一种替卡格雷的制备方法技术领域
本发明涉及医药制造技术领域，具体地说是一种替卡格雷的制备方法。
背景技术
替卡格雷，化学名(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-difluoro
phenyl)cyclopropylamino]-5-(propylsulfanyl)-3H-[1，2，3]triazolo[4，5-d
]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1，2-diol，美国化学文
摘登记号CAS NO：274693-27-5，具有式I的结构式：
I替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合
型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)
上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有
效改善急性冠心病患者的症状。本品由阿斯利康公司研发生产，商品名为
Brilinta，片剂于2010年欧洲首次上市，目前已经在全球几十个国家销售，该
药上市以后，在临床应用过程中，显示了良好的治疗效果。研究显示，替卡格
雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，
而严重出血并发症没有增加，同时该药与氯吡格雷副作用相似，并不增多，这
无疑是对抗血小板治疗的一大进步。
现有的用于制备化合物I的报道主要有(1)WO9905143(2)WO0192263
等
在原研厂家阿斯利康公司的专利WO9905143中涉及到了一条化合物I的制
备路线(Scheme 1)
该条路线步骤长，且其中涉及锇酸氧化，DIBAL-H还原，铁粉还原等有剧毒或者
容易造成大量工业三废的反应，同时该路线总收率低，生产成本高，因此并不
能作为合成化合物I的首选路线。
阿斯利康公司在专利WO0192263中涉及到了另外一条化合物I的制备路线
(Scheme 2)。
该路线同样存在路线较长，总收率偏低的缺点，因此也不适宜作为大规模
工业化生产的最优路线。
发明内容
本发明提供了一种可以克服上述不足的替卡格雷的制备方法，其制备路线
如Scheme 3所示，该方法比起已有的路线在步骤上有所缩短，同时在对已有路
线中裸露羟基进行适当的保护之后，使反应的产率得到大幅的提升，极大地降
低了生产成本，为替卡格雷实现低成本的工业化生产提供了一种方法。本发明
所提供的如Scheme 3所示的替卡格雷的合成方法在已公开的文献中均没有进行
过描述。
其具体过程为：
化合物VI的制备：化合物VII在溶剂中，碱作用下，与化合物LCH2CH2OR反应
制备化合物VI。所述的溶剂为四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺或者二乙醚或者
二异丙醚或者甲基叔丁基醚或者苯或者甲苯或者二甲苯中的一种或者几种，优
选四氢呋喃；强碱为叔丁醇钾或者氢化钠或者叔戊醇钠；L为氯或者溴或者碘。
化合物V的制备：化合物VI在溶剂中，加入重金属催化剂，加压氢化脱Cbz
保护得到化合物V。所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔
丁醇或者四氢呋喃中的一种或者几种，优选乙醇；重金属催化剂为钯碳或者氢
氧化钯，优选钯碳。
化合物IV的制备：化合物V在溶剂中，加入碱，在高温条件下与4，6-二氯
-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶反应得到化合物IV；所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者
异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氢呋喃中的一种或者几种，优选乙醇；碱
为氢氧化钠或者氢氧化钾或者氢氧化锂或者三(C1-6)烷基胺类，优选三乙胺；
