.21(m,1H),
HPLC(λ=214nm,[A]:rt 13.01min(98.6%).
实施例149：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(1-苯基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、1-苯基哌啶-4-
甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA
1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.082g(7.6%);MS m/z 362.3(M+H)+,181.7(M+2H)2+;1H-NMR
(DMSO,400MHz):1.63-1.80(m,3H);1.81-1.89(m,H);2.03-2.15(m,H);
2.90-3.00(m,H);3.03-3.15(m,H);3.42-3.49(m,H);3.59-3.73(m,3H);
4.70-4.77(m,H);7.12-7.18(m,H);7.24(d,2H,3J=8.3Hz);7.35(t,2H,J=7.5
Hz);7.66(dd,H;3J=9.1Hz,4J=1.7Hz);7.79(d,H,3J=9.1Hz);7.98(s,H);
9.14(s,H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.5.87min(99%)
实施例150：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(3-甲氧基丙基)苯基)咪唑烷-2-
酮
根据方法2从4-(3-甲氧基丙基)苯甲醛(1.5g,8.42mmol)、三甲基氰硅
烷(1.6mL,16.84mmol)、5-氨基苯并咪唑(1.23g,9.26mmol)、10%Pd-C
(300mg)、三乙胺(5.8mL,41.97mmol)、1,1’-羰基二咪唑(0.84g,5.24mmol)
开始合成该化合物。收率：0.055g(0.6%);MS m/z 293.4(M+H)+;1H NMR
(DMSO,400MHz):δ2.21(s,3H);3.05-3.09(m,H);3.83-3.87(m,H);
5.49-5.53(m,H);7.01-7.10(m,2H);7.15(d,H,J=7.9Hz);7.19(s,H);
7.52-7.55(m,H),7.60(d,H,J=8.7Hz);7.84(s,H);9.16(s,H),HPLC(λ=214
nm,[B]:rt 8.05min(100%).
实施例151：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-羟基苯基)咪唑烷-2-酮
在氩气气氛下将1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-
酮(308mg;1mmol;1eq.)溶解于无水CH2Cl2(20ml)中并冷却至0°C。逐滴
加入BBr3(0.285ml;3mmol;3eq.)。完全加入后，将混合物在0°C下搅拌1
h，然后使其升温至室温。将反应用水终止，并且将有机层分离。通过加入
1N NaOH来将水层中和。将所得的沉淀物滤去，干燥并使用，无需进一步
纯化。收率：0.174g(59.2%);MS m/z:295.1[M+H]+;1H-NMR(400MHz,
DMSO d6):3.04-3.06(m,1H);3.72-3.77(m,1H);5.30-5.33(m,1H);
6.62-6.64(m,2H);6.84(s,1H);7.09-7.11(m,2H);7.17-7.19(m,1H);
7.34-7.36(d,1H,3J=8.7Hz);7.46(s,1H);8.03(s,1H);HPLC(P31/98):rt 6.66
min(100%)
实施例152：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-羟基苯基)咪唑烷-2-酮
如实施例151所述，从1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-甲氧基苯基)咪唑
烷-2-酮(0.075g,0.243mmol)开始通过用三溴化硼(0.069mL,0.73mmol)处理
合成该化合物。
收率：0.014g(19.6%);MS m/z 295.2(M+H)+,1H-NMR(DMSO,400
MHz):3.01-3.06(m,H);3.86(t,H,3J=8.7Hz);5.65(q,H,J=4.6Hz);6.63(t,H;
3J=7.9Hz);6.83(d,H;3J=7.9Hz);6.92-6.95(m,H);6.98-7.04(m,H);7.06(s,
H);7.44(dd,H;3J=9.1Hz,4J=1.7Hz);7.53(d,H;3J=9.1Hz);7.77(d,H,
4J=1.7Hz);1.82(s,H);9.84(s,H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.8.14min
(100%)
实施例153：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,4-二羟基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、2,4-二甲氧基
苯甲醛(0.5g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA
1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物
以获得1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮(收率：
0.305g,0.9mmol,30%)。如实施例151所述用三溴化硼(0.512mL,5.41mmol)
处理获得标题化合物。
收率：0.050g(17.9%,所有步骤5.4%);MS m/z 311.1(M+H)+,1H-NMR
(DMSO,400MHz):3.03-3.08(m,H);3.80(t,H,3J=8.7Hz);5.54(dd,H,
3J=9.1Hz,4J=5Hz);6.07(dd,H,3J=8.3Hz,4J=2.5Hz);6.31(d,H,4J=2.1Hz);
6.75(d,H,3J=8.3Hz);7.04(s,H);7.47(dd,H,3J=9.1Hz,4J=2.1Hz);7.57(d,
H,3J=9.1Hz);1.79(d,H,J=1.7Hz);8.94(s,H);9.19(s,H);HPLC(λ=214
nm,[A]:rt.6.16min(98%)
实施例154：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二羟基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、3,4-二甲氧基
苯甲醛(0.5g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA
1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合物
以获得1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮(收率：
0.3g,0.89mmol,29.7%)。如实施例151所述用三溴化硼(0.505mL,5.34mmol)
处理获得标题化合物。
收率：0.011g(3.98%,所有步骤1.18%);MS m/z 311.1(M+H)+,621.4
(2M+H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.6.42min(99%)
实施例155：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-羟基苯基)咪唑烷-2-酮
如实施例151所述，从1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)咪唑
烷-2-酮(0.182g,0.59mmol)开始通过用三溴化硼(0.224mL,2.36mmol)处理合
成该化合物。
收率：0.009g(4.95%);MS m/z 295.2(M+H)+;1H-NMR(DMSO,400
MHz):3.03-3.08(m,H);3.83(t,H,3J=9.5Hz);5.40-5.47(m,H);6.56-6.60
(m,H);6.68(s,H);6.73(d,H,3J=7.9Hz);7.07(t,H,3J=7.9);7.14(s,H);7.50
(m,H);7.55-7.59(m,H);7.79(s,H);9.01(s,H);9.39(s,H);HPLC(λ=214
nm,[A]:rt.7.30min(100%)
实施例156：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(环己基氧基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(2.35g,17.64mmol)、环己基氧基)
苯基甲醛(3.0g,14.70mmol)、TMSCN(2.91g,29.40mmol)、PdC(10%,0.2
g)、TEA(9.6mL,69.36mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.40g,8.67mmol)开始
合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.11g(1.7%);MS m/z 377.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):
δ7.88(s,1H);7.63(s,1H);7.47(s,1H);7.25-7.21(与CDCl3混合,3H);6.80(d,
2H);5.28(t,2H);4.70(s,1H);4.16(d,1H);3.93(t,1H);3.39(t,1H);1.93-1.75(m,
4H);1.55-1.28(m,6H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 12.75min(97.3%).
实施例157：5-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(1.3gmg,9.99mmol)、4-(2-甲氧基乙
氧基)苯甲醛(1.5g,8.33mmol)、TMSCN(1.64mL,16.66mmol)、10%Pd-C
(200mg)、TEA(2.5mL,18.40mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.192g,7.36mmol)
开始合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC纯化。
收率：0.04g(1.3%);MS m/z 353.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ12.24(s,1H);8.08(d,1H);7.55-7.24(m,5H);6.96-6.84(m,3H);
5.44(s,1H);3.99(d,2H);3.81(s,1H);3.58(s,2H);3.30(与DMSO水溶液混合,
3H);3.08(s,1H);,HPLC(λ=214nm,[A]:rt 7.97min(92.93%).
实施例158：(S)-5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)
咪唑烷-2-酮
从三甲基氰硅烷(1.88mL,20.72mmol)、5-氨基苯并咪唑(0.82g,6.21
mmol)、4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯甲醛(1.0g,5.18mmol)、10%Pd-C
(250mg)、三乙胺(7.5mL,51.91mmol)、1,1’-羰基二咪唑(1g,6.48mmol)开始
合成三氟乙酸盐形式的该化合物。将产物通过制备HPLC进一步纯化，使
用以下条件：柱：ChiralpakAD-H；流动相：己烷:乙醇(0.1%DEA)；流速：
32mL/min，UV：210nm，稀释剂：流动相。将制备级分在真空中浓缩并
在水和氯仿之间分配。将分离的有机层用盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干
燥并在真空中浓缩以提供50mg褐色固体状产物。
收率：0.050g(2.6%);MS m/z 366.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):
δ10.40(Bs,1H);7.86(s,1H);7.54(s,1H);7.32-7.16(与CDCl3混合,5H);
6.80(d,2H);5.25(t,1H);4.83(s,1H);4.00-3.90(m,3H);3.38(t,1H);2.68(d,
2H);2.35-2.15(m,6H);,HPLC(λ=214nm,[A]:rt 5.12min(88.53%).
实施例159：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-苯乙基-4-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-
酮
步骤A：
如方法13所述，从50ml THF中的1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧
基苯基)咪唑烷-2-酮(6.73g,20mmol)、三乙胺(3.33ml,24mmol)和三苯甲基氯
(6.7g,24mmol)开始合成该化合物。
收率：10.2g(86%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.145g,0.25mmol)、氢化钠(0.13g,5.42mmol)、(2-
溴乙基)苯(0.14ml,1mmol)。利用氯仿作为洗脱液通过快速色谱将产物纯化。
收率：0.13g(77%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.13g,0.19mmol)、TFA(4ml在20ml甲醇中)
收率：0.039g(46.6%)
总收率：30.9%MS m/z 441.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):
δ0.87-0.91(m,3H);1.56-1.67(m 2H);2.78-2.82(m,2H);3.05-3.09(m,H);
3.36-3.55(m,2H);3.77-3.81(m,3H);5.29-5.32(m,H);6.75-6.78(m,2H);
7.12-7.27(m,8H);7.34-7.36(m,H);7.47(s,H);8.04(s,H);12.24(br s,H),
HPLC(λ=214nm),[B]:rt 14.97min(96%).
实施例160：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((萘-2-基)甲基)-4-(4-丙氧基苯基)
咪唑烷-2-酮
步骤A：
如方法13所述，从50ml THF中的1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧
基苯基)咪唑烷-2-酮(6.73g,20mmol)、三乙胺(3.33ml,24mmol)和三苯甲基氯
(6.7g,24mmol)开始合成该化合物。
收率：10.2g(86%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.145g,0.25mmol)、氢化钠(0.13g,5.42mmol)、
2-(溴甲基)萘(0.055g,0.25mmol)
步骤C：
获得自步骤B的粗产物、TFA(4ml在20ml甲醇中)
收率：0.005g(3.9%步骤B+C)
总收率：3.3%MS m/z 477.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ
0.91-0.95(m,3H);1.60-1.71(m,2H);3.17-3.21(m,H);3.76-3.83(m,3H);
4.65(s,2H);5.23-5.27(m,H);6.74(d,2H,J=8.7Hz);7.17(d,2H,J=8.7Hz);
7.27-7.29(m,H);7.43-7.47(m,4H);7.55(bs,H);7.76-7.85(m,4H);8.07(br s,
H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 16.16min(95.4%).
实施例161：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(3-苯基丙基)-4-(4-丙氧基苯基)咪唑
烷-2-酮
步骤A：
如方法13所述，从50ml THF中的1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧
基苯基)咪唑烷-2-酮(6.73g,20mmol)、三乙胺(3.33ml,24mmol)和三苯甲基氯
(6.7g,24mmol)开始合成该化合物。
收率：10.2g(86%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.145g,0.25mmol)、氢化钠(0.13g,5.42mmol)、(3-
溴丙基)苯(0.038ml,0.25mmol)
步骤C：
获得自步骤B的粗产物、TFA(4ml在20ml甲醇中)
收率：0.063g(55.4%步骤B+C)
总收率：42.7%MS m/z 455.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):
δ0.86-0.90(m,3H);1.58-1.66(m,2H);1.73-1.80(m,2H);2.54-2.58(m,2H);
3.08-3.12(m,H);3.21-3.24(m,2H);3.78-3.85(m,3H);5.31-5.35(m,H);6.80
(d,2H,J=8.7Hz);7.12-7.25(m,8H);7.35-7.37(m,H);7.50(s,H);8.04(s,H);
12.22(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 15.73min(99.3%).
实施例162：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-苄基-4-(4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
步骤A：
如方法13所述，从50ml THF中的1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-丙氧
基苯基)咪唑烷-2-酮(6.73g,20mmol)、三乙胺(3.33ml,24mmol)和三苯甲基氯
(6.7g,24mmol)开始合成该化合物。
收率：10.2g(86%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.145g,0.25mmol)、氢化钠(0.13g,5.42mmol)、苄
基溴(0.03ml,0.25mmol)
步骤C：
获得自步骤B的粗产物、TFA(4ml在20ml甲醇中)
收率：0.062g(58.1%步骤B+C)
总收率：50%MS m/z 427.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ
0.86-0.89(m,3H);1.57-1.66(m,2H);2.97-3.00(m,H);3.69-3.74(m,H);
3.76-3.80(m,2H);4.40(s,2H);5.36-5.40(m,H);6.77(d,2H,J=8.7Hz);7.18
(d,2H,J=8.7Hz);7.23-7.34(m,6H);7.37-7.39(m,H);7.54(s,H);8.06(s,H);
12.24(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 14.43min(99.8%).
实施例163：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-氟-3-甲氧基苯
甲醛(0.616g,4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
1.21mL,8.7mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.767g,4.7mmol)开始合成该化合物。
收率：0.15g(11.5%);MS m/z 327.5(M+H)+;1H NMR(DMSO,400MHz):
δ3.08-3.12(m,H);3.75(s,3H);3.77-3.82(m,H);5.43-5.47(m,H);6.83-6.86
(m,H);.6.91(s,H);7.04-7.09(m,H);7.14-7.16(m,H);7.21(s,H);7.37(s,H);
7.51(s,H);8.05(s,H);12.21(br s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 8.97min
(94.8%).
实施例164：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-氟-4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
根据Liou et al.,J.Med.Chem.2004,47(11),2903所述的反应条件从3-氟
-4-羟基苯甲醛(0.83g,5.95mmol)和1-碘丙烷(1.16ml,11.9mmol)开始合成3-
氟-4-丙氧基苯甲醛。
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.806g,6.1mmol)、3-氟-4-丙氧基苯
甲醛(1.0g,5.5mmol)、TMSCN(0.69mL,5.5mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA
1.44mL,10.3mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.92g,5.6mmol)开始进一步合成该
化合物。
收率：0.106g(5%);MS m/z 355.2(M+H)+;1H NMR(CD3OD,400MHz):
δ0.96-1.00(m,3H);1.68-1.78(m,2H);3.32-3.36(m,H);3.89-3.97(m,3H);
5.37-5.41(m,H);6.93-6.97(m,H);7.07-7.09(m,H);7.11-7.14(m,H);
7.24-7.26(m,H);7.46-7.50(m,2H);8.06(s,H)
HPLC(λ=214nm,[B]:rt 10.73min(96%).
实施例165：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2-氟-4-丙氧基苯基)咪唑烷-2-酮
在Liou et al.,J.Med.Chem.2004,47(11),2903所述的反应条件下从3-氟
-4-羟基苯甲醛(0.1g,0.7mmol)和1-碘丙烷(0.24g,1.4mmol)开始合成2-氟-4-
丙氧基苯甲醛。
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.09g,0.67mmol)、2-氟-4-丙氧基苯
甲醛(0.11g,0.6mmol)、TMSCN(0.084mL,0.67mmol)、PdC(10%,0.02g)、
TEA(0.184mL,1.32mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.117g,0.72mmol)开始合成
该化合物。
收率：0.012g(4.8%);MS m/z 355.4(M+H)+;1H NMR(CD3OD,400
MHz):δ0.96-0.99(m,3H);1.68-1.76(m,2H);3.39-3.42(m,H);3.83-3.86(m,
2H);3.97-4.02(m,H);5.71-5.75(m,H);6.63-6.65(m,2H);7.22-7.27(m,H);
7.46-7.49(m,H);7.57-7.59(m,H);7.73(s,H);8.72(s,H),HPLC(λ=214nm,
[B]:rt 10.95min(95.1%).
实施例166：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(二乙基氨基)苯基)咪唑烷-2-
酮
根据上文所示修改的方法3从4-(二乙基氨基)苯甲醛(2g,11.29mmol)、
2.3M正丁基锂(次氯酸叔丁酯(1.9mL,17.42mmol)、氨基甲酸叔丁酯(2g,
17.14mmol)、氢氧化钠(0.696g在25mL水中)、(DHQ)2PHAL(222mg,
0.285mmol)、二水合锇酸钾(83mg,0.228mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.5mL,
9.496mmol)、苯邻二甲酰亚胺(1.023g,6.96mmol)、三苯膦(2.48g,9.49mmol)、
水合肼(20mL)、对茴香醛(0.3mL,2.768mmol)、硼氢化钠(366mg,9.68mmol)、
6N HCl溶液(15mL)、三乙胺(0.7mL)和CDI(433mg,2.67mmol)、1,2-二氨基
-4-溴苯(349mg,1.869mmol)、氟化铯(516mg,3.398mmol)、碘化亚铜(48mg)、
2-二氨基环己烷(0.03ml,0.254mmol)、甲酸(5mL)，三氟乙酸(5ml)中开始合
成该化合物。
收率：0.07g(1.6%);MS m/z 350.5(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ12.26(Bs,1H);8.08(s,1H);7.52(s,1H);7.39(d,1H);7.25(s,1H);
7.12(d,2H);6.88(d,3H);6.52(d,2H);5.32(q,1H);3.73(t,1H);3.39-3.32(m,
4H);3.07(t,1H);1.10-0.99(m,6H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt 4.44min
(95.4%)
实施例167：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-氯苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(0.585g,4.4mmol)、4-氯苯甲醛(0.56g,
4mmol)、TMSCN(0.5mL,4mmol)、PdC(10%,0.02g)、TEA(1.93mL,
13.9mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.12g,6.9mmol)开始合成该化合物。
收率：0.045g(3.6%);MS m/z 313.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ3.04-3.08(m,H);3.79-3.84(m,H);5.49-5.52(m,H);6.93(s,H);
7.33-7.38(m,5H);7.19-7.22(m,H);7.51(d,H,J=1.7Hz);8.05(s,H);12.22
(br s,H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 9.62min(99.7%).