高温条件为100℃-180℃，优选100℃-125℃。
化合物III的制备：化合物IV在水中，加入酸，与碱金属的亚硝酸盐反应得到
化合物III。所述的酸为甲酸或者醋酸或者稀盐酸或者稀硫酸中的一种或者几种，
优选醋酸；碱金属的亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾，优选亚硝酸钠。
化合物II的制备：化合物III在溶剂中，加入碱，与(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯
基)环丙胺反应得到化合物II。所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁
醇或者叔丁醇或者乙腈中的一种或者几种，优选乙醇；碱为三(C1-6)烷基胺类，
优选三乙胺。
化合物I的制备：化合物II在溶剂中，加入脱保护试剂，脱保护基得到化合
物I。所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氢
呋喃中的一种或者几种，优选乙醇；脱保护试剂为三氟乙酸或者盐酸，优选盐
酸。
其中，R为三乙基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基或者甲
氧甲基或者四氢吡喃基或者四氢呋喃基。
具体实施方式
以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发
明。
实施例1
化合物VIa的制备
将化合物VIIa(615g，2mol)加入到3.5L四氢呋喃中，分批加入叔丁醇钾固体
(269.5g，2.4mol)。混合物搅拌10分钟，零度下滴加2-溴乙氧基叔丁基二甲
基硅烷(573.5g，2.4mol)的1L四氢呋喃溶液，反应液搅拌1.5小时，TLC显
示反应完全，反应液加入水2L，乙酸乙酯2L，分出有机相，干燥，浓缩得化合
物VIa857.3g，收率为92％。
化合物Va的制备
将化合物VIa(838.2g，1.8mol)加入到5L乙醇中，加入10％钯碳(40g)，反
应液氢气置换除去空气，加压1.5帕，50℃反应10小时，TLC显示反应完全，
反应液过滤除去钯碳，滤液浓缩得化合物Va572.9g，收率为96％。
化合物IVa的制备
将Va(563.6g，1.7mol)加入到5L乙醇中，加入4，6-二氯-2-(丙硫烷基)
-5-嘧啶胺(445g，1.87mol)和三乙胺(189g，1.87mol)，反应密封，升温至
100-125℃之间，搅拌反应20小时，降温，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯3L和
水3L，以稀盐酸调节混合液PH至5，分出有机相，干燥浓缩得到化合物IVa
806.8g，收率为89％。
化合物IIIa的制备
将Va(761.9g，1.4mol)溶解于乙酸5L和水1L中，反应液冷却至0℃以下，
滴加亚硝酸钠(96.6g，1.4mol)的水溶液500ml，完毕，TLC显示反应完全，反
应液升温至室温，加入乙酸乙酯5L，饱和碳酸钾水溶液洗，分出有机相，干燥
浓缩得到化合物IVa 668.7g，收率为86％。
化合物IIa的制备
将(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(223.3g，1.32mol)加入化合物IIIa
(653g，1.2mol)的3L乙醇溶液中，室温下向反应液中加入三乙胺(133.6g，
1.32mol)，完毕，室温下搅拌反应15小时，TLC显示反应完全，减压浓缩蒸去
大部分乙醇，加入乙酸乙酯5L，水3L，以稀盐酸调节PH至4.5，分出有机层，
干燥浓缩得到化合物IIa 714.8g，收率为88％。
化合物I的制备
将IIa(676.9g，1mol)溶于乙醇5L中，室温搅拌下加入盐酸水溶液(3M，
3.34L)，完毕，室温搅拌24小时，TLC显示反应完全，反应液以稀氢氧化钠溶
液调节PH至7.2，减压除去乙醇，加入乙酸乙酯5L，分出有机相，饱和食盐水
洗，干燥，减压浓缩得到化合物I 486g，收率为93％.