实施例168：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-环己基苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、4-环己基苯甲
醛(0.565g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA
(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合
物。
收率：0.023g(2.1%);MS m/z 361.0(M+H)+;1H-NMR(DMSO,400
MHz):1.05-1.19(m,H);1.20-1.34(m,4H);1.59-1.76(m,5H);2.34-2.41(m,
H);3.04(t,H,J=7.9Hz);3.78(q,H,J=6.2Hz);5.43(t,H,J=8.3Hz);6.83(s,
0.5H);6.90(s,0.5H);7.10(d,2H,3J=7.9Hz);7.13-7-18(m,0.6H);7.19-7.25
(m,2H);7.28-7.37(m,2H);7.40(d,0.6H,3J=8.7Hz);7.46(s,0.4H);7.56(s,
0.5H);8.04(d,H,J=10.8Hz);12.14-12-25(m,0.9H);HPLC(λ=214nm,[A]:
rt.15.00min(95%)
实施例169：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4-吗啉代环己基)苯基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(486mg,3.66mmol)、34-(4-吗啉代
环己基)苯基甲醛(1g,3.66mmol)、TMSCN(0.98mL,7.32mmol)、10%Pd-C
(200mg)、TEA(9.16mL,90.60mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(1.76g,10.88
mmol)开始合成该化合物。
收率：0.040g(2.4%);MS m/z 446.5(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):
δ7.91(s,1H);7.64(s,1H);7.55(s,1H);7.25-7.15(与CDCl3混合,5H);5.35(t,
1H);4.81(t,1H);3.99(t,1H);3.57(s,4H);3.56-3.32(m,2H);2.85(s,1H);2.45(s,
4H);2.21(S,1H);1.99-1.82(m,4H);1.69-1.55(m,4H),HPLC(λ=214nm,[A]:
rt 5.84min(99.4%).
实施例170：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑
烷-2-酮
步骤A
在-78°C下，于10min的时间中将n-BuLi(2.3M在己烷中;18.4mL,
42.39mmol)加入1,4-二溴苯(10g,42.39mmol)在THF(100mL)中的溶液(在
加入n-BuLi时固体分离)。在相同温度下搅拌30min，加入n-甲基-4-哌啶
酮(4.9mL,42.39mmol)，缓慢升温至室温并在RT下搅拌1hr。将反应物质
用氯化铵溶液终止并用乙酸乙酯稀释。分离有机层并用水然后盐水溶液洗
涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供8.5g(74%)油性液体状产物，其未进
一步表征而使用。
步骤B
将6N HCl(10mL)加入步骤A的产物(500mg,1.85mmol)，并且在回流下
搅拌16h。将RM浓缩，将残余物用饱和碳酸氢铵溶液碱化并用乙酸乙酯
萃取。将合并的有机层用水然后盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩
以提供350mg(75%)白色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤C
将10%Pd-C(2g)加入步骤B的产物(8g,31.74mmol)在AcOH(80mL)
中的溶液，并且在par装置中氢化19h。将RM通过硅藻土床过滤并用乙
酸乙酯洗涤。将滤液浓缩以提供7.5g(90%)油性液体状产物，其未进一步
表征而使用。
步骤D
在-30°C下将草酰氯(4.1mL,45.71mmol)加入步骤C的产物(2g,11.42
mmol)在DCM(20mL)中的溶液，然后在相同温度下加入AlCl3(6g,45.71
mmol)。在-30°C下搅拌1h并缓慢升温至RT，搅拌2h。将RM冷却至0°C，
并且在15min缓慢(放热)加入甲醇(30mL)(注意：会形成盐，并且搅拌RM
加入更多甲醇直至溶液澄清)。缓慢升温至RT并搅拌18h。将RM用Na2CO3
水溶液终止并用乙酸乙酯稀释。将盐滤去并用乙酸乙酯洗涤，直至盐中没
有化合物。将有机层从滤液分离并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠
干燥并浓缩以提供1.3g(50%)褐色油状产物，其未进一步表征而使用。
步骤E
在0°C下于15min的时间中将LiAlH4(211mg,5.57mmol)加入步骤D
的产物(1.3g,5.57mmol)在THF(20mL)中的溶液。缓慢升温至RT并搅拌1
h。将RM用饱和硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯稀释。将盐滤去并用乙酸乙
酯洗涤。合并有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩
以提供850mg(74.5%)油状产物，其未进一步表征而使用。
步骤F
将PCC(1.05g,4.87mmol)加入步骤E的产物(1g,4.87mmol)在DCM
(10mL)中的溶液并搅拌30min。通过加入少量甲醇将反应物质溶解，并且
利用氯仿中的5%甲醇作为洗脱液在中性氧化铝上通过柱色谱纯化以提供
750mg(75%)油性固体状的4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)甲醛，其在长期静置时
缓慢沉淀，未进一步表征而使用。
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(393mg,2.95mmol)、3-54-(1-甲基哌
啶-4-基)苯基)甲醛(500mg,2.46mmol)、TMSCN(0.5mL,4.92mmol)、10%
Pd-C(150mg)、TEA(2.23mL,16.04mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(334mg,2.06
mmol)开始合成标题化合物。
将产物通过制备HPLC进一步纯化，使用以下手性条件：
柱：Chiralpak ADH
流动相：己烷:乙醇:0.1%二乙胺
流速：32mL/min
UV:210nm
稀释剂：流动相
将溶剂蒸发，与甲苯共蒸馏并用戊烷洗涤以提供25mg褐色固体状产
物。
收率：0.025g(2.2%);MS m/z 376.4(M+H)+;1H NMR 400MHz,CDCl3):
δ9.56(bs,1H);7.89(s,1H);7.66(s,1H);7.51(s,1H);7.27-7.13(与CDCl3混合,
7H);5.35-5.31(q,1H);5.01-4.90(m,1H);4.69(s,1H);3.95(t,1H);3.37(t,1H);
2.94(d,2H);2.50-2.31(m,1H);2.30(s,3H);2.04-1.98(m,3H);1.86-1.65(m,
4H),HPLC(λ=214nm,[B]:rt 5.04min(97.7%)
实施例171：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)咪唑
烷-2-酮
步骤A
在-78°C下将正丁基锂(2.3M在己烷中;1.83mL,4.23mmol)加入1,4-二
溴苯(1g,4.23mmol)在无水THF中的溶液。将反应混合物搅拌20min，然
后在相同温度下加入1H-四氢4-酮(0.4mL,4.23mmol)。在2h中使反应混
合物缓慢达到室温，将反应混合物用5%柠檬酸溶液(10mL)终止并用乙酸
乙酯萃取(3x25mL)，并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓
缩以获得900mg(91.8%)无色液体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
将步骤A的产物(2g,7.78mmol)在BF3-醚化物(10mL)中的悬浮液在室
温下搅拌2h。然后将反应混合物用饱和NaHCO3溶液碱化并用乙酸乙酯萃
取(3x50mL)，并且将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获
得1.5g(81%)产物，其未进一步表征而使用。
步骤C
在氢化容器中于80Psi下，将步骤B的产物(6.0g,25.01mmol)加入10%
Pd-C(600mg,10%)在乙醇(50mL)中的溶液，保持16h。然后将反应混合物
通过硅藻土床过滤，蒸发溶剂并干燥以提供3.42g(83.7%)浅黄色液体状产
物，其未进一步表征而使用。
步骤D
在-20°C下将草酰氯(9mL,98.76mmol)加入步骤C的产物(4.0g,24.69
mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌30min，在相同
温度下加入AlCl3(32.8g,246.9mmol)并再搅拌1h，然后在2h中使其达到
室温。然后将甲醇(25mL)加入反应并放置过夜。将反应混合物用饱和
NaHCO3溶液碱化，过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤，将溶液在两层之间分
配，分离有机层，用盐水溶液洗涤并蒸发有机层以提供4.0g(74%)无色液
体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤E
在0°C下将氢化铝锂(860mg,20.45mmol)加入步骤D的产物(4.5g,
20.45mmol)在无水THF(40mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温，
保持2h，将反应混合物冷却至0°C并用饱和NH4Cl溶液(25mL)终止，过
滤混合物并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将溶液在两层之间分配，分离有机
层，用盐水溶液洗涤并蒸发有机层以提供3.2g(82%)浅黄色固体状产物，
其未进一步表征而使用。
步骤F
在室温下将氯铬酸吡啶盐(4.1g,19.27mmol)加入步骤E的产物(3.7g,
19.27mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h，加入中性
氧化铝(10g)并通过含有石油醚中的10%乙酸乙酯的过滤柱以获得2.2g
(60.01%)白色固体状产物，其未进一步表征而使用。
如方法2所述，从5-氨基苯并咪唑(840mg,6.32mmol)、3-(4-(四氢-2H-
吡喃-4-基)苯基甲醛(1.0g,5.25mmol)、TMSCN(1.15mL,10.52mmol)、10%
Pd-C(250mg)、TEA(3.6mL,26.7mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(434mg,2.67
mmol)开始合成标题化合物。
收率：0.05g(2.1%);MS m/z 363.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):
δ12.25(d,1H);8.07(d,1H);7.59-7.17(m,6H);6.90(d,1H);5.50(d,1H);3.87(t,
2H);3.39-3.11(与DMSO水溶液混合,2H);3.08(t,1H);2.67(d,1H);1.59(d,
4H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.03min(99.38%)
实施例172：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4-氧代环己基)苯基)咪唑烷-2-
酮
步骤A
将4-(4-氰基苯基)环己酮(3.0g,15.05mmol)、乙二醇(2.1mL,37.64mmol)
和催化性对甲苯磺酸(430mg,2.26mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在
125-130°C下加热24h。将反应物质冷却至室温，用甲苯稀释并依次用饱和
碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供
粗产物。利用石油醚中的5%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过
柱色谱纯化提供3.36g白色固体状产物。
步骤B
在-40°C下将甲苯(17.3mL,27.65mmol)中的25%二异丁基氢化铝加入
步骤A的产物(3.36g,13.83mmol)在无水四氢呋喃(60mL)中的溶液。使反应
物质升温至室温并搅拌3.5h。将反应物质冷却至0°C并用饱和氯化铵溶液
终止。过滤盐并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤物用盐水洗涤，用
无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供3.36g浅黄色浆状粗产物。将其用于
下一步骤，未纯化。
步骤C
将三甲基氰硅烷(0.87mL,6.50mol)加入5-氨基苯并咪唑(433mg,
3.25mmol)、步骤B的产物(800g,3.25mmol)在乙酸(20mL)中的溶液并搅拌
1h40min。将反应物质用冷氨水溶液终止并用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。将合
并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供1.0g
黄褐色固体状粗产物。
步骤D
在Parr装置中，于80psi压力下将步骤C的产物(1.0g,2.58mmol)在乙
酸(50mL)中的溶液在10%Pd-C(250mg)上氢化20h。将反应物质通过硅藻土
过滤并用乙酸洗涤。将合并的滤液和洗涤物在真空中浓缩以提供2.56g褐色
液体状粗产物。将该粗产物直接用于下一步骤，没有任何纯化。
步骤E
将三乙胺(9.8mL,70.4mmol)、羰基二咪唑(1.14,7.04mmol)依次加入步
骤D的粗产物(2.76g,7.04mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液并回流18.5h。
将反应物质冷却至室温，倒入水并用乙酸乙酯萃取(2X50mL)。将合并的有
机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。
利用氯仿中的6-7%甲醇作为洗脱液在中性氧化铝上通过柱色谱纯化提供
270mg浅黄色固体状产物。将其直接用于下一步骤。
步骤F
在0°C下将三氟乙酸(2.5mL)加入步骤E的产物(200mg,0.48mmol)在二
氯甲烷(10mL)中的溶液并在室温下搅拌3.5h。将挥发物在真空中蒸发；将
所得的残余物溶解于二氯甲烷中并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗
涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。利用氯仿中的5%甲
醇作为洗脱液通过制备TLC纯化并提供70mg(35.52%)浅黄色固体状产物。
收率：70mg(35.52%);MS m/z 375.2(M+H)+,174.9(M+2H)2+;1H-NMR
(DMSO,400MHz):δ12.24(Bs,1H);8.06(s,1H);7.57-7.21(m,6H);6.91(s,
1H);5.49(t,1H);3.82(t,1H);3.40(t,1H);3.16-2.98(m,2H);2.55(与DMSO混
合,1H);2.37-2.19(m,2H);2.15-0.9(m,2H);0.95-0.85(m,2H);;HPLC(λ=214
nm,[A]:rt.9.93min(94.77%)
实施例173：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)咪唑
烷-2-酮
步骤A
在0°C下将DAST(2.6mL,19.84mmol)加入4-(4-氰基苯基)环己酮(2.0g,
10.04mmol)在二氯甲烷(50)中的溶液。使反应物质升温至室温并搅拌2.5h。
将反应物质在冰水中终止，并且将有机层分离。将水层用二氯甲烷萃取
(1x30mL)。将合并的有机层用水(1x50mL)、盐水(1x50mL)洗涤，用无水
硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。利用石油醚中的10-12%乙酸乙
酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化提供1.5g(67.63%)灰白
色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
在-70°C下将二异丁基氢化铝(8.5mL,13.37mmol)加入步骤A的产物
(1.5g,6.79mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液。使反应物质升温至室
温并搅拌3h。将反应物质冷却至0°C并用饱和氯化铵溶液终止。将盐过滤
并用氯仿洗涤。将合并的滤液和洗涤物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并
在真空中浓缩以提供1.5g(96.68%)浅黄色浆状的4-(4,4-二氟环己基)苯基
甲醛，其未进一步表征而使用。
如方法2所述，5-氨基苯并咪唑(297mg,2.23mmol)、3-4-(4,4-二氟环
己基)苯基甲醛(500mg,2.23mmol)、TMSCN(0.6mL,2.23mmol)、10%Pd-C
(200mg)、TEA(2.8mL,20.0mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(486mg,3.0mmol)
开始合成标题化合物。
利用以下手性制备条件通过手性制备HPLC进一步纯化标题化合物：
柱：CHIRALPAK ADH(30x250mm):5μ,
流动相：己烷:IPA:DEA(80:20:0.1),
流速：35mL/min,λmax:225nm,
溶解性：流动相。
将级分在减压下浓缩。将所得的残余物溶解于氯仿中，用水、盐水洗
涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。
收率：0.04g(4.5%);MS m/z 397.2(M+H)+;1H NMR DMSO-d6):
δ:12.29(d,1H);8.09(d,1H);7.60-7.17(m,7H);6.96(d,1H);5.49(s,1H);3.82(d,
1H);3.07(t,1H);2.62(t,1H);2.62(s,1H);2.04-1.56(m,8H)HPLC(λ=214
nm,[A]:rt 12.69min(100%)
实施例174：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、3-(吡咯烷-1-
基)苯甲醛(0.526g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、
TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化
合物。
收率：0.061g(6.2%);MS m/z 348.2(M+H)+,174.9(M+2H)2+;1H-NMR
(DMSO,400MHz):1.83-1.95(m,4H);3.04-3.20(m,5H);3.81(t,H,J=9.1Hz);
5.38(q,H;J=8.7Hz);6.32-6.37(m,H);6.50(s,H);6.54(d,H,J=7.5Hz);6.87
(s,H);7.04(t,H,J=7.9Hz);7.24-7.34(m,H);7.39(d,H,J=8.7Hz);7.51-7.55
(m,H);8.06(s,H);12.23(br s,0.6H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.9.68min
(99%)
实施例175：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、4-(哌啶-1-基)
苯甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA
(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化合
物。
收率：0.006g(0.5%);MS m/z 362.4(M+H)+,181.7(M+2H)2+;1H-NMR
(DMSO,400MHz):1.44-1.51(m,6H);3.00-3.06(m,5H);3.75(t,H,8,7Hz);
5.35(q,H,J=8.7Hz);6.78(d,2H,J=8.7Hz);7.13(d,2H,J=8.7Hz);7.21-7.23
(m,0.6H);7.35(d,H,J=8.7Hz);7.5(s,H);8.06(br s,0.6H);HPLC(λ=214
nm,[A]:rt.5.47min(90%)
实施例176：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.400g,3mmol)、3-(哌啶-1-
基)苯甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、
TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化
合物。
收率：0.085g(8.3%);MS m/z 362.2(M+H)+,181.7(M+2H)2+;1H-NMR
(DMSO,400MHz):1.40-1.57(m,6H);2.95-3.09(m,5H);3.73-3.83(m,H);
5.37(q,H,J=9.1Hz);6.63-6.73(m,2H);6.79-6.91(m,2H);7.05(t,H;J=7.8
Hz);7.13-7.19(m,0.5H);7.27-7.37(m,H);7.38-7.43(m,0.5H);7.44-7.49(m,
0.5H);7.53(s,0.5H);8.04(d,H;J=9.1Hz);12.15-12.25(m,H);HPLC(λ=
214nm,[A]:rt.5.89min(99%)
实施例177：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-吗啉代苯基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.333g,2.5mmol)、4-吗啉代苯
甲醛(0.473g,2.5mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、TEA
(1mL,7.2mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.600g,3.7mmol)开始合成该化合物。
收率：0.048g(4.16%);MS m/z 364,0(M+H)+,182.9(M+2H)2+;
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):3.01-3.04(m,4H);3.08-3.11(m,H);
3.66-3.68(m,4H);3.82-3.86(m,H);5.46-5.50(m,H);6.85-6.87(m,2H);
7.19-7.21(m,3H);7.57-7.66(m,2H);7.89(d,H,J=2.1Hz);9.33(s,H);HPLC
(λ=214nm,[A]:rt 8.02min(89%)
实施例178：5-(4-环己基苯基)-1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、4-环己基
苯甲醛(0.565g,3mmol)、TMSCN(0.450mL,3.6mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、
TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化
合物。
收率：0.067g(6.2%);MS m/z 361.0(M+H)+;1H-NMR(DMSO,400
MHz):1.10-1.23(m,H);1.24-1.38(m,4H);1.6-1.76(m,5H);2.39-2.42(m,H);
3.05-3.15(m,H);3.91(t,H,3J=9.1Hz);5.58(dd,H,3J=5.4Hz,4J=9.1Hz);
7.17-7.24(m,4H);7.73(dd,H,3J=7.5Hz,4J=2.1Hz);7.76-7.79(m,2H);7.87
(d,H,4J=2.1Hz);8.00(d,H,4J=2.1Hz);8.61(d,H,3J=7.9Hz);HPLC(λ=
214nm,[A]:rt.15.73min(99%)
实施例179：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑烷
-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、4-(吡咯
烷-1-基)苯甲醛(0.530g,3mmol)、TMSCN(0.455mL,3.6mmol)、Pd/C(10%,
0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始
合成该化合物。
收率：0.019g(1.8%);MS m/z 348.2(M+H)+,174,9(M+2H)2+;1H-NMR
(DMSO,400MHz):1.74-1.91(m,4H);3.06-3.17(m,5H);3.88(t,H;J=9.1
Hz);5.42-5.47(m,H);6.46(d,2H,3J=8.3Hz);7.12(d,2H,3J=8.3Hz);
7.70-7.76(m,2H);7.85(d,H,4J=2.1Hz);7.99(d,H,4J=2.1Hz);8.57-8.60(m,
H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.9.40min(94%)
实施例180：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑烷
-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、3-(吡咯
烷-1-基)苯甲醛(0.530g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,
0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始
合成该化合物。
收率：0.01g(0.8%);MS m/z 348.2(M+H)+,174.9(M+2H)2+;1H-NMR
(DMSO,400MHz):1.81-1.91(m,4H);3.03-3.20(m,5H);3.83(t,H,J=9.1Hz);
5.39(q,H,J=9.1Hz);6.35-6.39(m,H);6.50(d,2H,J=7.9Hz);7.04-7.09(m,
2H);7.23(s,H);7.31-7.34(m,H);7.50(dd,H,3J=7.9Hz,4J=2.5Hz);7.67(s,
H);8.30(d,H,J=7.9Hz);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.10.62min(100%)
实施例181：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、4-(哌啶
-1-基)苯甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.455mL,3.6mmol)、Pd/C(10%,
0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始
合成该化合物。
收率：0.11g(10.1%);MS m/z 362.0(M+H)+,181.0(M+2H)2+;1H-NMR
(DMSO,400MHz):1.67-1.78(m,2H);1.87-2.02(m,4H);3.22-3.28(m,H);
3.45(t,4H,J=5.4Hz);4.07(t,H,9.1Hz);5.63-5.68(m,H);7.48-7.54(m,4H);
7.76(d,H,J=2.5Hz);7.78-7.80(m,H);7.84(dd,11H,3J=7.9Hz,4J=2.1Hz);
7.91(d,H,4J=2.5Hz);8.51(d,H,3J=7.9Hz);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.5.51
min(96%)
实施例182：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(3-(哌啶-1-基)苯基)咪唑烷-2-
酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、3-(哌啶
-1-基)苯甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,
0.02g)、TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始
合成该化合物。
收率：0.019g(1.7%);MS m/z 362.3(M+H)+,181.7(M+2H)2+;1H-NMR
(DMSO,400MHz):1.40-1.61(m,6H);3.05-3.18(m,4H);3.89-3.96(m,H);
5.53(dd,H;3J=9.5Hz;4J=3.3Hz);6.67-6.73(m,H);6.87-6.92(m,H);7.01(s,
H);7.18(t,H;J=7.9Hz);7.74(dd,H;3J=7.5Hz,4J=2.1Hz);7.77(s,H);7.80
(s,H);7.89(d,H,J=2.1Hz);8.02(d,H,J=2.1Hz);8.62(d,H;3J=7.9Hz);
HPLC(λ=214nm,[A]:rt.6.20min(100%)
实施例183：1-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5-(1-苯基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮
如方法2所述，从H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(0.400g,3mmol)、1-苯基哌
啶-4-甲醛(0.570g,3mmol)、TMSCN(0.375mL,3mmol)、Pd/C(10%,0.02g)、
TEA(1.05mL,7.5mmol)、二-(咪唑-1-基)甲酮(0.730g,4.5mmol)开始合成该化
合物。
收率：0.007g(0.6%);MS m/z 362.3(M+H)+,181.7(M+2H)2+;1H-NMR
(DMSO,400MHz):1.38-1.49(m,3H);1.64-1.72(m,H);1.90-2.01(m,H);
2.40-2.43(m,H);2.52-2.65(m,H);3.63-3.74(m,2H);4.64-4.69(m,H);
6.70-6.76(m,H);6.89(d,2H,3J=7.5Hz);7.15(t,2H,2J=7.9Hz);7.62(s,H);
7.83(dd,H,3J=7.5Hz,4J=2.1Hz);7.94(d,H,4J=2.1Hz);8.08(d,H,4J=2.1
Hz);8.16(d,H,4J=2.1Hz);8.72(d,H,3J=7.9Hz);HPLC(λ=214nm,[A]:rt.