实施例2
化合物VIb的制备
将化合物VIIb(615g，2mol)加入到3L N，N-二甲基甲酰胺中，分批加入40％氢
化钠固体(144g，2.4mol)。混合物搅拌10分钟，零度下滴加2-碘乙氧基三乙
基硅烷(687g，2.4mol)的1L N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应液搅拌1小时，TLC
显示反应完全，反应液加入水2L，乙酸乙酯2L，分出有机相，干燥，浓缩得化
合物VIb847.5g，收率为91％。
化合物Vb的制备
将化合物VIb(838.2g，1.8mol)加入到5L甲醇中，加入15％氢氧化钯(40g)，
反应液氢气置换除去空气，加压2帕，50℃反应12小时，TLC显示反应完全，
反应液过滤除去氢氧化钯，滤液浓缩得化合物Vb578.8g，收率为97％。
化合物IVb的制备
将Vb(563.6g，1.7mol)加入到5L甲醇中，加入4，6-二氯-2-(丙硫烷基)
-5-嘧啶胺(445g，1.87mol)和氢氧化钠(74.8g，1.87mol)，反应密封，升温至
100-125℃之间，搅拌反应24小时，降温，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯3L和
水3L，以稀盐酸调节混合液PH至5，分出有机相，干燥浓缩得到化合物IVb
770.5g，收率为85％。
化合物IIIb的制备
将V b(761.9g，1.4mol)溶解于甲酸5L和水1L中，反应液冷却至0℃以下，
滴加亚硝酸钾(119.1g，1.4mol)的水溶液500ml，完毕，TLC显示反应完全，
反应液升温至室温，加入乙酸乙酯5L，饱和碳酸钾水溶液洗，分出有机相，干
燥浓缩得到化合物IVb 632.3g，收率为83％。
化合物IIb的制备
将(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(204.7g，1.21mol)加入化合物IIIb
(598.6g，1.1mol)的3L甲醇溶液中，室温下向反应液中加入三丙胺(173.3g，
1.21mol)，完毕，室温下搅拌反应15小时，TLC显示反应完全，减压浓缩蒸去
大部分甲醇，加入乙酸乙酯5L，水3L，以稀盐酸调节PH至4.5，分出有机层，
干燥浓缩得到化合物IIb 670.1g，收率为90％。
化合物I的制备
将IIb(643g，0.95mol)溶于甲醇5L中，室温搅拌下加入三氟乙酸(1140g，
10mol)，完毕，室温搅拌24小时，TLC显示反应完全，反应液以稀氢氧化钠溶
液调节PH至7.2，减压除去甲醇，加入乙酸乙酯5L，分出有机相，饱和食盐水
洗，干燥，减压浓缩得到化合物I 476.6g，收率为96％.
实施例3
化合物VIc的制备
将化合物VIIc(615g，2mol)加入到5L甲基叔丁基醚，加入叔戊醇钠固体(264
g，2.4mol)。混合物搅拌10分钟，零度下滴加1-氯-2-甲氧甲基乙烷(299g，
2.4mol)的1L甲基叔丁基醚溶液，反应液搅拌1小时，TLC显示反应完全，反
应液加入水2L，乙酸乙酯2L，分出有机相，干燥，浓缩得化合物VIc704.9g，
收率为89％。
化合物Vc的制备
将化合物VIc(672.3g，1.7mol)加入到4L异丙醇中，加入10％钯碳(30g)，
反应液氢气置换除去空气，加压1.5帕，50℃反应12小时，TLC显示反应完全，
反应液过滤除去钯碳，滤液浓缩得化合物Vc421.8g，收率为95％。
化合物IVc的制备
将Vc(418.1g，1.6mol)加入到4L异丙醇中，加入4，6-二氯-2-(丙硫烷
基)-5-嘧啶胺(419.1g，1.76mol)和氢氧化钾(98.6g，1.76mol)，反应密封，
升温至100-125℃之间，搅拌反应15小时，降温，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙
酯3L和水3L，以稀盐酸调节混合液PH至5，分出有机相，干燥浓缩得到化合物
IVc644.5g，收率为87％。
化合物IIIc的制备
将Vc(625g，1.35mol)溶解于盐酸(3mol/L，5L)中，反应液冷却至0℃
以下，滴加亚硝酸钾(114.9g，1.35mol)的水溶液500ml，完毕，TLC显示反应
完全，反应液升温至室温，加入乙酸乙酯5L，饱和碳酸钾水溶液洗，分出有机
相，干燥浓缩得到化合物IVc 557.7g，收率为87％。
化合物IIc的制备
将(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(204.7g，1.21mol)加入化合物IIIc
(521.4g，1.1mol)的3L异丙醇溶液中，室温下向反应液中加入三丁胺(224.3g，
1.21mol)，完毕，室温下搅拌反应15小时，TLC显示反应完全，减压浓缩蒸去
大部分异丙醇，加入乙酸乙酯5L，水3L，以稀盐酸调节PH至4.5，分出有机层，
干燥浓缩得到化合物IIc 631.3g，收率为86％。
化合物I的制备
将IIc(606.7g，1mol)溶于异丙醇5L中，室温搅拌下加入三氟乙酸(1140g，
10mol)，完毕，室温搅拌24小时，TLC显示反应完全，反应液以稀氢氧化钠溶
液调节PH至7.2，减压除去甲醇，加入乙酸乙酯5L，分出有机相，饱和食盐水
洗，干燥，减压浓缩得到化合物I 491.2g，收率为94％.