7.02min(95%)
实施例184：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3-甲氧基丙基)苯基)噁唑烷
-2-酮
步骤A
在0°C下将THF(40mL)中的3-苯基-丙-1-醇(5g,36.71mmol)加入矿物
油中的氢化钠60%悬浮液(1.05g,44.05mmol)在THF(10mL)中的悬浮液，
然后加入碘代甲烷(6.85mL,110.31mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反
应混合物在冰中终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，
用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得5g无色油状产物。
步骤B
在-20°C下将氯草酸乙酯(4.54mL,39.99mmol)和AlCl3(5.33g,39.99
mmol)加入步骤A的产物(2.0g,13.33mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。将
混合物搅拌0.5h，并且升温至室温保持5h。在0°C下用饱和NaHCO3溶液
终止，过滤并用过量的乙酸乙酯(200mL)洗涤，将有机层用水、盐水洗涤，
用Na2SO4干燥并在减压下蒸发以提供1.7g褐色液体状产物。
步骤C
将盐酸羟胺(1.66g,20mmol)和乙酸钠(1.64g,20mmol)加入步骤B的产
物166a(2.5g,10mmol)在乙醇(25mL)中的溶液，加热至80°C保持2.5h。
然后将反应混合物冷却至室温并过滤，将滤液蒸干以获得粗化合物。将粗
化合物悬浮于水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥
并蒸干以获得2.7g无色液体状产物。
步骤D
将步骤C的产物(2.7g,10.18mmol)加入10%Pd-C(300mg,10%)在乙醇
中的溶液，并且在室温和80Psi下氢化过夜。然后将催化剂通过硅藻土床过
滤并蒸发溶剂以获得2.2g无色液体状产物。
步骤E
将Boc酐(2.1g,9.63mmol)加入步骤D的产物(2.2g,8.76mmol)和三乙
胺(1.06mL,14.44mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并且在室温下搅拌
1h。将反应混合物用水(30mL)洗涤并用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的
有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得粗产物。将粗
化合物用正戊烷研制并干燥以获得2.9g褐色油状产物。
步骤F
在RT下将硼氢化钠(1.25g,33.04mmol)加入步骤E的产物(2.9g,8.26
mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，并且在50°C下加热2h。在减压下蒸发溶
剂以获得粗产物。将粗产物用饱和NH4Cl溶液(25mL)终止，用水稀释并用
二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并蒸干以提供2.2g固体状
产物。手性制备HPLC纯化，使用以下条件：柱：手性pak IC(30x250mm)
10μ，流动相：己烷:乙醇(85:15)；流速：34mL/min,UV:210nm,稀释剂：
流动相。将制备级分在真空中浓缩并在水和氯仿之间分配。将分离的有机
层用盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供670mg褐色
固体状产物。
步骤G
在0°C下将亚硫酰氯(1.27mL,17.34mmol)加入步骤F的产物(0.67g,
2.16mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温，保
持12h。将溶剂蒸发，用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化并用氯仿萃取
(3x25mL)，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获得0.35g
灰白色固体状产物。
根据方法5步骤D，从步骤G的产物(350mg,1.48mmol)、1,2-二氨基
4-溴苯(306mg,1.78mmol)、氟化铯(450mg,2.96mmol)和碘化亚铜(42mg,
0.22mmol)、1,2-二氨基环己烷(25mg,0.22mmol)、甲酸(7mL)开始进一步
合成该产物。
收率：0.280g(53.9.3%);MS m/z 352.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
CDCl3):δ10.26(Bs,1H);7.88(s,1H);7.62(s,1H);7.46(s,1H);7.23-7.12(m,
4H);5.39(q,1H);4.81(t,1H);4.26(q,1H);3.35-3.30(m,4H);2.61(t,2H);
1.85-1.78(m,2H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 11.38min(96.6%),手性
HPLC~96.40%.
实施例185：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)苯基)噁唑
烷-2-酮
步骤A
将甲醛(75mL)加入3-苯基丙胺(5g,36.97mmol)在甲酸(50mL)中的溶
液，并且在回流下搅拌18hr。将RM浓缩，将残余物用饱和碳酸氢盐溶液
碱化并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫
酸钠干燥并浓缩以提供3.4g(56%)油性液体状产物。
步骤B
在-30°C下，于10min的时间中将乙基草酰氯(7mL,61.34mmol)加入步
骤A的产物在DCM(30mL)中的溶液。在-30°C下于15min的时间中将
AlCl3(8.18g,61.34mmol)分三批加入上述澄清溶液。在-20°C至-30°C下搅拌
1hr。缓慢升温至RT并搅拌2hr。将反应物质在Na2CO3水溶液中终止并用
乙酸乙酯萃取。将盐过滤并用乙酸乙酯洗涤，直至沉淀物中没有化合物。
将有机层从滤液分离并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩
以提供1.2g(29.7%)无色油状产物。
步骤C
将乙酸钠(748mg,9.12mmol)加入步骤B的产物(1.2g,4.56mmol)、羟胺
HCl(634mg,9.12mmol)在乙醇(15mL)中的悬浮液，并且在回流下搅拌4hr。
冷却至RT，滤去盐并将饼用乙醇洗涤。将滤液浓缩以提供1.48g白色半固
体状产物。
步骤D
将10%Pd-C(280mg)加入步骤C的产物(1.4g,5.03mmol)在乙醇(30mL)
中的溶液，并且在par装置中于80psi下氢化16-18hr。将RM通过硅藻土
过滤并用乙醇洗涤。将滤液浓缩以提供1.2g(90%)油性液体状产物。
步骤E
将Boc酐(1.2mL,5.49mmol)加入步骤D的产物(1.2g,4.58mmol)在TEA
(0.95mL,6.87mmol)、DCM(20mL)中的溶液并搅拌2hr。加入水并分离有机
层。将有机层用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供1.2g
(72%)无色油状产物。
步骤F
将NaBH4(713mg,4.69mmol)加入步骤E的产物(1.7g,4.69mmol)在乙醇
(20mL)中的溶液，缓慢加热至50°C并搅拌以溶解。冷却至RT并搅拌3hr。
浓缩RM，并且将水加入残余物，用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用水然
后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供g油状产物。
步骤G
将亚硫酰氯(2.5mL,29.81mmol)加入步骤F的产物(1.2g,3.72mmol)在
THF(10mL)中的溶液，并且在RT下搅拌hr。浓缩RM，并且将残余物用
饱和碳酸氢盐溶液碱化。用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水然后盐水溶
液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供610mg油状粗产物。直接进行下
一步骤，没有任何纯化。
根据方法5步骤D，从步骤G的产物(600mg,2.41mmol)、4-溴1,2-二
氨基苯(497mg,2.66mmol)、和碘化亚铜(69mg,0.36mmol)、1,2-二氨基环己
烷(41mg,0.362mmol)、甲酸(3mL)开始进一步合成该化合物。
收率：0.025g(2.8%);MS m/z 365.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
CD3OD):δ8.11(s,1H);7.60(s,1H);7.49(d,1H);7.33(d,3H);7.20(d,2H);
5.63(q,1H);4.25(q,1H);2.77(t,2H);2.63-2.51(m,7H);2.04-1.83(m,3H);,
HPLC(λ=214nm),[A]:rt 6.77min(96.6%).
实施例186：(S)-3-(7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.326g,2mmol)、5-溴-3-甲基苯-1,2-
二胺(1当量,0.402g,2mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.038g,0.2mmol)、氟化铯
(2当量,0.605g,4mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.024mL,0.2mmol)开始
合成该化合物。将固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。将
环己烷-1,2-二胺在10mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在95°C下搅
拌48小时，然后将反应冷却至45°C并通过垫过滤。将该垫用温
热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度
(0→10%，产物在约5%洗脱)通过FPLC将中间产物纯化。
将(S)-3-(3,4-二氨基-5-甲基苯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于原甲酸三乙
酯中并回流30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿
-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
收率：0.014g(2.4%);MS m/z 294.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ2.40-2.43(m,3H);4.11-4.14(m,H);4.79-4.84(m,H);5.68-5.74(m,
H);7.06-7.16(m,H);7.21-7.27(m,H);7.30-7.39(m,5H);8.08-8.14(m,H);
12.40(br s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 9.57min(99.6%).
实施例187：(S)-3-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.328g,2mmol)、4-溴-5-氟苯-1,2-二胺
(1当量,0.412g,2mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.040g,0.2mmol)、氟化铯(2
当量,0.608g,4mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.024mL,0.2mmol)开始合
成该化合物。将干燥的固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩气通气。
将环己烷-1,2-二胺在4mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在95°C下
搅拌48小时，然后将反应冷却至45°C并通过垫过滤。将该垫用
温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯度
(0→10%，产物在约5%洗脱)通过FPLC将中间产物纯化。
收率：0.078g(13.6%)
将(S)-3-(4,5-二氨基-2-氟苯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于原甲酸三乙酯
中并回流30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-
甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。通过半制备HPLC(含有
0,04%TFA的乙腈/水梯度)进一步纯化是必需的。
总收率：0.003g(1.5%,TFA盐的计算值);MS m/z 298.0(M+H)+;HPLC
(λ=214nm),[B]:rt 9.06min(100%).
实施例188：(S)-3-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.082g,0.5mmol)、5-溴-3-氟苯-1,2-二
胺(1当量,0.103g,0.5mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.010g,0.05mmol)、氟化
铯(2当量,0.152g,1mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.006mL,0.05mmol)
开始合成该化合物。将干燥的固体一起加入反应烧瓶，并且将该烧瓶用氩
气通气。将环己烷-1,2-二胺在4mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。将反应在
95°C下搅拌48小时，然后将反应冷却至45°C并通过垫过滤。将
该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用氯仿-甲醇梯
度(0→10%，产物在约5%洗脱)通过FPLC将中间产物纯化。
将(S)-3-(3,4-二氨基-5-氟苯基)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于原甲酸三乙酯
中并回流30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。利用氯仿-
甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。通过半制备HPLC(含有
0,04%TFA的乙腈/水梯度)进一步纯化是必需的。
收率：0.008g(3.9%,TFA盐的计算值);MS m/z 298.0(M+H)+;1H NMR
(400MHz,DMSO-D6):δ4.11-4.15(m,H);4.80-4.85(m,H);5.72-5.76(m,
H);7.21-7.25(m,H);7.29(s,H);7.31-7.32(m,2H);7.36-7.38(m,2H);7.44(s,
H);8.46(s,H),HPLC(λ=214nm),[B]:rt 9.92min(100%).
实施例189：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(环己基甲基)噁唑烷-2-酮
步骤A
在0°C下将乙酰氨基丙二酸二乙酯(10g,5.72mmol)加入通过将钠金属
(1.26g,5.72mmol)溶解于乙醇(20mL)中新鲜制备的乙醇钠溶液，并且在室温
下搅拌30min。在0°C下将溴甲基环己烷(5g,2.82mmol)在四氢呋喃(25mL)
中的溶液逐滴加入反应混合物，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在
减压下浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将分离的有机层用
盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物，在硅胶
(100-200目)上通过柱色谱将粗化合物纯化，通过用石油醚中的30%乙酸乙
酯洗脱以获得5.1g(35%)粘性固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
将步骤A的产物(5g,10.7mmol)和浓HCl(100mL)的混合物回流过夜。
将反应混合物在减压下浓缩以提供1.55g(71.5%)HCl盐形式的产物，其未
进一步表征而使用。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(1.1mL,15.1mmol)加入步骤B的产物(1.5g,
7.3mmol)在甲醇(30mL)中的反应混合物并回流过夜。将反应混合物在减压
下浓缩以获得粗化合物，将粗化合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间
分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压
下浓缩并干燥以提供1.15g(85.18%)固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤D
在-15°C下将步骤C的产物(1.1g,5.3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液
加入搅拌的氢化铝锂(340mg,8.7mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并且在
室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和硫酸钠溶液终止，通过硅藻土垫过滤，
用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐
水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供500mg(60%)黄色固体
状产物，其未进一步表征而使用。
步骤E
将氯甲酸苄酯(3.65g,21.3mmol)加入搅拌的步骤D的产物(2g,
14.2mmol)、三乙胺(4mL,28.4mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，并且在室
温下搅拌1h。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层
用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物，利用石
油醚中的50%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(100-200目)上通过柱色谱将粗化
合物纯化以提供1g(25.6%)粘性固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤F
在0°C下将亚硫酰氯(2.2mL,28.4mmol)加入搅拌的步骤E的产物(1g,
3.6mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，并且在室温下搅拌3h。将反应混合
物在真空中浓缩以获得粗化合物。利用石油醚中的25%乙酸乙酯作为洗脱
液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将其纯化以提供500mg(75.75%)固体状
产物，其未进一步表征而使用。
步骤G
将步骤F的产物(450mg,2.4mmol)、1,2-二氨基4-碘苯(620mg,
3.3mmol)、氟化铯(730mg,4.8mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氩气
通气15min。将1,2-二氨基环己烷(20mg)和碘化亚铜(35mg)加入反应混合
物，再继续通气5min并在密封管中于120°C下搅拌过夜。将反应混合物通
过硅藻土垫过滤，用二噁烷洗涤并在减压下浓缩以获得粗产物。利用氯仿
中的2%甲醇作为洗脱液通过制备TLC将其纯化以提供200mg(29%)固体状
产物，其未进一步表征而使用。
步骤H
将步骤G的产物(190mg,6.57mmol)在甲酸(2mL)中的混合物在70°C下
加热2小时。将反应混合物冷却至0°C并用碳酸氢钠溶液碱化。将化合物
用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压
下浓缩。将化合物用醚研制以提供120mg(61.22%)固体状产物，其未进一
步表征而使用。
步骤I
在0°C下将醚中的1M HCl(0.4mL)加入搅拌的步骤H的产物(110mg,
0.36mmol)在丙酮(3mL)中的溶液，并且在室温下搅拌30min。将反应混合
物过滤，用戊烷洗涤并真空干燥以提供固体状产物。
收率：96mg(78%),MS m/z 300.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.43(d,1H);7.88(t,2H);7.61(d,1H);4.71(s,1H);4.62(d,1H);
4.20(d,1H);1.80(d,1H);1.75-1.41(m,6H);1.38-1.07(m,4H);0.86-0.80(m,
2H);HPLC(λ=214nm),[A]:rt 11.89min(100%).;手性HPLC:99.27%
实施例190：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-环己基噁唑烷-2-酮
步骤A
在氮气和0°C下将氢化铝锂(0.84g,22.292mmol)一次性加入L-(+)环己
基甘氨酸(1.0g,6.369mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液。在70°C下将
反应物质缓慢加热至回流，保持5hr。将反应物质用乙酸乙酯终止并依次用
水和盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供
0.6g(65.9%)灰白色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
在0°C下将三乙胺(0.93g,9.23mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.189g,
5.454mmol)加入步骤A的产物(0.6g,4.198mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶
液。将反应物质在室温下搅拌4hr。将反应物质用二氯甲烷稀释，用水、盐
水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获得粗化合物。利用石油醚
中的15%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供
0.6g(60%)白色固体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(1.77ml,24.69mmol)缓慢地逐滴加入步骤B的产
物，并且在室温下搅拌4hr。在真空中去除过量的亚硫酰氯，与石油醚共蒸
馏两次以提供粗化合物。利用石油醚中的15%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶
(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供0.2g(47.9%)黄色固体状产物，其未进
一步表征而使用。
步骤D
将步骤C的产物(200mg,1.1834mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(220mg,
1.1834mmol)、氟化铯(350mg,2.366mmol)和碘化亚铜(22mg,0.1183mmol)在
1,4-二噁烷(5ml)中的混合物用氩气通气10min。将1,2-二氨基环己烷(13mg,
0.1183mmol)加入反应混合物并再继续通气10min。将反应物质在密封管中
于95-100°C下搅拌18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤
并在减压下浓缩以提供300mg粗化合物。通过LC-MS，该粗化合物显示出
34.9%产物。将该粗化合物直接用于下一步骤。
步骤E
将步骤D的产物(300mg)、甲酸(5mL)的溶液在70°C下搅拌30min，并
且将反应混合物在减压下浓缩。将所得的残余物在饱和碳酸氢钠溶液和乙
酸乙酯之间分配。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的
有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗
化合物。利用氯仿中的3%甲醇作为洗脱液在硅胶(100-200目)上通过柱色
谱将粗化合物纯化以提供100mg产物100，纯度为84%。通过制备HPLC
进一步纯化。将获得的prep mL在减压下浓缩，并且在氯仿和水之间分配。
将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供40mg(37.3%)灰
白色固体状产物。
步骤F
在0°C下将醚中的1M HCl(0.16ml,0.16mmol)加入搅拌的步骤E的产
物(40mg,0.14mmol)在丙酮(5mL)中的溶液，并且在室温下搅拌30min。固
体沉淀出来。将溶剂在真空下完全蒸馏。将固体溶解于蒸馏水中并冷冻干
燥以提供40mg灰白色固体状产物。
收率：0.040g MS m/z 286.2(M+H)+;1H-NMR(400MHz,D2O):δ9.12(d,
1H);7.93-7.87(m,2H);7.64(d,1H);4.95-4.60(与D2O混合,3H);4.58-4.46(m,
1H);1.65-1.50(m,5H);1.14-.93(m,5H);HPLC(λ=214nm),[A]:rt 8.85min
(100%).手性HPLC:99.61%
实施例191：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-苯基环己基)噁唑烷-2-酮
步骤A
在0°C下于20min的时间中将异氰基乙酸乙酯(2g,20.68mmol)逐滴加
入叔丁醇钾(2.3g,20.68mmol)在THF(50mL)中的溶液，在室温下搅拌30
min。然后在30min的时间中逐滴加入THF(50mL)中的4-苯基环己酮(3.0g;
17.24mmol)，随后在室温下搅拌过夜。在反应完成时，将反应混合物用碎
冰终止，然后在乙酸乙酯中萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水(3x100mL)
然后盐水(2x100mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥以获得粗产物。通过使
用中性氧化铝柱色谱将粗产物纯化，用石油醚中的50%乙酸乙酯洗脱以获
得(2.5g,62.5%)褐色液体状产物，其未进一步表征而使用。
步骤B
在Parr装置中，于80psi压力下将步骤A的产物(2.5g,8.73mmol)在乙
醇(200mL)中的溶液在10%Pd-C(2g)上氢化18h。将反应物质通过硅藻土
过滤并用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗涤物在真空中浓缩以提供褐色浆状
产物(2g,79.68%)，其未进一步表征而使用。
步骤C
将盐酸(35%)(150mL)中的步骤B的产物(2g,6.97mmol)的化合物回流
16h。然后将反应混合物与甲苯共蒸馏2次，随后用二乙醚洗涤以去除有机
杂质，并且在真空中浓缩以获得4g灰白色固体状产物(1.5g,83.33%)，其直
接用于其他步骤。
根据方法6从步骤C开始，从亚硫酰氯(1mL,12.87mmol)、三乙胺(1.2
mL,8.86mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.75mL,3.5mmol)、硼氢化钠(2.7g,47.32
mmol)开始进一步合成标题化合物。然后在真空中浓缩以获得浅黄色油性液
体状的混合的立体异构体1.2g(76.15%)。将异构体通过手性制备HPLC分
离以获得每种异构体600mg。
手性制备HPLC条件
柱：Chiralpak ADH(250x20mm)5μ
流动相：己烷:乙醇:DEA (95:5)
流速：18mL/min
波长：210nm
稀释剂：EtOH-己烷
之后根据方法6从氯化物(0.44g,3.76mmol)、4-溴-1,2,二氨基苯(0.358
g,1.91mmol)、氟化铯(0.58g,3.8mmol)和碘化铜(II)(54mg,0.28mmol)、甲
酸(5mL)开始将第一洗脱异构体进一步处理。
收率：0.20g(8.6%);MS m/z 362.3(M+H)+;1H NMR 400MHz,
DMSO-d6):δ12.45(s,1H);8.24(d,1H);7.75-7.56(m,2H);7.30-7.11(m,6H);
4.65(d,1H);4.49-4.37(m,2H);2.49-2.42(m,1H);1.77-1.62(m,5H);
1.35-1.19(m,4H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 14.57min(95.25%).