实施例4
化合物VId的制备
将化合物VIId(615g，2mol)加入到4L甲苯中，加入叔丁醇钾固体(269.5g，
2.4mol)。混合物搅拌10分钟，零度下滴加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃
(501.8g，2.4mol)的1L甲苯溶液，反应液搅拌2小时，TLC显示反应完全，
反应液加入水2L，乙酸乙酯2L，分出有机相，干燥，浓缩得化合物VIa775.2g，
收率为89％。
化合物Vd的制备
将化合物VId(740.4g，1.7mol)加入到5L叔丁醇中，加入15％氢氧化钯(40g)，
反应液氢气置换除去空气，加压2帕，50℃反应10小时，TLC显示反应完全，
反应液过滤除去氢氧化钯，滤液浓缩得化合物V d476.5g，收率为93％。
化合物IVd的制备
将V d(476.5g，1.5mol)加入到5L叔丁醇中，加入4，6-二氯-2-(丙硫烷
基)-5-嘧啶胺(392.9g，1.65mol)和氢氧化锂(39.5g，1.65mol)，反应密封，
升温至100-125℃之间，搅拌反应20小时，降温，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙
酯3L和水3L，以稀盐酸调节混合液PH至5，分出有机相，干燥浓缩得到化合物
IVd 656.8g，收率为87％。
化合物IIId的制备
将Vd(654g，1.3mol)溶解于硫酸(3mol/L，5L)中，反应液冷却至0℃以
下，滴加亚硝酸钠(89.7g，1.3mol)的水溶液500ml，完毕，TLC显示反应完全，
反应液升温至室温，加入乙酸乙酯5L，饱和碳酸钾水溶液洗，分出有机相，干
燥浓缩得到化合物IVd 588.0g，收率为88％。
化合物IId的制备
将(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(204.7g，1.21mol)加入化合物IIIa
(598.6g，1.1mol)的3L叔丁醇溶液中，室温下向反应液中加入三乙胺(122.2g，
1.21mol)，完毕，室温下搅拌反应20小时，TLC显示反应完全，减压浓缩蒸去
大部分叔丁醇，加入乙酸乙酯5L，水3L，以稀盐酸调节PH至4.5，分出有机层，
干燥浓缩得到化合物IId 647.4g，收率为91％。
化合物I的制备
将IId(646.8g，1mol)溶于叔丁醇5L中，室温搅拌下加入盐酸水溶液(3M，
3.34L)，完毕，室温搅拌24小时，TLC显示反应完全，反应液以稀氢氧化钠溶
液调节PH至7.2，减压除去叔丁醇，加入乙酸乙酯5L，分出有机相，饱和食盐
水洗，干燥，减压浓缩得到化合物I 475.5g，收率为91％。
化合物I的重结晶
将100g化合物I加入到500ml乙酸乙酯中，加热至50℃搅拌30分钟，过
滤除去不溶物。十分钟之内滴加入正己烷500ml，完毕自然降温至20℃，此温
度下搅拌1小时，过滤，滤饼用正己烷洗。将所得的产物40℃下真空干燥10小
时的到纯的产物I 73g，HPLC检测纯度大于98％。