实施例192：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(1-苯基哌啶-4-基)噁唑烷-2-酮
根据方法6从1-苯基哌啶-4-甲醛(5g,26.4mmol)、氰化钾(2.57g,3.96
mmol)、碳酸铵(12.5g,79.3mmol)、亚硫酰氯(5mL,61.8mmol)、二碳酸二
叔丁酯(2g,2mL,9.6mmol)、三乙胺(2.5mL,17.6mmol)、LAH(0.98g,25.86
mmol)开始合成该化合物。
在步骤E，利用手性制备HPLC将1.5g外消旋物分离为异构体。柱：
Chiralpak ADH (250x 20mm)5μ
流动相：己烷:乙醇:DEA (90:10:0.1)
流速：40mL/min
波长：210nm
稀释剂：EtOH-己烷
根据方法6从亚硫酰氯(1.57g,2mL,13.24mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯
(0.25g,1.34mmol)、氟化铯(0.37g,5.58mmol)和碘化铜(I)(35mg)、甲酸(4
mL)开始将0.35g第一洗脱对映体进一步处理。
收率：0.060g(0.6%);MS m/z 363.2(M+H)+;1H NMR 400MHz,
DMSO-d6):δ12.65(Bs,1H);8.28(s,1H);7.59(s,1H);7.62(d,1H);7.36-7.33(q,
1H);7.16(t,2H);6.87-6.70(m,3H);4.73(t,1H);4.48(q,1H);4.2(q,1H);3.66(s,
2H);2.54-2.34(与DMSO混合,2H);1.57-1.17(m,5H),HPLC(λ=214nm),
[A]:rt 4.80min(95.0%).
实施例193：(S)-4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-
酮
步骤A
在0°C下将SOCl2(6.7mL,92.90mmol)逐滴加入搅拌的哌啶-4-羧酸(4
g,30.96mmol)在MeOH(40mL)中的溶液，将所得的反应混合物加热至回
流，保持16hr。将反应混合物在减压下浓缩以提供灰白色固体状产物(4.7g,
85%)。
步骤B
在0°C下将Et3N(14.4mL,103.35mmol)加入搅拌的步骤A的产物(3.7
g,20.67mmol)在DCM(75mL)中的悬浮液，然后逐滴加入BOC酐(13.3mL,
62.01mmol)，将所得的反应混合物在室温下搅拌16hr。将水(50mL)加入
反应混合物，将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机
层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。利用氯仿中的2%甲醇作为
洗脱液在硅胶(100-200目)上通过柱色谱将粗化合物纯化以提供无色液体状
产物(5g,99%)。
步骤C
在0°C下将无水四氢呋喃(25mL)中的步骤B的产物(5g,20.57mmol)
逐滴加入搅拌的氢化铝锂(937mg,24.69mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中
的悬浮液，将所得的反应混合物在0°C下搅拌2hr。将反应混合物用饱和
硫酸钠终止，将所得的反应混合物在室温下搅拌1hr，通过硅藻土床过滤，
用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液用硫酸钠干燥，在减压下浓缩以提供化合
物，将白色固体状产物(3.5g,79%)用于下一步骤，未进一步纯化。
步骤D
将IBX(9.1g,32.55mmol)加入搅拌的步骤C的化合物(3.5g,16.279
mmol)在DCM(70mL)中的溶液，将所得的反应混合物在室温下搅拌48h。
将反应混合物过滤，将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓
缩以获得粗化合物。利用石油醚中的50%乙酸乙酯在硅胶(100-200目)上通
过柱色谱将其纯化以提供2g(58%)无色粘性化合物状产物。
根据方法6进一步合成该化合物。
实施例194：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(1-苯基乙基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将乙酰氨基丙二酸二乙酯(12.95g,59.6mmol)加入钠金属
(1.86g,80.86mmol)在乙醇中的溶液并在室温下搅拌30分钟，将上述反应物
质冷却至0°C后，在15分钟缓慢加入苯基甲基溴(10g,54.2mmol)，并且将
反应物质加热至75°C，保持14hr。将反应物质在减压下浓缩。将残余物溶
解于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以
提供8.0g(64%)褐色液体状产物。
步骤B
将步骤A的产物(0.5g,2.16mmol)在70%HCl 5.0ml,10.0vol)中的混合物
加热至100°C，保持14hr，并且将反应物质在减压下蒸发以提供0.28g(77%)
产物。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(0.75g,5.02mmol)加入步骤B的产物(0.3g,
1.6mmmol)在甲醇(3mL)中的溶液，并且在回流下加热15h。在真空中去除
挥发物，并且将所得的残余物在氯仿和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有
机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，
用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供0.26g(81.2%)浅黄色液体状产
物。
步骤D
在0°C下将步骤C的产物(0.2g,1.0mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液加
入氢化铝锂(43mg,1.1mmol)在四氢呋喃(3mL)中的悬浮液，并且在室温下搅
拌15min。将反应混合物用饱和硫酸钠终止并通过硅藻土过滤，用氯仿洗
涤。将滤液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供150mg
(88.18%)浅褐色液体状产物。
步骤E
在室温下将三乙胺(2.6mL,16.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.08mL,
9.08mmol)依次加入步骤D的产物(1.5g,9.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶
液并搅拌15h。将RM倒入水中并用二氯甲烷萃取(2x30mL)。将合并的有
机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗化
合物。利用石油醚中的25%乙酸乙酯作为洗脱液在中性氧化铝上通过快速
柱色谱将其纯化以提供1.65g(66.5%)浅黄色浆状产物。
步骤F
在0°C下将亚硫酰氯(1.64mL,17.8mmol)加入步骤E的产物(0.56g,
2.12mmo)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌15h。在真空中
去除挥发物，与甲苯共蒸馏两次以提供粗化合物。利用石油醚中的50%乙
酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供340mg
(86.8%)浅褐色浆状产物，其在静置时结晶为膏状固体。
根据方法5从步骤D开始进一步合成该化合物。
步骤F的产物(200mg,1.0mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(230mg,1.2mmol)、
氟化铯(228mg,1.5mmol)和碘化亚铜(13mg,0.15mmol)、1,2-二氨基环己烷
(17mg,0.15mmol)、甲酸(5mL)。
收率：0.055g(17.7.1%);MS m/z 308.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ14.5(s,1H);9.50(s,1H);8.10(d,1H);7.90(s,1H);7.78(d,1H);
7.30(d,6H);7.22(s,2H);7.04(d,1H);5.02(s,1H);4.37-4.29(m,2H);3.19(s,
1H);1.26(d,1H),1.17(d,3H);,HPLC(λ=214nm),[A]:rt 9.84min(100%).
实施例195：(S)-4-(4-丙氧基苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将亚硫酰氯(8mL,110.3mmol)加入搅拌的化合物2-氨基-3-(4-羟基-苯
基)-丙酸(10g,55.19mmol)在甲醇(100mL)中的溶液并回流过夜。将反应混合
物在真空中浓缩，将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。将水层用固体
碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无
水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供10g(78%)白色固体状产物。
步骤B
将三乙胺(5.4mL,38.87mmol)、BOC酐(2.9mL,12.95mmol)依次加入搅
拌的化合物步骤A的产物(3g,12.95mmol)在无水二噁烯(40mL)中的溶液，
并且在室温下搅拌4h。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并
的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供2g固
体状产物(52%)。
步骤C
将溴丙烷(0.4mL,4.40mmol)、碳酸钾(935mg,6.77mmol)依次加入搅拌
的步骤A的产物(1g,3.38mmol)在乙腈中的溶液并回流过夜。将反应混合物
过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物在水和乙酸
乙酯之间分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥
并在减压下浓缩以提供1g(87%)油状产物。
步骤D
在0°C下将四氢呋喃(10mL)中的步骤C的产物(900mg,2.67mmol)逐滴
加入氢化铝锂(300mg,8.01mmoL)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液，并且在室
温下搅拌5h。将反应混合物用饱和硫酸钠终止并用乙酸乙酯萃取。将分离
的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供800mg
(96%)灰白色固体状产物。
步骤E
在0°C下将亚硫酰氯(1.4mL,19.41mmol)加入搅拌的化合物步骤D的产
物(750mg,2.42mmol)在四氢呋喃(75mL)中的溶液，并且在室温下搅拌6h。
将反应混合物在减压下浓缩以获得粗化合物。通过用正戊烷洗涤来将粗产
物纯化以提供505mg(87%)浅褐色固体状产物。
根据方法5从步骤D开始，从步骤E的产物(500mg,2.12mmol)、1,2-
二氨基4-碘苯(480mg,2.55mmol)、氟化铯(580mg,3.82mmol)、1,2-二氨基
环己烷(29mg,.25mmol)和碘化亚铜(49mg,.25mmol)、甲酸(5mL)开始进一步
合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.037g(4.1%);MS m/z 352.3(M+H)+;1H NMR 400MHz,
DMSO-d6):δ9.53(d,1H);8.10(s,1H);7.91(d,1H);7.77(d,2H);7.06(d,2H);
6.81(d,2H);5.00(s,1H);4.43(t,1H);4.22(q,1H);3.86(t,2H);2.89-2.77(m,
2H);1.73-1.65(m,2H);0.98-0.94(m,3H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 11.33min
(100%).
实施例196：(S)-4-(4-异丙氧基苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将2-碘丙烷(.45mL,4.40mmol)、碳酸钾(1g,6.77mmol)依次加入搅拌的
(S)-1-(甲氧基羰基)-2-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1g,3.38mmol)在乙
腈中的溶液并回流过夜。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将滤
液在减压下浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将分离的有机层依
次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供900g(78%)
油状产物。
步骤B
在0°C下将四氢呋喃(10mL)中的步骤A的产物(600mg,2.61mmol)逐滴
加入氢化铝锂(300g,8.01mmoL)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液，并且在室温
下搅拌5h。将反应混合物用饱和硫酸钠终止并用乙酸乙酯萃取。将分离的
有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供600g
(75%)灰白色固体状产物。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(1.13mL,15.53mmol)加入搅拌的化合物180b
(600mg,1.94mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，并且在室温下搅拌6h。将
反应混合物在减压下浓缩以获得粗化合物。通过用正戊烷洗涤来将粗产物
纯化以提供415mg(91%)浅褐色固体状的180c。
根据方法5从步骤D开始，从步骤C的产物(400mg,1.70mmol)、1,2-
二氨基4-碘苯(397mg,2.12mmol)、氟化铯(485mg,3.19mmol)、1,2-二氨基
环己烷(24mg,.21mmol)、碘化亚铜(40mg,.21mmol)、甲酸(5mL)、1M醚-HCl
(0.18mL,0.18mmol)开始进一步合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.45g(7.5%);MS m/z 352.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.53(d,1H);8.09(s,1H);7.91(d,1H);7.76(d,1H);7.05(d,2H);
6.77(d,2H);5.00(s,1H);4.55-4.42(m,2H);4.23(s,1H);2.89-2.76(m,2H);
1.22(s,6H)HPLC(λ=214nm),[A]:rt 10.45min(100%),手性HPLC:
88.05%;
实施例197：(S)-4-(4-(环己基氧基)苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-
酮
步骤A
环己基溴(30mL,163.06mmol)、对羟基苯甲醛(20g,163.7mmol)、催化
量的碘化四丁铵(500mg)和碳酸钾(113g,138.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺
(200mL)中的混合物，并且在140°C下搅拌18h。将反应混合物倒入冰水中
并用二乙醚萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减
压下浓缩以提供18g(53.8%)产物。
步骤B
将马尿酸(3.17g,17.72mmol)、无水乙酸钠(1.45g,17.72mmol)依次加入
步骤A的产物(3.6g,17.72mmol)在乙酸酐(20ML)中的溶液并回流18h。将反
应混合物冷却至0°C并加入乙醇(20mL)，静置2h。将沉淀的固体过滤，用
乙醇和热水洗涤并真空干燥以提供2.6g(42.5%)白色固体状产物。
步骤C
将步骤B的产物(10g,28.82mmol)和3N盐酸(100mL)的混合物在回流温
度下加热12h。将反应混合物在减压下浓缩并真空干燥以提供10g(95%)褐
色固体状的步骤C的产物。
步骤D
在Parr装置中于60psi下将步骤C的产物(10g,27.39mmol)在乙醇
(120mL)中的溶液在10%Pd-C(2g)上氢化6h。将反应物质通过硅藻土过滤
并用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供5g(50%)褐色固体状产物。
步骤E
在氩气气氛和0°C下将亚硫酰氯(3mL,40.87mmol)加入步骤D的产物
(5.0g,13.62mmoL)在甲醇(50ml)中的溶液，并且在65°C下加热12h。将反
应混合物在减压下浓缩，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙
酯萃取(3x25ml)。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空
中浓缩以提供白色固体状产物(5.0g,96%)。
步骤F
在0°C下将氢化铝锂(550mg,13.12mmol)分三批加入步骤E的产物(5g,
13.12mmol)在无水THF(60mL)中的溶液，并且在室温下搅拌12h。将反应
混合物冷却至0°C，用饱和NH4Cl溶液终止并用乙酸乙酯萃取。将合并的
有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。利用60-120二氧
化硅目通过柱色谱将粗化合物纯化，纯化合物在氯仿中的2%甲醇洗脱，以
提供3g(68.3%)褐色固体状产物。
步骤G
将步骤F的产物(3.0g,8.84mmol)加入10%Pd-C(300mg,10%)在乙酸
(50mL)中的溶液，并且在par装置中于80Psi下氢化36h。通过硅藻土垫过
滤催化剂，在真空中浓缩并干燥以提供1.5g(68.3%)无色液体状产物。
步骤H
将Boc酐(0.56mL,2.46mmol)加入步骤G的产物(500mg,2.00mmol)和三
乙胺(0.54mL,4.00mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并且搅拌3h。将反应
混合物用水(10mL)洗涤并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐
水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供350mg(50%)黄色液体
状产物。
步骤I
在0°C下将亚硫酰氯(0.6mL,8.02mmol)加入步骤H的产物(350mg,
1.00mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌12h。将反应混
合物在真空中浓缩，用饱和NaHCO3溶液碱化并用氯仿萃取。将合并的有
机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供200mg
(72.7%)无色液体状产物。
根据方法5从步骤D开始，从步骤I的产物(200mg,0.727mmol)、1,2-
二氨基4-溴苯(152mg,0.872mmol)、氟化铯(165mg,1.08mmol)和碘化亚铜
(20mg,0.109mmol)、1,2-二氨基环己烷(12mg,0.108mmol)、甲酸(10mL)开始
进一步合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.100g(35.1%);MS m/z 392.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ12.54(s,bs);8.25(s,1H);7.79(s,1H);7.79(s,1H);7.61(s,1H);
7.39(d,1H);7.05(d,2H);6.81(d,2H);4.86(s,1H);4.40-4.14(m,3H);
2.82-2.74(m,2H);1.87(s,2H);1.69(s,2H);1.36-1.23(m,6H);HPLC(λ=
214nm),[B]:rt 14.61min(96.4%).
实施例198：4-(4-吗啉代苄基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑烷-2-酮
步骤A
将4-氟苄腈(10g,0.82mmol)和吗啉(50mL)的混合物在100°C下于钢制
反应釜中搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用二乙醚萃取。将合并的有
机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供7g粘
性固体状产物。
步骤B
将步骤A的产物(7g,37.23mmol)和浓HCl的混合物回流过夜。将反应
混合物在减压下浓缩以获得8.3g(96.3%)HCl盐形式的产物。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(5.8mL,80.30mmol)加入步骤B的产物(8.3g,
40.19mmol)在甲醇(80mL)中的反应混合物并回流过夜。将反应混合物在减
压下浓缩以获得粗化合物，将粗化合物在EtOAC和饱和NaHCO3溶液之间
分配。将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压
下浓缩并干燥以提供6g(67.5%)固体状产物。
步骤D
在-15°C下将步骤C的产物(6g,27.32mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液
加入氢化铝锂(2g,54.21mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液，并且在室温
下搅拌2h。将反应混合物用饱和硫酸钠溶液终止，通过硅藻土垫过滤，用
乙酸乙酯洗涤，并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、
盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供4.12g(78.58%)黄色固
体状产物。
步骤E
将步骤D的产物(4.1g,21.2mmol)、亚硫酰氯(4.5mL,63.8mmol)在氯仿
(25mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并干燥
以提供4g(91.3%)油状产物。
步骤F
在0°C下将乙酰氨基丙二酸二乙酯(12.64g,0.058mmol)加入通过将钠
金属(890mg,38.80mmol)溶解于乙醇(20mL)中新鲜制备的乙醇钠溶液，并且
在室温下搅拌30min。在0°C下将步骤E的产物(4g,19.42mmol)在四氢呋喃
(25mL)中的溶液逐滴加入反应混合物，并且在室温下搅拌过夜。将反应混
合物在减压下浓缩，并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将分离的有
机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗化合物，在
硅胶(100-200目)上通过柱色谱将粗化合物纯化，通过用石油醚中的30%乙
酸乙酯洗脱以获得6g(81%)粘性固体状产物。
步骤G
将步骤F的产物(6g,15.3mmol)和浓HCl的混合物回流过夜。将反应混
合物在减压下浓缩以提供3.5g(91.6%)HCl盐形式的产物。
步骤H
在0°C下将亚硫酰氯(1.56mL,21mmol)加入步骤G的产物(3.5g,
14mmol)在甲醇(30mL)中的反应混合物并回流过夜。将反应混合物在减压下
浓缩以获得粗化合物，将粗化合物在EtOAC和饱和NaHCO3溶液之间分配。
将分离的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩
并干燥以提供3g(81%)固体状产物。
步骤I
在-15°C下将步骤H的产物(2g,7.57mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液
加入搅拌的氢化铝锂(2g,7.57mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并且在室
温下搅拌2h。将反应混合物用饱和硫酸钠溶液终止，通过硅藻土垫过滤，
用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐
水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供1.6g(89.8%)黄色固体状
产物。
步骤K
将Boc酐加入搅拌的步骤I的产物(1.6g,6.77mmol)、三乙胺(1.4mL,
13.54mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，并且在室温下搅拌1h。将反应混
合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫
酸钠干燥并在减压下浓缩以提供700mg(30.83%)粘性固体状产物。
步骤L
在0°C下将亚硫酰氯(0.7mL,0.96mmol)加入搅拌的步骤K的产物
(700mg,0.48mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，并且在室温下搅拌3h。将
反应混合物在真空中浓缩，用饱和NaHCO3溶液碱化并用氯仿萃取。将合
并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗
化合物。利用石油醚中的25%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通
过柱色谱将其纯化以提供200mg(38%)固体状产物。
根据方法5从步骤D开始，从步骤L的产物(175mg,0.67mmol)、1,2-
二氨基4-碘苯(140mg,0.8mmol)、氟化铯(200mg,1.32mmol)、1,2-二氨基环
己烷(20mg)和碘化亚铜(35mg)、甲酸(2mL)、醚中的1M HCl(0.2mL)开始进
一步合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.035g(13.8%);MS m/z 379.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.58(s,1H);8.08(s,1H);7.87(d,1H);7.72(d,1H);4.98(q,1H);
4.42(t,2H);4.20(q,2H);3.75(s,4H);3.09(s,4H);2.85-2.78(m,2H);HPLC(λ
=214nm),[A]:rt 6.59min(99.18%)
实施例199：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-苯乙基噁唑烷-2-酮
步骤A
在0°C下将乙酰氨基丙二酸二乙酯(9.39g,43.22mmol)加入通过将钠
(2.49g,108.05mmol)加入无水乙醇(80mL)获得的新鲜制备的乙醇钠。使RM
升温至室温并搅拌25min。冷却至0°C并加入(2-溴乙基)苯(8.0g,43.22mmol)
的溶液。使反应物质升温至室温并搅拌1h，在回流下加热15h。将溶剂在
真空中蒸发，并且将所得的残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分
离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用水、盐水洗涤，
用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供粗化合物。利用石油醚中的25%
乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化提供2.89g
(20.83%)膏状固体状产物。
步骤B
将步骤A的产物(2.88g,8.97mmol)在浓盐酸(20mL)中的悬浮液在回流
下加热26h。将挥发物在真空中蒸发，与甲苯共蒸发并在减压下干燥以提供
1.46g(90.96%)灰白色固体状产物。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(1.2mL,16.44mmol)加入步骤B的产物(1.45g,
8.10mmmol)在甲醇(20mL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热15h。将
挥发物在真空中蒸发，并且将所得的残余物在氯仿和饱和碳酸氢钠溶液之
间分配。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用
水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供1.36g(87.2%)浅
黄色液体状产物。
步骤D
在0°C下将步骤C的产物(1.05g,5.44mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶
液加入氢化铝锂(206mg,5.44mmol)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液。将反应
物质搅拌15min。再冷却至0°C并用饱和硫酸钠溶液终止。通过硅藻土过
滤，用氯仿洗涤。将合并的滤液和洗涤物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥
并在真空中浓缩以提供800mg(89.18%)浅褐色液体状产物。
步骤E
在室温下将三乙胺(1.4mL,10.04mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.4mL,
6.10mmol)依次加入步骤D的产物(800mg,4.84mmol)在二氯甲烷(20mL)中
的溶液并搅拌15h。将RM倒入水中并用二氯甲烷萃取(2x30mL)。将合并
的有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供
粗化合物。利用石油醚中的25%乙酸乙酯作为洗脱液在中性氧化铝上通过
快速柱色谱纯化提供800mg(62.5%)浅黄色浆状产物。
步骤F
在0°C下将亚硫酰氯(2.0mL,27.39mmol)加入步骤E的产物(800mg,
3.02mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。使反应物质升温至室温并搅拌15h。
将挥发物在真空中蒸发，与甲苯共蒸馏两次以提供粗产物。利用石油醚中
的50%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供
500mg(86.8%)浅褐色浆状的步骤F的产物，其在静置时结晶为膏状固体。
根据方法5从步骤D开始，从步骤F的产物(480mg,2.51mmol)、1,2-
二氨基-4-溴苯(470mg,2.51mmol)、氟化铯(572mg,3.76mmol)和碘化亚铜
(72mg,0.376mmol)、1,2-二氨基环己烷(43mg,0.376mmol)、甲酸(5mL)、醚
中的1M HCl(0.39mL,0.39mmol)开始进一步合成盐酸盐形式的该化合物。
收率：0.235g(10.3%);MS m/z 308.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ9.47(s,1H);7.99(s,1H);7.85(d,1H);7.58(d,1H);7.22(t,2H);
7.16-7.10(m,3H);4.76-4.75(m,1H);4.60(t,1H);4.36-4.32(m,1H);
2.61--2.50(与DMSO混合,2H);1.90-1.81(m,2H);HPLC(λ=214nm),[A]:rt
9.20min(100%).
实施例200：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(环己基氧基)苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法6从4-(环己基氧基)苯甲醛(4g,19.60mmol)、氰化钾(1.60g,
24.50mmol)、碳酸铵(5.64g,58.8mmol)、10%氢氧化钠水溶液(80mL)、10%
氢氧化钠水溶液(120mL)、二碳酸二叔丁酯(14.47g,66mmol)、碳酸钾(1.78
g,129.94mmol)、碘代甲烷(1.46g,10.31mmol)、硼氢化钠(1.13g,29.76
mmol)、亚硫酰氯(20mL,273.9mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(561mg,3.0
mmol)、氟化铯(912mg,6.0mmol)、碘化亚铜(85mg,0.45mmol)、甲酸(5mL)
开始合成该化合物。收率：120mg(1.6%),MS m/z 378.4(M+H)+;1H-NMR
(400MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H);7.62(s,1H);7.48(d,1H);7.19(d,3H);6.81(d,
2H);5.33(t,2H);4.79(t,1H);4.17(t,1H);4.14(s,1H);1.9(t,2H);1.75(d,2H);
1.56-1.25(m,6H);HPLC(λ=214nm,[A]:rt 14.40min(100%).
实施例201：(S)-3-(7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-
酮
将(S)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮用作起始原料，并且上文已描述该
合成。
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.1g,0.45mmol)、5-溴-3-甲基苯-1,2-
二胺(1当量,0.091g,0.45mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.009g,0.045mmol)、
氟化铯(2当量,0.137g,0.9mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,0.006mL,
0.05mmol)开始合成该化合物。将干燥的固体一起加入反应烧瓶，并且将该
烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺在4mL二噁烷中的溶液加入该烧瓶。
将反应在95°C下搅拌48小时，然后将反应冷却至45°C并通过
垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓缩。利用
氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将中间产物纯化。
收率：0.092g(59.9%)
将(S)-3-(3,4-二氨基-5-甲基苯基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮溶解于
原甲酸三乙酯中并回流30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三乙酯。
利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
收率：0.016g(16.9%)
总收率：10.1%;MS m/z 352.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):
δ0.89-0.92(m,3H);1.60-1.71(m,2H);2.40-2.42(m,3H);3.81-3.84(m,2H);
4.08-4.12(m,H);4.75-4.79(m,H);5.60-5.64(m,H);6.83-6.86(m,2H);
7.04-7.13(m,H);7.26-7.35(m,3H);8.08-8.14(m,H);12.40(br s,H),HPLC(λ
=214nm),[B]:rt 11.99min(93.8%).
实施例202：(S)-3-(6,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑
烷-2-酮
将(S)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮用作起始原料，并且上文已描述该
合成。
从(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1当量,0.1g,0.45mmol)、5-溴-3,4-二甲基苯
-1,2-二胺(1当量,0.097g,0.45mmol)、碘化铜(I)(0.1当量,0.009g,
0.045mmol)、氟化铯(2当量,0.137g,0.9mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.1当量,
0.006mL,0.05mmol)开始合成该化合物。将干燥的固体一起加入反应烧瓶，
并且将该烧瓶用氩气通气。将环己烷-1,2-二胺在4mL二噁烷中的溶液加入
该烧瓶。将反应在95°C下搅拌48小时，然后将反应冷却至45°C并通过
垫过滤。将该垫用温热的二氯甲烷洗涤，并且将溶液在减压下浓
缩。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将中间产物纯化。
收率：0.020g(12.5%)
将(S)-3-(4,5-二氨基-2,3-二甲基苯基)-4-(4-丙氧基苯基)噁唑烷-2-酮溶
解于原甲酸三乙酯中并回流30分钟。冷却后在减压下去除过量的原甲酸三
乙酯。利用氯仿-甲醇梯度(0→10%)通过FPLC将最终产物纯化。
收率：0.008g(39.1%)
总收率：4.9%;MS m/z 366.4(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ
0.89-0.93(m,3H);1.61-1.69(m,2H);2.16(br s,3H);2.39(br s,3H);3.78-3.86
(m,2H);4.30-4.34(m,H);4.77-4.86(m,H);5.57-5.63(m,H);6.82-6.83(m,
2H);7.29-7.31(m,2H);7.40-7.49(m,H);8.09(br s,H);12.36(br s,H),HPLC
(λ=214nm),[B]:rt 11.71min(90.9%).
实施例203：(S)-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)噁唑
烷-2-酮
步骤A
将2-甲氧基乙醇(0.389mg,5.12mmol)、三苯膦(1.68g,6.4mmol)加入(甲
氧基羰基)(4-羟基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.2g,4.27mmol)在THF(20mL)
中的溶液，搅拌10min。加入DEAD(1.16g,6.4mmol)。然后加热至回流过
夜。当起始原料完全消耗时，将反应混合物冷却至室温。然后用水稀释，
在乙酸乙酯中萃取3次。将合并的乙酸乙酯萃取物用水(3x100mL)然后盐
水(2x100mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。然后在真空中浓缩以获得
800mg(57.14%)浅黄色油性液体状产物。
步骤B
在0°C下将硼氢化钠(500mg,13.27mmol)分批加入步骤A的产物
(800mg,3.31mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，并且在RT下充分搅拌16h。然
后将甲醇蒸馏，并且将获得的残余物在乙酸乙酯中萃取。将合并的乙酸乙
酯萃取物用水(3x100mL)然后盐水(2x100mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干
燥。然后在真空中浓缩以获得700mg(97.22%)浅黄色油性液体状产物。
步骤C
在0°C下将亚硫酰氯(0.32mL,4.5mmol)加入步骤B的产物(700mg,
2.25mmol)在无水THF(20ml)中的溶液，并且在RT下充分搅拌16h。然后
将RM在真空中浓缩以获得450mg(84%)浅黄色固体状产物。
根据方法6从步骤C的产物(0.45g,1.89mmol)、4-溴-1,2,二氨基苯
(0.355g,1.89mmol)、氟化铯(0.577g,3.79mmol)和碘化铜(II)(54mg,
0.28mmol)、2-二氨基环己烷(32mg,0.28mmol)、甲酸(5mL)开始进一步合成
该化合物。收率：0.2g(29.9%);MS m/z 354.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ10.10(Bs,1H);7.91(d,1H);7.55(d,1H);7.26-7.20(与CDCl3混
合,3H);6.85(d,2H);5.35(q,1H);4.79(t,1H);4.26(q,1H);4.05(t,2H);3.71(t,
2H)3.43(d,3H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 9.98min(96.48%).
实施例204：(S)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)
噁唑烷-2-酮
根据方法5从4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲醛(3g,15.70mmol)、2.3M
正丁基锂(13.65mL,15.7mmol)、甲基三苯基溴化鏻(11.21g,17mmol)、次氯
酸叔丁酯(2.7mL,22.32mmol)、氨基甲酸叔丁酯(2.66g,22.72mmol)、0.4M
氢氧化钠水溶液(0.9g在57mL水中)、二水合锇酸盐(100mg,0.29mmol)、亚
硫酰氯(1.2mL,16.49mmol)、4-溴1,2-二氨基苯(0.31mg,0.1.672mmol)、和
碘化亚铜(44mg,0.228)、1,2-二氨基环己烷(26mg,0.228)、甲酸(3mL)开始
合成该化合物。收率：0.110g(2.0%);MS m/z 367.2(M+H)+;1H NMR
(400MHz,CDCl3):δ10.40(Bs,1H);7.89(s,1H);7.53(s,1H);7.26-7.19(与
CDCl3混合,5H);6.81(d,2H);5.33(t,1H);4.79(q,1H);4.25(t,1H);4.00(t,2H);
2.70(t,2H);2.34-2.25(m,6H);,HPLC(λ=214nm),[A]:rt 5.79min(94.7%).
实施例205：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-
酮
根据方法6从2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(4g,23.25mmol)、氰化钾(1.8
mg,27.90mmol)、碳酸铵(10.95g,69.76mmol)、10%氢氧化钠水溶液(50
mL)、亚硫酰氯(2.6mL,36.86mmol)、硼氢化钠(2.31g,64.37mmol)、三乙
胺(2.4mL,17.73mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.5mL,7.09mmol)、亚硫酰氯(3.3
mL,46.2mmol)、4-溴-1,2,二氨基苯(0.734g,3.93mmol)、氟化铯(1.19g,7.86
mmol)和碘化铜(II)(112mg,5.89mmol)、1,2-二氨基环己烷(67mg,5.89
mmol)、甲酸(5mL)开始合成该化合物。收率：175mg(2.2%).MS m/z 346.3
(M+H)+;1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.45(bs,1H);7.97(s,1H);7.72(bs,
1H);7.39(s,1H);7.26(s,1H);6.37(d,1H);5.87(s,1H);4.83(t,1H);4.47(t,1H);
3.70(s,3H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 9.17min(100%).
实施例206：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(二乙基氨基)苯基)噁唑烷-2-
酮
根据方法6从(R)-1-(4-(二乙基氨基)苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯
(0.500g,21.623mmol)、亚硫酰氯(0.95mL,12.98mmol)、4-溴1,2-二氨基苯
(219mg,1.175mmol)、氟化铯(324mg,2.136mmole)和碘化亚铜(30mg,
0.160mmole)、1,2-二氨基环己烷(0.02,0.1602mmole)、甲酸(5mL)开始合成
该化合物。收率：0.05g(0.6%).MS m/z 351.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ12.44(d,1H);8.17(d,1H);7.56-7.13(m,5H);6.55(d,2H);5.54(t,
1H);4.75(t,1H);4.09(t,1H);3.39-3.20(m,4H);1.23-0.98(m,6H),HPLC(λ=
214nm,[A]:rt 6.04min(97.7%).
实施例207：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)
噁唑烷-2-酮
根据方法6从(R)-1-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-2-羟基乙基氨基甲
酸叔丁酯(0.350g,0.951mmol)、亚硫酰氯(0.55mL,7.608mmol)、4-溴-1,2-
二氨基苯(111mg,0.598mmol)、氟化铯(165mg,1.08mmole)和碘化亚铜(15mg,
0.081mmole)、1,2-二氨基环己烷(0.06,0.598mmole)、甲酸(5mL)开始合成
该化合物。收率：0.04g(10.8%).MS m/z 411.4(M+H)+;1H-NMR 400MHz,
CDCl3):δ7.89(d,1H);7.60-7.45(m,2H);7.26-7.11(与CDCl3混合,3H);
6.61(d,2H);5.60(t,1H);4.77(t,1H);4.33(t,1H);3.60-3.49(m,8H);3.32(s,6H),
HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.09min(96%).
实施例208：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(二环丙基氨基)苯基)噁唑烷
-2-酮
步骤A
将4-氟苄腈(6g,0.0495mole)、环丙基胺(10.3ml,0.1487mole)和碳酸钾
(34.21g,0.198mole)在DMSO(50mL)中的悬浮液回流6小时。将反应物质
冷却，倒入冰水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用盐水溶液
洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗化合物，利用石油醚中
的10%乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱纯化以提供5g
白色固体状产物。
步骤B
在室温下将氰基硼氢化钠(2.98g,47.4mmol)加入搅拌的步骤A的产物
(5g,31.64mmol)在乙酸(40ml)和1-乙氧基环丙氧基三甲基硅烷中的溶液，
并且加热至85°C，保持3小时。冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并且用饱
和碳酸氢钠溶液&盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩而获
得粗化合物。利用石油醚中的8%乙酸乙酯作为洗脱液在中性氧化铝上通过
柱色谱将其纯化以提供3g白色结晶固体状产物。
步骤C
在-45°C下将甲苯(11.47ml,20.2mmol)中的25%DIBAL逐滴加入步骤B
的产物(2g,10mmol)在无水DCM(20ml)中的溶液并搅拌1.5h，将反应混合
物用饱和氯化铵溶液(50ml)终止并用乙酸乙酯(200ml)萃取。将有机层分离
并用水、盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗化合
物，利用石油醚中的40%乙酸乙酯作为洗脱液在氧化铝上通过柱色谱将粗
化合物纯化以提供2g黄色液体状产物。
根据方法5从步骤C的产物(1.6g,7.96mmol)、己烷中的2.3M正丁基
锂(6.19mL,14.92mmol)、甲基三苯基溴化鏻(6.68g,15.92mmol)、次氯酸叔
丁酯(2mL,18.85mmol)、Boc氨基甲酸酯(2.17g,18.60mmol)、(DHQ)2PHAL
(240mg,0.309mmol)、二水合锇酸钾(90mg,0.247mmol)、亚硫酰氯(0.439mL,
6.024mmol)、4-溴-1,2-二氨基苯(130mg,0.697mmol)、氟化铯
(212mg,1.395mmole)和碘化亚铜(20mg,0.104mmole)、1,2-二氨基环己烷
(1mL)、乙酸甲脒(23mg,0.219mmole)开始进一步合成该化合物。收率：0.03g
(0.6%).MS m/z 375.3(M+H)+;1H-NMR 400MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H);
7.67(s,1H);7.52(s,1H);7.15(d,3H);6.96(d,2H);5.34(q,1H);4.77(t,1H);
4.27(q,1H);2.40-2.38(t,1H);0.88-0.80(m,4H);0.64-0.63(m,4H);,HPLC(λ=
214nm,[A]:rt 14.39min(95%).
实施例209：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(联苯基-4-基)噁唑烷-2-酮
如方法5所述，从4-乙烯基联苯(1.55g 8.6mmol)、氨基甲酸乙酯(2.38g,
26.7mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2.6g,13.2mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.402g,0.52mmol)、K2OsO4x2H2O(0.127g,0.34mmol)、0.38M NaOH水溶
液(74mL,28mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.35g,1.5mmol)、碘化铜(I)(0.029g,
0.15mmol)、氟化铯(0.456g,3mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.018mL,0.15mmol)、
原甲酸三乙酯(10ml)开始合成该化合物。
收率：0.011g(0.4%);MS m/z 356.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ4.19-4.30(m,H);4.73-4.84(m,H);5.25-5.51(m,H);7.29-7.68(m,12H);
7.94-8.22(m,H),HPLC(λ=214nm),[B]):rt 12.22min(100%).
实施例210、211、212：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-氧代环己基)苯基)
噁唑烷-2-酮、3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-甲氧基环己基)苯基)噁唑烷
-2-酮、和3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-羟基环己基)苯基)噁唑烷-2-酮
步骤A
在RT下将硼氢化钠(0.54g,14.36mmol)加入4-苯基环己酮(5.0g,
28.73mmol)在乙醇(50mL)中的溶液并搅拌0.5h。蒸发反应混合物，用氯化
铵溶液终止反应混合物并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗
涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得5.0g白色固体状产物。
步骤B
将四丁基硫酸氢铵(1.42g,4.21mmol)然后硫酸二甲酯(14.15g,
112.35mmol)加入步骤A的产物(5.0g,28.08mmol)在1:1比例的50%NaOH:
甲苯的混合物中的溶液，并且在80°C下加热48h。用水稀释反应混合物，
用10%HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用
无水硫酸钠干燥并蒸干以获得粗化合物。在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将
粗化合物纯化，通过在石油醚中的2-4%乙酸乙酯中洗脱以获得4.0g无色油
状产物。
步骤C
在-20°C下将氯草酸乙酯(7.16mL,63.15mmol)和AlCl3(8.42g,63.15
mmol)加入步骤B的产物(2.0g,13.33mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。将
混合物搅拌1h，并且升温至室温保持2h。在0°C下用饱和NaHCO3溶液终
止，过滤并用过量的乙酸乙酯(200mL)洗涤，将有机层分离，用水、盐水洗
涤，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发以提供3.0g褐色液体状产物。
步骤D
将盐酸羟胺(1.44g,20.68mmol)和乙酸钠(1.69g,20.68mmol)加入步骤
C的产物(2.5g,10mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，在80°C下加热2h。然后
将反应混合物冷却至室温并过滤，将滤液蒸干以获得粗化合物。将粗化合
物悬浮于水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并蒸
干以获得3.1g无色液体状产物。
步骤E
将步骤D的产物(3.1g,10.16mmol)加入10%Pd-C(0.62g,20%)在乙醇
中的溶液，并且在室温和80Psi下氢化过夜。然后将催化剂通过硅藻土床过
滤并蒸发溶剂以获得3.0g无色液体状产物。
步骤F
将Boc酐(2.23g,10.3mmol)加入步骤E的产物(3.0g,10.30mmol)和三乙
胺(1.6mL,12.37mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，并且在室温下搅拌过
夜。将反应混合物用水(30mL)洗涤并用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的
有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得2.9g褐色油状
粗产物。
步骤G
在RT下将硼氢化钠(0.82g,21.48mmol)加入步骤F的产物(2.1g,5.37
mmol)在乙醇(30mL)中的溶液，并且在50°C下加热3h。在减压下蒸发溶
剂以获得粗产物。将粗产物用饱和NH4Cl溶液(25mL)终止，用水稀释并用
二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并蒸干以提供1.5g粘性物
质状产物。
步骤H
在0°C下将亚硫酰氯(2.5mL,34.38mmol)加入步骤G的产物(1.5g,4.29
mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温，保持
12h。将溶剂蒸发，用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化并用氯仿萃取(3x25mL)，
将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获得1.0g灰白色固体
状产物。
步骤I
将步骤H的产物(1g,3.63mmol)、1,2-二氨基4-溴苯(0.74g,3.99mmol)、
氟化铯(1.1g,7.26mmol)和碘化亚铜(0.1g,0.54mmol)在1,4-二噁烷(15mL)
中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷(61mg,0.22mmol)加入
反应混合物并再继续通气15min。将反应物质在密封管中于120°C下搅拌
24h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并在减压下蒸干。在中
性氧化铝上通过柱色谱将粗产物纯化，通过在作为洗脱液的氯仿中的3%甲
醇中洗脱以提供1g浅褐色固体状产物。
实施例211
将步骤I的产物(1.1g,2.62mmol)、甲酸(10mL)的混合物在900C下搅
拌1h，并且将反应混合物在减压下浓缩以获得粗产物。将粗产物用饱和碳
酸氢钠溶液碱化并用氯仿萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水
硫酸钠干燥并在减压下蒸发以提供粗产物。将粗产物用正戊烷研制并干燥
以提供1g实施例211。MS m/z 392.5(M+H)+,HPLC[A]:rt 12.00min(92.96
%).
实施例212
将用碘化钾饱和的18-冠醚-6(4.46g,16.87mmol)在无水二氯甲烷(30
mL)中的溶液加入实施例211的溶液(1.1g,2.81mmol)，冷却至-30°C，向其
加入三溴化硼(0.8mL,8.43mmol)，并且在RT下搅拌3小时。用碳酸氢钠
溶液终止反应混合物，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、
盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得粗化合物。在中性氧化铝上通
过在氯仿中的3-4%甲醇中洗脱将粗化合物纯化以提供450mg实施例212。
MS m/z 378.4(M+H)+;HPLC[A]:rt 9.95min(93.81%)
实施例210
将实施例212(0.4g,1.06mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入IBX
(0.89g,3.18mmol)在DMSO(7mL)中的悬浮液，并且在室温下搅拌过夜。
过滤反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干
燥并在减压下蒸发溶剂以获得300mg灰白色固体状的PQPL-188
(HPLC~93%)。将80mg通过制备TLC进一步纯化，通过在氯仿中的4%甲
醇中洗脱以获得50mg灰白色固体状的实施例153。
收率：0.05g(12.0%),MS m/z 376.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ12.39(d,1H);8.15(d,1H);7.61-7.20(m,7H);5.73(d,1H);4.80(t,
1H);4.22(t,1H);2.98(t,1H);2.56(与DMSO混合,1H);2.21(d,2H);1.99(d,
2H);1.78(d,2H),HPLC[A]:rt 10.69min(94.8%)
实施例213：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4-吗啉代环己基)苯基)噁唑烷-2-
酮
根据方法5从正丁基锂(2.3M在己烷中;3.66mL,7.32mmol)、三苯基溴
化鏻(2.6g,7.32mmol)、4-(4-吗啉代环己基)苯甲醛(1g,3.66mmol)、次氯酸
叔丁酯(1.13mL,8.85mmol)、Boc氨基甲酸酯(1.03g,8.85mmol)、0.4M氢
氧化钠水溶液(360mg在10mL中)、(DHQ)2PHAL(114mg,mmol)、二水合
锇酸钾(40mg,0.12mmol)、亚硫酰氯(0.6mL,8mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯
(160mg,0.84mmol)和氟化铯(190mg,1.26mmol)、碘化亚铜(25mg,0.13mmol)
和1,2-二氨基环己烷(15mg,0.13mmol)、甲酸(10mL)开始合成该化合物。
收率：40mg(2.4%),MS m/z 447.4(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
12.38(s,1H);8.15(s,1H);7.60-7.16(m,6H);5.69(t,1H);4.8(t,1H);
4.13-4.10(q,1H);3.57(t,4H);2.56(与DMSO混合,1H);2.33(s,4H);2.11(s,
1H);1.91-1.67(m,5H);1.45-1.38(m,4H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 7.95min
(97.87%)
实施例214：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮
如上文所述合成该化合物，开始于：
步骤A
1-苯基吡咯烷(1g,6.8mmol)、2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.84mL,7.5mmol)、
氯化铝(1.81g,13.6mmol)。
步骤B
盐酸羟胺(0.17g,2.49mmol)；乙酸钠(0.27g,3.32mmol)。
步骤C
PdC(10%,0.02g)。
步骤D
氢化铝锂在THF中的2M溶液(1.3mL,2.62mmol)。
步骤E
二-(咪唑-1-基)甲酮(0.2g,1.23mmol)，进一步根据方法5步骤D从4-
碘苯-1,2-二胺(0.066g,0.28mmol)、碘化铜(I)(0.006g,0.028mmol)、氟化铯
(0.085g,0.56mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.004mL,0.028mmol)、原甲酸三乙酯
(1ml)开始。
收率：0.007g(0.6%);MS m/z 349.2(M+H)+,175.4(M+2H)2+;1H NMR
(400MHz,CD3OD):δ1.63-1.72(m,2H);1.90-1.98(m,4H);3.32-3.36(m,4H);
4.29-4.33(m,H);4.85-4.89(m,H);5.61-5.65(m,H);7.42-7.44(m,2H);
7.51-7.55(m,3H);7.61(d,H,J=2.1Hz);7.94(s,H);8.21(d,H,J=7.7Hz);
8.49-8.51(m,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 10.69min(84.7%).
实施例215：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-2-
酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-(哌啶-1-基)苯甲醛(2g,10.6mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.1g,
14.3mmol)、丁基锂在THF中的1.6M溶液(8.9mL,14.3mmol)开始合成该化
合物。
收率：1.5g(75.7%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(1.5g,8mmol)、氨基甲酸乙酯(2.22g,24.9mmol)、
5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2.41g,12.23mmol)、(DHQ)2PHAL(0.312g,
0.4mmol)、K2OsO4x2H2O(0.118g,0.32mmol)、0.41M NaOH水溶液(60.2mL,
24.5mmol)。
收率：0.38g(16.2%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.38g,1.3mmol)、0.2M NaOH水溶液(35.75ml)。
收率：0.24g(75%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.24g,1mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.234g,1mmol)、
碘化铜(I)(0.019g,0.1mmol)、氟化铯(0.304g,2mmol)、环己烷-1,2-二胺
(0.013mL,0.1mmol)、原甲酸三乙酯(4ml)。
收率：0.010g(6.9%)
总收率：0.010g(0.7%);MS m/z 363.2(M+H)+,182.2(M+2H)2+;1H NMR
(400MHz,CDCl3):δ1.52-1.54(m,2H);1.63(br s,4H);3.08-3.10(m,4H);
4.22-4.26(m,H);4.73-4.77(m,H);5.30(br s,H);6.79-6.81(m,2H);7.13-7.19
(m,3H);7.50(br s,H);7.61(br s,H);7.95(br s,H),HPLC(λ=214nm),[A]:
rt 6.54min (97.8%).
实施例216：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-2-
酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从3-(哌啶-1-基)苯甲醛(1.5g,7.9mmol)、甲基三苯基溴化鏻(3.83g,
10.7mmol)、丁基锂在THF中的1.6M溶液(6.7mL,10.7mmol)开始合成该化
合物。
收率：1.1g(74%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(1.1g,5.9mmol)、氨基甲酸乙酯(1.62g,
18.21mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.76g,8.96mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.229g,0.29mmol)、K2OsO4x2H2O(0.087g,0.23mmol)、0.41M NaOH水溶
液(44mL,17.9mmol)。
收率：0.2g(11.6%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.2g,0.68mmol)、0.2M NaOH水溶液(18.8ml)。
收率：0.15g(89%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.15g,0.61mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.142g,
0.61mmol)、碘化铜(I)(0.011g,0.06mmol)、氟化铯(0.183g,1.22mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.008mL,0.06mmol)、原甲酸三乙酯(10ml)。
收率：0.010g(4.5%)
总收率：0.010g(0.3%);MS m/z 363.2(M+H)+,182.2(M+2H)2+;1H NMR
(400MHz,CDCl3):δ1.51-1.55(m,2H);1.60-1.64(m,4H);3.04-3.12(m,4H);
4.23-4.26(m,H);4.76-4.80(m,H);5.30-5.34(m,H);6.70-6.72(m,H);
6.78-6.80(m,2H);7.12-7.16(m,H);7.29(br s,H);7.46(br s,H);7.66(br s,H);
7.96(br s,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 4.43min(88%).
实施例217：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-吗啉代苯甲醛(2g,10.5mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.04g,
14.12mmol)、丁基锂在THF中的1.6M溶液(8.8mL,14.12mmol)开始合成该
化合物。
收率：0.78g(58.6%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.78g,4.1mmol)、氨基甲酸乙酯(1.14g,
12.7mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.24g,6.3mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.16g,0.21mmol)、K2OsO4x2H2O(0.06g,0.16mmol)、0.41M NaOH水溶液
(30.7mL,12.5mmol)。
收率：0.4g(33.1%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.4g,1.4mmol)、甲醇中的0.2M NaOH(37.5ml)。
收率：0.285g(60.1%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.14g,0.56mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.13g,
0.56mmol)、碘化铜(I)(0.011g,0.06mmol)、氟化铯(0.17g,1.13mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.008mL,0.06mmol)、原甲酸三乙酯(4ml)。
收率：0.062g(30.2%)
总收率：3.5%;MS m/z 365.3(M+H)+,183.4(M+2H)2+;1H NMR(400
MHz,CDCl3):δ3.07-3.09(m,4H);3.77-3.79(m,4H);4.21-4.25(m,H);
4.74-4.79(m,H);5.30-5.34(m,H);6.78-6.80(m,2H);7.17-7.19(m,3H);7.42
(br s,H);7.58(br s,H),7.87(br s,H)HPLC(λ=214nm),[A]:rt 7.31min
(98.8%).
实施例218：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-吗啉代苯基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从3-吗啉代苯甲醛(2g,10.5mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.04g,
14.12mmol)、丁基锂在THF中的2M溶液(8.8mL,14.12mmol)开始合成该化
合物。
收率：1.16g(58.6%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(1.16g,6.14mmol)、氨基甲酸乙酯(1.7g,19mmol)、
5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.84g,9.36mmol)、(DHQ)2PHAL(0.239g,
0.31mmol)、K2OsO4x2H2O(0.09g,0.25mmol)、0.41M NaOH水溶液(46.2mL,
18.7mmol)。
收率：0.27g(14.9%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.27g,0.92mmol)、0.2M NaOH水溶液(25.3ml)。
收率：0.180g(80%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.07g,0.28mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(0.066g,
0.28mmol)、碘化铜(I)(0.006g,0.03mmol)、氟化铯(0.085g,0.56mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.004mL,0.03mmol)、原甲酸三乙酯(2ml)。
收率：0.010g(10%)
总收率：0.010g(0.7%);MS m/z 365.2(M+H)+,183.4(M+2H)2+;1H NMR
(400MHz,CD3OD):δ3.00-3.10(m,4H);3.74-3.76(m,4H);4.22-4.26(m,H);
4.81-4.87(m,H);5.55-5.59(m,H);6.83-6.84(m,2H);6.93(s,H);7.16-7.20(m,
H);7.37(s,H);7.87(br s,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 8.56min(93.9%).
实施例219：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)噁唑
烷-2-酮
步骤A
在-20°C下将氯草酸乙酯(5.5mL,49.38mmol)和AlCl3(6.5g,49.38
mmol)加入四氢-4-苯基-2H-吡喃(2.0g,12.34mmol)在二氯甲烷(25mL)中的
溶液。将混合物搅拌1h，并且升温至室温保持2h。然后在0°C下将混合
物用饱和NaHCO3溶液终止，过滤并用过量的乙酸乙酯(200mL)洗涤，将
有机层分离，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发以提供2.0g(62.5%)褐色液体
状产物。
步骤B
将盐酸羟胺(1.65g,23.86mmol)和乙酸钠(1.95g,23.86mmol)加入步骤
B的产物(2.5g,9.54mmol)在乙醇(25mL)中的溶液，加热至80°C，保持12h。
然后将反应混合物冷却至室温并过滤，将滤液蒸干以获得2.42g(91%)无色
液体状产物。
步骤C
将步骤B的产物(3.5g,12.63mmol)加入10%Pd-C(350mg,10%)在乙
醇中的溶液，在氢化容器中于室温和80Psi下保持24h。然后将催化剂通过
硅藻土床过滤并蒸发溶剂以获得1.7g(51.5%)无色液体状产物。
步骤D
将Boc-酐(2.5mL,11.40mmol)加入步骤C的产物(3.0g,11.40mmol)和
三乙胺(2.4mL,11.40mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，并且搅拌3h。将
反应混合物用水(30mL)洗涤并用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层
用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。利用中性氧化铝通过柱色
谱将粗化合物纯化，纯产物在作为溶剂的石油醚中的15%乙酸乙酯洗脱以
获得2.3g(56%)黄色液体状产物。
步骤E
在0°C下将氢化铝锂(150mg,3.57mmol)加入步骤C的产物(1.3g,3.57
mmol)在无水THF(40mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温保持2
h，将反应混合物冷却至0°C并用饱和NH4Cl溶液(25mL)终止，过滤混合
物并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将溶液在两层之间分配，分离有机层，用
盐水溶液洗涤并蒸发有机层以提供900mg(81.8%)浅黄色固体状产物。
步骤F
在0°C下将亚硫酰氯(1.5mL,19.93mmol)加入步骤E的产物(800mg,
2.49mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温，
保持12h。将溶剂蒸发，用饱和NaHCO3溶液(10mL)碱化并用氯仿萃取
(3x25mL)，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以获得480
mg(78%)浅黄色固体状产物。
根据方法5步骤D，从步骤F的产物(400mg,1.617mmol)、1,2-二氨基
4-溴苯(333mg,1.78mmol)、氟化铯(490mg,3.22mmol)、碘化亚铜(45mg,
0.241mmol)、甲酸(5mL)开始进一步合成该产物。收率：150mg(25.5%),MS
m/z 364.3(M+H)+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.38(s,1H);8.15(s,
1H);7.60(s,1H);7.55(bs,1H);7.33-7.20(m,5H);5.72(t,1H);4.80(t,1H):
4.12(t,1H);3.88(d,2H);3.37-3.29(与DMSO水份混合,2H);2.60(d,1H);
1.60-1.23(m,4H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 10.93min(98.93%).
实施例220：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-
酮
步骤A
在-30°C下，于5min的时间中将乙基草酰氯(13mL,114.28mmol)加入
1-甲基-4-苯基哌啶(5g,28.57mmol)在DCM(50mL)中的溶液。在15min
的时间中将氯化铝(15.2g,114.28mmol)分3批加入上述溶液。在-30°C下将
RM搅拌1h。使RM缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌2h。将反应物
质在Na2CO3水溶液中终止并在乙酸乙酯中萃取。将盐滤去并用乙酸乙酯洗
涤。从滤液分离有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓
缩以提供2.8g(35.8%)褐色油性液体状产物。
步骤B
将乙酸钠(596mg,7.27mmol)、羟胺.HCl(505mg,7.27mmol)依次加入
乙醇(8mL)中的步骤A的产物(1g,3.6mmol)，并且在回流下搅拌2h。将
盐分离并用乙醇洗涤。将滤液浓缩以提供1.5g粗产物。
步骤C
将10%Pd-C(200mg)加入步骤B的产物(1.5g,5.17mmol)在乙醇(25
mL)中的溶液，并且在80psi下氢化15h。将RM通过硅藻土过滤并用乙醇
洗涤。将滤液浓缩以提供1g(70.4%)稠油状产物。
步骤D
将三乙胺(0.6mL,4.34mmol)加入步骤C的产物(1g,3.62mmol)在DCM
(10mL)中的溶液并搅拌15min。加入(Boc)2O(0.95mL,4.34mmol)并在RT下
搅拌1hr。加入水并在乙酸乙酯中萃取。合并有机层并用水然后盐水溶液洗
涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供700mg油状粗产物，其未进一步表征
而使用。
步骤E
在0°C下于5min的时间中将LAH(90mg,2.39mmol)缓慢地加入步骤
D的产物(900mg,2.39mmol)在THF(15mL)中的溶液。在0°C-5°C下搅拌
2h，将RM用饱和硫酸钠溶液终止并用乙酸乙酯稀释。将盐滤去并用乙酸
乙酯洗涤。合并有机层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓
缩以提供550mg油状产物。
步骤F
在0°C下将亚硫酰氯(1mL,14.37mmol)加入步骤E的产物(600mg,
14.37mmol)在THF(10mL)中的溶液，缓慢升温至RT并搅拌18hr。在低于
45°C下浓缩RM，用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并有机
层并用水然后盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并浓缩以提供290mg黄色
固体状产物。
根据方法5步骤D，从步骤F的产物(290mg,1.11mmol)、2-二氨基-4-
溴苯(229mg,1.22mmol)、氟化铯(339mg,2.23mmol)和碘化铜(I)(31
mg,0.167mmol)、1,2-二氨基环己烷(19mg,0.167mmol)、甲酸(3mL)开始进
一步合成该产物。收率：50mg(11.9%),MS m/z 377.4(M+H)+;1H-NMR
400MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H);7.67(s,1H);7.51(s,2H);7.25-7.15(与CDCl3
混合,5H);5.42-5.39(q,1H);4.79(t,1H);4.25-4.22(q,1H);2.95(d,2H);
2.49-2.39(m,1H);2.30(s,3H);2.06-1.99(m,2H);1.77-1.65(m,4H),HPLC(λ=
214nm,[A]:rt 5.63min(94.45%).
实施例221：(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噁唑
烷-2-酮
根据方法6从3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(11g,53.92mmol)、KCN(3.5g,
53.9mmol)、碳酸铵(4.381g,67.40mmol)、NaOH(12g,775.32mmol)、亚硫
酰氯(22.74g,313.25mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.8g,11.59mmol)、三乙胺
(3.23mL,23.18mmol)、硼氢化钠(2.45g,65.01mmol)、亚硫酰氯(0.864mL,
11.54mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(181mg,0.969mmol)、氟化铯(267mg,1.762
mmol)、顺式-1,2-二氨基环己烷(0.015mL,0.132mmol)、甲酸(5mL)开始合
成该化合物。收率：50mg(0.25%),MS m/z 378.3(M+H)+,1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ12.39(d,1H);8.16(d,1H);7.59-7.11(m,4H);6.95(d,1H);
6.28-6.72(m,2H);5.63-5.61(q,1H);4.8(t,1H);4.12(t,1H);3.07(d,4H);
2.49-2.40(m,4H);2.19(s,3H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 6.53min(93.54%)
实施例222：(S)-3-(3-甲基H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮
根据方法5步骤D，从7-溴-3-甲基H-咪唑并[1,2-a]吡啶(84mg;0.4
mmol;1eq.)、二噁烷(5ml)、(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(72mg;0.44mmol;1.1
eq.)、碘化铜(I)(8mg;0.04mmol;0.1eq.)、氟化铯(121mg;0.8mmol;2eq.)、
二氨基环己烷(5mg;0.04mmol;0.1eq)开始合成该化合物。
收率：57mg(48%);MS m/z 294.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ2.37(s,3H);4.17(dd,1H,3J=8.7Hz,2J=2.9Hz);4.86(t,1H,3J=8.7
Hz);5.81(dd,1H,3J=8.7Hz,2J=2.9Hz);7.23-7.37(m,6H);7.40-7.42(m,2H);
8.17(d,1H,3J=7.5Hz);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 10.78min(99.7%).
实施例223：(S)-3-(3-(三氟甲基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-苯基噁唑烷-2-
酮
根据方法5步骤D，从7-溴-3-(三氟甲基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶(80mg;
0.3mmol;1eq.)、二噁烷(5ml)、(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(54mg;0.33mmol;1.1
eq.)、碘化铜(I)(6mg;0.03mmol;0.1eq.)、氟化铯(91mg;0.6mmol;2eq.)、
二氨基环己烷(4mg;0.04mmol;0.1eq)开始合成该化合物。
收率：39mg(37%);MS m/z 348.0(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ4.21(dd,1H,3J=8.7Hz,2J=3.3Hz);4.90(t,1H,3J=8.7Hz);5.88(dd,
1H,3J=8.7Hz,2J=3.7Hz);7.29-7.33(m,1H);7.36-7.40(m,2H);7.42-7.44(m,
2H);7.56(d,1H,4J=2.1Hz);7.67(dd,1H,3J=7.5Hz,2J=2.1Hz);8.15(s,1H);
8.52(d,1H,3J=7.5Hz);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 14.43min(98.6%).
实施例224：(S)-4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-基)噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲醛(0.5g,3.05mmol)、甲基三苯基溴
化鏻(1.47g,4.11mmol)、丁基锂在THF中的2M溶液(2.06mL,4.11mmol)开
始合成该化合物。
收率：0.41g(82.9%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.41g,2.4mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.91g,
7.75mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.75g,3.8mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.12g,0.15mmol)、K2OsO4x2H2O(0.037g,0.1mmol)、0.38M NaOH水溶液
(20mL,7.6mmol)。
收率：0.3g(40.6%)
步骤C：
将获得自步骤B的产物(0.3g,1.3mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，并且
加入5mL的TFA。在环境温度下搅拌1小时后，在减压下去除溶剂。将残
余物再加入THF中。加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.2g,1.22mmol)和三乙胺
(0.17mL,1.22mmol)。将反应在50°C下搅拌48小时，然后在减压下去除溶
剂。将剩余的残余物再加入乙酸乙酯中，并且用水洗涤。将有机层用硫酸
钠干燥，过滤并利用旋转式汽化器去除溶剂。通过快速色谱(乙酸乙酯/庚烷
梯度)将产物纯化。
收率：0.12g(53.4%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.12g,0.54mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.11g,
0.55mmol)、碘化铜(I)(0.011g,0.055mmol)、氟化铯(0.17g,1.1mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.007mL,0.055mmol)。
收率：0.030g(16.5%)
总收率：0.010g(3%);MS m/z 388.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-D6):δ4.08-4.12(m,H);4.15(s,4H);4.75-4.79(m,H);5.63-5.66(m,
H);6.78-6.89(m,3H);7.25-7.29(m,2H);7.43(s,H);7.77(s,H);8.42(d,H,
J=7.5Hz),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 7.55min(98.5%).
实施例225：(S)-4-(4-环己基苯基)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)噁唑烷-2-
酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-环己基苯甲醛(2.3g,12.2mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.9g,
16.5mmol)、丁基锂在THF中的2M溶液(8.25mL,16.5mmol)开始合成该化
合物。
收率：2.08g(91.4%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(2.08g,11.17mmol)、氨基甲酸乙酯(3.08g,
34.61mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(3.35g,17.03mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.434g,0.56mmol)、K2OsO4x2H2O(0.165g,0.45mmol)、0.41M NaOH水溶
液(84mL,34.05mmol)。
收率：1.35g(41.5%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(1.35g,4.64mmol)、0.2M NaOH水溶液(128ml)。
收率：0.675g(59.3%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.2g,0.82mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.16g,
0.82mmol)、碘化铜(I)(0.016g,0.082mmol)、氟化铯(0.25g,1.63mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.010mL,0.082mmol)。
收率：0.160g(54%)
总收率：12.1%;MS m/z 362.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-D6):
δ1.13-1.31(m,6H);1.60-1.70(m,4H);2.38-2.42(m,H);4.10-4.14(m,H);
4.78-4.82(m,H);5.71-5.75(m,H);7.17-7.19(m,2H);7.28-7.30(m,4H);7.41
(br s,H);7.76(s,H);8.40-8.42(m,H),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 15.01min
(98.3%).
实施例226：(S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-(哌啶-1-基)苯基)噁唑烷
-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-(哌啶-1-基)苯甲醛(1.17g,6.18mmol)、甲基三苯基溴化鏻(2.98g,
8.35mmol)、丁基锂在THF中的1.6M溶液(5.22mL,8.35mmol)开始合成该
化合物。
收率：0.72g(62.2%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.72g,3.85mmol)、氨基甲酸乙酯(1.14g,
12.7mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.24g,6.3mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.16g,0.21mmol)、K2OsO4x2H2O(0.06g,0.16mmol)、0.41M NaOH水溶液
(30.7mL,12.5mmol)。
收率：0.2g(17.8%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.2g,0.69mmol)、0.2M NaOH水溶液(18.8ml)。
收率：0.165g(97.8%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.09g,0.37mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.07g,
0.37mmol)、碘化铜(I)(0.007g,0.037mmol)、氟化铯(0.11g,0.73mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.005mL,0.037mmol)。
收率：0.02g(15.1%)
总收率：1.6%;MS m/z 363.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ
1.63-1.72(m,2H);1.90-1.98(m,4H);3.32-3.36(m,4H);4.29-4.33(m,H);
4.85-4.89(m,H);5.61-5.65(m,H);7.42-7.44(m,2H);7.51-7.55(m,3H);7.61
(d,H,J=2.1Hz);7.94(s,H);8.21(d,H,J=7.7Hz);8.49-8.51(m,H),HPLC(λ
=214nm),[A]:rt 3.87min(98%).
实施例227：(S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-吗啉代苯基)噁唑烷-2-
酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-吗啉代苯甲醛(2g,10.5mmol)、甲基三苯基溴化鏻(5.04g,
14.1mmol)、丁基锂在THF中的1.6M溶液(8.8mL,14.1mmol)开始合成该化
合物。
收率：0.78g(39.4%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.78g,4.1mmol)、氨基甲酸乙酯(1.14g,
12.7mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.24g,6.3mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.16g,0.21mmol)、K2OsO4x2H2O(0.06g,0.16mmol)、0.41M NaOH水溶液
(30.6mL,12.5mmol)。
收率：0.4g(33.1%)
步骤C：
获得自步骤B的产物(0.4g,1.36mmol)、0.2M NaOH水溶液(37.5ml)。
收率：0.29g(84.5%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.14g,0.56mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.11g,
0.56mmol)、碘化铜(I)(0.011g,0.06mmol)、氟化铯(0.17g,1.13mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.008mL,0.06mmol)。
收率：0.05g(24.3%)
总收率：2.7%;MS m/z 365.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ
3.10-3.12(m,4H);3.79-3.81(m,4H);4.19-4.22(m,H);4.74-4.79(m,H);
5.30-5.33(m,H);6.83(d,2H,J=8.7Hz);7.08(s,H);7.20(d,2H,J=8.7Hz);
7.44(s,H);7.47(s,H);7.59-7.61(m,H);7.99-8.01(m,H),HPLC(λ=214nm),
[A]:rt 7.23min(95.1%).
实施例228：(S)-3-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯基)
噁唑烷-2-酮
根据方法5合成该化合物。
步骤A：
从4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯甲醛(1.03g,3.87mmol)、甲基三苯基溴化鏻
(1.86g,5.22mmol)、丁基锂在THF中的2M溶液(2.61mL,5.22mmol)开始合
成该化合物。
收率：0.66g(64.5%)
步骤B：
获得自步骤A的产物(0.66g,2.5mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.91g,
7.75mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.75g,3.83mmol)、(DHQ)2PHAL
(0.117g,0.15mmol)、K2OsO4x2H2O(0.037g,0.1mmol)、0.38M NaOH水溶液
(20mL,7.68mmol)。
收率：0.26g(26.2%)
步骤C：
将获得自步骤B的产物(0.26g,0.66mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，并
且加入5mL的TFA。在环境温度下搅拌1小时后，在减压下去除溶剂。将
残余物再加入二氯甲烷中。加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.13g,0.79mmol)和
三乙胺(0.11mL,0.79mmol)。将反应在环境温度下搅拌90分钟，然后在减
压下去除溶剂。将剩余的残余物再加入乙酸乙酯中，并且用水洗涤。将有
机层用硫酸钠干燥，过滤并利用旋转式汽化器去除溶剂。通过快速色谱(乙
酸乙酯/己烷梯度)将产物纯化。
收率：0.08g(37.8%)
步骤D：
获得自步骤C的产物(0.08g,0.25mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.049g,
0.25mmol)、碘化铜(I)(0.005g,0.025mmol)、氟化铯(0.076g,0.5mmol)、环己
烷-1,2-二胺(0.003mL,0.025mmol)。
收率：0.004g(3.8%)
总收率：0.2%;MS m/z 440.4(M+H)+,220.9(2M+H)2+;1H NMR(400
MHz,CD3OD):δ3.33-3.34(m,8H);4.28-4.31(m,H);4.89-4.92(m,H);
5.68-5.70(m,H);6.92-6.95(m,H);7.05-7.08(m,4H);7.27-7.33(m,4H);
7.76-7.78(m,H);7.84(d,H,J=2.1Hz);7.93(d,H,J=2.1Hz);7.99(d,H,J=2.1
Hz);8.61(d,H,J=7.6Hz),HPLC(λ=214nm),[A]:rt 12.38min(93.6%).
实施例229：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)
咪唑烷-2-酮
根据上文所示修改的方法3，从4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯甲醛
(1.180g,4.97mmol)、2.3M正丁基锂(4.3mL,9.95mmol)、甲基三苯基溴化鏻
(3.5g,9.95mmol)、次氯酸叔丁酯(1mL,9.342mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.o75g,
9.191mmol)、氢氧化钠(0.373g在22mL水中)、(DHQ)2PHAL(119mg,
0.153mmol)、二水合锇酸钾(45mg,0.122mmol)、苯邻二甲酰亚胺(1.318g,
8.967mmol)、三苯膦(3.2g,12.28mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(2ml,12.28
mmol)、水合肼(30mL)、对茴香醛(0.32ml,2.656mmol)、硼氢化钠(350mg,
9.296mmol)、三乙胺(0.539mL)和CDI(0.301g,1.86mmol)、1,2-二溴4-溴苯
(200mg,1.065mmol)、、氟化铯(300mg,1.936mmol)、碘化亚铜(50mg)、1,2-
二氨基环己烷(16mg,0.145mmol)、甲酸(5mL)、三氟乙酸(5mL)开始合成该
化合物。收率：0.040g(1.96%);MS m/z 410.6(M+H)+;1H NMR(400MHz,
CDCl3):δ7.89(d,1H);7.60-7.45(m,2H);7.26-7.11(与CDCl3混合,3H);
6.61(d,2H);5.60(t,1H);4.77(t,1H);4.33(t,1H);3.60-3.49(m,8H);3.32(s,6H);
HPLC(λ=214nm,[A]:rt 8.46min(98.3%).
实施例230：5-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)苯基)-1-(1H-
苯并[d]咪唑-5-基)咪唑烷-2-酮
步骤A
将4-氟苄腈(5g,41.3mmole)、三甲基乙基胺(6ml,1.2vol)的悬浮液回流
16小时。将反应物质冷却，在冷水(100ml)中稀释，用乙酸乙酯萃取
(3x100mL)，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提供5g(58.8%)无色液体
状产物。
步骤B
在室温下向步骤A的产物(5g,24.27mmol)在85%甲酸(10vol,50mL)中
的悬浮液加入阮内镍(Raney Ni)(1vol,5g)，保持12h。然后将反应混合物通
过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将混合物用饱和NaHCO3溶液
碱化，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以提
供4g(78.8%)无色液体状的196b。
步骤C
在-10°C下将2.3M正丁基锂(25.65mL,58.2mmol)加入搅拌的甲基三苯
基溴化鏻(20.78g,58.2mmol)在四氢呋喃(110mL)中的溶液并搅拌30min。在
-10°C下将步骤B的产物(6g,29.12mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液逐滴加
入反应混合物，并且在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液
(50mL)终止，并且用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将有机层用盐水溶液洗涤，
用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗产物；利用石油醚中的20%乙
酸乙酯作为洗脱液在中性氧化铝上通过柱色谱将其纯化以提供3.2g(54.2)
无色液体状产物。
步骤D
在0°C下将次氯酸叔丁酯(8.1mL,74.72mmol)加入搅拌的氨基甲酸叔
丁酯(8.8g,75.98mmol)在1-丙醇(90mL)和0.4M氢氧化钠水溶液(2.98g在
157mL水中)中的溶液并搅拌15min。加入(DHQ)2PHAL(954mg,1.22mmol)
在1-丙醇(90mL)中的溶液。然后加入1-丙醇(90mL)中的步骤C的产物(5.0g,
24.50mmol)，随后加入二水合锇酸钾(360mg,0.98mmol)，并且将反应混合
物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物用饱和亚硫酸钠溶液(50mL)终止，并
且用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫
酸钠干燥并在减压下浓缩以提供3.0g粗产物。
步骤E
在0°C下将偶氮二羧酸二乙酯(0.63mL,4.0mmol)加入苯邻二甲酰亚胺
(431mg,2.93mmol)、三苯膦(1.04g,4.0mmol)和步骤D的产物(900mg,
2.67mmol)在无水THF(200mL)中的混合物，并且在90°C下加热过夜。将
溶剂在真空中蒸发以提供粗产物，利用石油醚中的20%乙酸乙酯作为洗脱
液在硅胶(60-120目)上通过柱色谱将粗产物纯化以提供900mg(72.5%)浅黄
色固体状产物。
步骤F
在室温下将水合肼(10mL)加入步骤E的产物(900mg,1.934mmol)在乙
醇(5mL)中的溶液。然后将反应物质在80°C下搅拌2h，将反应物质冷却至
室温并蒸干，而且将RM用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将
有机层分离并用无水硫酸钠干燥，浓缩以提供粗化合物，通过DCM中的
4%甲醇作为洗脱液在中性氧化铝中柱纯化以提供550mg(84.5%)浅黄色固
体状产物。
步骤G
将对茴香醛(0.4mL,3.27mmol)加入搅拌的步骤F的产物(1.0g,
2.97mmol)在无水乙醇(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌5h。冷却至0°C，
加入硼氢化钠(395mg,10.4mmol)，并且将反应物质在室温下搅拌10h。将
反应物质倒入饱和氯化铵溶液，并且用乙酸乙酯萃取(2x75mL)。将合并的
有机层依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供
750mg(55.59%)白色固体状产物。
步骤H
在0°C下将3N HCl溶液(10mL)加入步骤G的产物(750mg,1.64mmol)
在四氢呋喃(10mL)中的溶液。使反应物质升温至室温并搅拌15h。将THF
在真空中蒸发，并且利用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)使残余物为碱性。将混
合物用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层依次用水(20mL)、盐水
(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供500mg(85.47%)粘
性液体状产物。
步骤I
在室温下将三乙胺(0.57mL,4.20mmol)和CDI(327mg,2.02mmol)依次
加入步骤H的产物(600mg,1.68mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将反应
物质加热至70°C并保持2h。将溶剂在真空中蒸发，将残余物溶解于乙酸
乙酯(50mL)中，依次用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩
以提供粗产物。利用中性氧化铝通过柱将粗化合物纯化。纯化合物在作为
流动相的氯仿中的2%甲醇中洗脱以提供260mg(39.1%)粘性液体状产物。
步骤J
将步骤I的产物(200mg,0.523mmol)、1,2-二氨基-4-溴苯(107mg,
0.575mmol)、氟化铯(159mg,1.04mmol)和碘化亚铜(15mg,0.08mmol)在1,4-
二噁烷(5ml)中的混合物用氩气通气15min。将1,2-二氨基环己烷(9mg,
0.08mmol)加入反应混合物并再继续通气10min。将反应物质在密封管中于
110-115°C下搅拌38h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用二噁烷洗涤并在
减压下浓缩以提供粗产物。利用氯仿中的2-3%甲醇作为洗脱液在中性氧化
铝上通过柱色谱将粗化合物纯化以提供80mg(31.3%)褐色固体状产物。
步骤K
将乙酸甲脒(25mg,0.245mmol)加入步骤J的产物(80mg,0.163mmol)在
ACN(5mL)中的溶液，在70-75°C下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩。
将RM溶解于50mL氯仿中的10%甲醇中，将有机层用水、盐水洗涤，用
无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供60mg(74%)褐色固体状产物。
步骤L
在70°C下将步骤K的产物(60mg,0.12mmol)在三氟乙酸(4mL)中的溶
液加热4h，然后冷却至室温。将TFA蒸馏；将粗化合物溶解于乙酸乙酯中，
用10%碳酸氢钠溶液、水和盐水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并在真空中
蒸发以提供粗产物，利用氯仿中的6%甲醇作为洗脱液通过制备TLC将粗
产物纯化以提供25mg(56.4%)褐色固体状产物。
收率：0.025g(55%);MS m/z 379.5(M+H)+;1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):δ12.28(s,1H);8.11(s,1H);7.80-7.33(m,4H);7.21(d,2H);6.69-(d,
2H);4.72(t,1H);4.23(t,1H);3.60(t,1H);3.41(t,2H);2.88(s,3H);2.35(t,2H);
2.17(s,6H)HPLC(λ=214nm,[A]:rt 7.43min(91.9%).
实施例231：3-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)噁唑烷-2-
酮
从实施例210合成该化合物。
在0°C下将二乙氨基三氟化硫(0.25g,0.31mL,1.6mmol)加入实施例
210(0.15g,0.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并且在回流下加热48小
时。将反应混合物用冰终止，用饱和碳酸氢盐溶液终止并用二氯甲烷萃取。
将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干以获得140mg
褐色固体状产物。收率：0.02g(15.0%),MS m/z 398.4(M+H)+;1H-NMR
(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.52(s,1H),7.21-7.1(与
CDCl3混合,4H),5.45-5.41(q,1H),4.81(t,1H),4.25-4.22(q,1H),2.53(d,
1H),2.17-2.02(m,2H),1.86-1.25(m,7H),HPLC(λ=214nm,[A]:rt 14.79
min(99.3%)
实施例232：2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4,7-二氟-3-(4-丙氧基苯基)异吲哚啉
-1-酮
根据方法11合成该化合物。
2-(4-丙氧基苯甲酰基)-3,6-二氟苯甲酸(577mg;1.8mmol)、DCC(371
mg;1.8mmol)、苯并咪唑-5(6)-胺(239mg;1.8mmol)、TFA(1.28ml)和三乙
基硅烷(0.204ml;1.28mmol;4eq.)，并且通过半制备HPLC额外纯化。
收率：0.043g(5.6%);MS m/z:420.3[M+H]+;1H-NMR(DMSO d6,400
MHz):0.86(t,3H,3J=7,5Hz);1.55-1.64(m,2H);3.74-3.77(m,2H);6.65(s,
1H);6.72-6.74(m,2H);7.14-7.16(m,2H);7.31-7.48(br m,4H);7.707-7.711
(m,1H);8.15(s,1H);12.41(br s,1H);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 14.98min
(99.3%).
实施例233：2-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉
-1-酮
将7-溴H-咪唑并[1,2-a]吡啶(39mg;0.2mmol;1eq.)溶解于二噁烷(5ml)
中。加入3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮(59mg;0.22mmol;1.1eq.)、
碘化铜(I)(4mg;0.02mmol;0.1eq.)、氟化铯(60mg;0.4mmol;2eq.)和二氨
基环己烷(3mg;0.02mmol;0.1eq)，并且将混合物在氩气和100°C下搅拌过
夜。将反应用饱和NaHCO3溶液终止并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的
有机层用Na2SO4干燥，蒸发并在二氧化硅上用CHCl3/MeOH梯度通过快速
色谱纯化。
收率：24mg(31%);MS m/z 386.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ3.61(s,3H);3.64(s,3H);6.56(s,1H);6.76-6.82(m,2H);6.908-6.913
(m,1H);7.35(d,1H,3J=7.5Hz);7.45-7.62(br m,5H);7.68-7.69(m,1H);7.84
(d,1H,3J=7.5Hz);8.44(d,1H,3J=7.5Hz);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.93
min(91.4%).
实施例234：(S)-2-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚
啉-1-酮
将7-溴H-咪唑并[1,2-a]吡啶(39mg;0.2mmol;1eq.)溶解于二噁烷(5ml)
中。加入(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮(59mg;0.22mmol;1.1eq.)、
碘化铜(I)(4mg;0.02mmol;0.1eq.)、氟化铯(60mg;0.4mmol;2eq.)和二氨
基环己烷(3mg;0.02mmol;0.1eq)，并且将混合物在氩气和100°C下搅拌过
夜。将反应用饱和NaHCO3溶液终止并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的
有机层用Na2SO4干燥，蒸发并通过半制备HPLC纯化。
收率：21mg(27%);MS m/z 386.1(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ3.64(s,3H);3.67(s,3H);6.59(s,1H);6.81-6.86(m,2H);6.93(br s,
1H);7.37-7.38(m,1H);7.48-7.57(m,4H);7.61-7.65(m,1H);7.71(br s,1H);
7.81(s,1H);7.85-7.87(m,1H);HPLC(λ=214nm),[B]:rt 11.61min(98.4%).
实施例235：(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3-甲基H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
异吲哚啉-1-酮
将7-溴-3-甲基H-咪唑并[1,2-a]吡啶(42mg;0.2mmol;1eq.)溶解于二噁
烷(5ml)中。加入(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异吲哚啉-1-酮(59mg;0.22mmol;
1.1eq.)、碘化铜(I)(4mg;0.02mmol;0.1eq.)、氟化铯(60mg;0.4mmol;2eq.)
和二氨基环己烷(3mg;0.02mmol;0.1eq)，并且将混合物在氩气和100°C下
搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3溶液终止并用EtOAc萃取(3x25ml)。将
合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发并通过半制备HPLC纯化。
收率：21mg(27%);MS m/z 400.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-
D6):δ2.39(s,3H);3.64(s,3H);3.66(s,3H);6.60(s,1H);6.81-6.82(m,2H);
6.91-6.93(m,1H);7.27(s,1H);7.35-7.38(m,1H);7.50-7.57(m,3H);
7.69-7.79(m,1H);7.85-7.87(m,1H);8.18-8.20(m,1H);HPLC(λ=214nm),
[B]:rt 12.13min(92.9%).
活性筛选
荧光测定
所有测量在30°C下使用用于微孔板的BioAssay Reader HTS-7000Plus
(Perkin Elmer)进行。利用H-Gln-βNA通过荧光评价QC活性。样品由0.2mM
荧光底物，含有20mM EDTA的0.2M Tris/HCl，pH 8.0中的0.25U焦谷
氨酰氨肽酶(Unizyme,Denmark)以及适当稀释的等分量的QC组
成，终体积为250μl。激发/发射波长为320/410nm。通过加入谷氨酰胺酰
环化酶来起始测定反应。从测定条件下β-萘基胺的标准曲线确定QC活性。
1单位定义为在所述条件下每分钟催化H-Gln-βNA形成1μmol pGlu-βNA
的QC的量。
在第二个荧光测定中，QC是利用H-Gln-AMC作为底物测定的活性。
反应在30°C下利用用于微孔板的NOVOStar读数器(BMG labtechnologies)
进行。样品由不同浓度的荧光底物，含有5mM EDTA的0.05M Tris/HCl，
pH 8.0中的0.1U焦谷氨酰氨肽酶(Qiagen)以及适当稀释的等分量的QC组
成，终体积为250μl。激发/发射波长为380/460nm。通过加入谷氨酰胺酰
环化酶来起始测定反应。从测定条件下7-氨基-4-甲基香豆素的标准曲线确
定QC活性。利用GraFit软件评价动力学数据。
QC的分光光度测定
此新测定用来测定大多数QC底物的动力学参数。利用连续法分光光
度分析QC活性，所述连续法源自利用谷氨酸脱氢酶作为辅助酶改变以前
的不连续测定(Bateman,R.C.J.1989 J Neurosci Methods 30,23-28)。样品由
各QC底物、0.3mM NADH、14mM α-酮戊二酸和30U/ml谷氨酸脱氢酶
组成，终体积为250μl。通过加入QC来开始反应，并且监测在340nm下
的吸光度的降低，持续8-15min。
评价初始速度，并且从测定条件下氨的标准曲线确定酶促活性。在30°C
下测定所有样品，利用用于微孔板的SPECTRAFluor Plus或Sunrise(均来
自TECAN)读数器。利用GraFit软件评价动力学数据。
抑制剂测定
对于抑制剂测试，除了加入推定的抑制化合物之外，样品组合物与上
文所述相同。对于QC-抑制的快速测定，样品包含4mM的各抑制剂和浓
度为1KM的底物。对于抑制的详细研究和Ki值的测定，首先研究了抑制
剂对辅助酶的影响。在每种情况下，对所检测的任一种酶均没有影响，因
此使得能够可信地测定QC抑制。通过利用GraFit软件将进度曲线组与竞
争抑制的通用方程拟合来评价抑制常数。
结果
测试了实施例2、3、5、7-12、14-30、32-43、45-51、53-62、65-66、
68、70-92、95-96、98、99、102、116、118、121-123、125-151、156-173、
175、177-179、181-182、184-186、188-192、194-197、199-201、203-221、
224-228和232-234，并且给出低于10μM的hQC IC50值。某些具体值在下
表中给出：
实施例编号
hQC IC50[μM]
hQC Ki[μM]
12
0.482
0.0625
13
30.2
7.25
14
0.238
0.0374
43
0.254
0.0408
55
0.397
0.075
60
0.882
0.149
73
0.170
0.0336
89
0.160
0.0125
142
0.297
0.0535
145
0.240
0.0588
分析方法
HPLC：
方法[A]：分析HPLC系统由Merck-Hitachi装置(型号)组成，
使用RP 18(5μm)、分析柱(长度：125mm，直径：4mm)以及报告
波长为λ=214nm的二极管阵列检测器(DAD)。利用梯度以1mL/min的流
速分析化合物；其中洗脱液(A)为乙腈，洗脱液(B)为水，二者均含有0.1%
(v/v)三氟乙酸，使用以下梯度：0min-5min→5%(A),5min-17min→5
-15%(A),15min-27min→15-95%(A)27min-30min→95%(A),方法
[B]:0min-15min→5-60%(A),15min-20min→60-95%(A),20min-
23min→95%(A),方法[C]:0min-20min→5-60%(A),20min-25min
→60–95%(A).25min-30min→95%(A)。
方法[B]：分析HPLC系统由组成，使用Waters SunFire RP 18(2,5μm)、
分析柱(长度：50mm，直径：2.1mm)以及报告波长为λ=254nm的二极管
阵列检测器(DAD)。利用梯度以0.6mL/min的流速分析化合物；其中洗脱
液(A)为乙腈，洗脱液(B)为水，并且洗脱液(C)为乙腈中的2%甲酸，使用以
下梯度：
时间min
%溶剂B
%溶剂C
0
90
5
2.5
10
5
4
10
5
4.5
90
5
6
90
5
通过在214nm下的峰面积的百分比测定所有报道的化合物的纯度。
质谱分析、NMR-光谱分析：
利用正离子模式用SCIEX API 365分光计(Perkin Elmer)获得ESI-质谱。
在BRUKER AC 500上记录1H NMR-谱(500MHz)。除非另有说明，溶
剂为DMSO-D6。化学位移表示从四甲基硅烷起低磁场方向的百万分比
(ppm)。分裂模式指定如下：s(单峰)、d(双峰)、dd(二组双峰)、t(三峰)、
m(多峰)以及br(宽信号)。
MALDI-TOF质谱法
利用具有线性飞行时间分析器的Hewlett-Packard G2025LD-TOF系统
进行基质辅助激光解吸/离子化质谱法。该仪器配有337nm氮激光、电压
加速源(5kV)和1.0m飞行管。检测器在正离子模式下操作，并且使用连接
至个人电脑的LeCroy 9350M数字存储示波器来记录和过滤信号。将样品(5
μl)与等体积的基质溶液混合。对于基质溶液,使用通过将30mg的2′,6′-二
羟基苯乙酮(Aldrich)和44mg的柠檬酸氢二铵(Fluka)溶于1ml乙腈/0.1%
TFA在水中的溶液(1/1,v/v)制备的DHAP/DAHC。将小体积(≈1μl)的基质-
分析物-混合物转移至探针尖并在真空室(Hewlett-Packard G2024A样品制备
配件)中立即蒸发以确保快速且均匀的样品结晶。
对于Glu1-环化的长期测试，将Aβ-衍生的肽在100μl 0.1M乙酸钠缓冲
液，pH 5.2或0.1M Bis-Tris缓冲液，pH 6.5中于30°C下温育。以0.5mM
[Aβ(3-11)a]或0.15mM[Aβ(3-21)a]的浓度使用肽，并且整个24小时中加入
0.2U QC。在Aβ(3-21)a的情况下，测定包含1%DMSO。在不同时间，从
测定管取出样品，按照生产商的建议使用ZipTips(Millipore)提取肽，与基
质溶液混合(1:1v/v)，随后记录质谱。阴性对照不含QC或者包含热灭活的
酶。对于抑制剂研究，除了加入的抑制化合物(5mM或2mM本发明的测
试化合物)之外，样品组成与上述相同。
本发明的化合物和组合可以具有的优点是，例如，它们更具效力，更
具选择性，具有更少的副作用，具有更好的配制和稳定性性质，具有更好
的药代动力学性质、更好的生物利用度，能够穿过血脑屏障并在哺乳动物
的脑中更有效，与其他药物更相容或更有效地组合，或者比现有技术的其
他化合物更易于合成。
在整个说明书和所附的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词
语“包含(comprise)”及其变体如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”
应当理解为意指包括所述的整数、步骤、整数的集合或步骤的集合但不排
除任何其他整数、步骤、整数的集合或步骤的集合。
本发明的整个说明书中提及的所有专利和专利申请均整体援引加入本
文。
本发明包括上述优选和更优选的集合和集合的实施方案的所有组合。
缩写
(DHQ)2PHAL 氢化奎宁1,4-二氮杂萘二醚
AcOH 乙酸
DAD 二极管阵列检测器
DCC 二环己基碳二亚胺
DEA 二乙胺
DHAP/DAHC 磷酸二羟基丙酮/二氢-5-氮杂胞苷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDTA 乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FPLC 快速高效液相色谱
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
LD-TOF 激光解吸飞行时间质谱
ML 母碱液
MS 质谱法
NMR 核磁共振
Pd2dba3三(二亚苄基丙酮)二钯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMSCN 三甲基氰硅烷