一种制备比拉斯汀中间体的方法技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及比拉斯汀中间体2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-（2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑的制备。
背景技术
比拉斯汀是西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，2010年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。
文献提及在制备中间体2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑时采用对甲苯磺酰氯作为酰化试剂，由于利用对甲苯磺酰氯制备时，反应收率低，仅为65%，且反应后处理困难，难以实现工业化。在之后苯并咪唑环上H亲核取代反应中，使用的氢化钠属于易燃易爆试剂，危险性较大，且对反应设备要求较高，是工业化生产中的重大隐患。
我们在合成2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑过程中发现，如果利用三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐作为酰化试剂，既能获得高收率（前者86.1%，后者78.5%），又能减少后处理的困难，且基本无杂质生成。该方法收率高，毒性低，便于工业化。在之后2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑与溴乙基乙基醚的反应中，我们换用甲醇钠及叔丁醇钾，收率没有降低反应条件更加温和，且对反应设备没有特殊要求，更易于实现工业化。
发明内容
本发明提供一种比拉斯汀中间体2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的制备方法，包括以下步骤：
将化合物2-{1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2H-4,4-二甲基恶唑溶于有机溶剂，三氟甲磺酰氯溶解后滴加至体系，滴加完毕后加入三乙胺后室温反应得到化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-恶唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯。其中所述加入的有机溶剂包括：二氯甲烷、三氯甲烷，其中优选二氯甲烷。
将化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-恶唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯溶于有机溶剂，加入2-(4-哌啶)-1H-苯并咪唑及无机碱，80℃搅拌4小时得到化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。
将化合物2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，通入氮气保护后加入甲醇钠或叔丁醇钾，加热回流2h后加入溴乙基乙基醚，再反应2h后得到化合物中间体2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-（2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑。其中所使用的有机溶剂包括：乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，其中优选四氢呋喃。
本发明方法的优点在于：操作简单，纯度极高，收率高，反应条件温和，没有副反应的发生，切对反应设备没有特殊要求，降低了工业化成本。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
将化合物2-{1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2H-4,4-二甲基恶唑9.70g溶于二氯甲烷50mL中，开启磁力搅拌，再将14.2g三氟甲磺酰氯溶于10ml二氯甲烷中，并置于恒压滴液漏斗中滴加入反应瓶中，再加入8mL三乙胺，常温反应4h，TLC点板监测可知原料已反应完全，用饱和NaHCO3溶液、水及NaCl溶液萃取，有机相浓缩后为黄色油状液体，加入适量的乙酸乙酯在加热下将其溶解即可，再加入石油醚打浆，直至析出大量固体，冷冻后过滤（提高产率）、干燥，得到白色粉末状固体11.4g，（单点）收率为86.1%。
取2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-恶唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯。1.6g溶于18mLDMF，再加入0.77g2-(4-哌啶)-1H-苯并咪唑及418mgNa2CO3，加热到80摄氏度并搅拌，溶液由乳黄色逐渐变为浑浊的土黄色，反应10h后TLC监测反应，BSD-5及BSD-6基本反应完全。用饱和NaHCO3溶液、水及NaCl溶液萃取，有机相浓缩后得到粘稠状液体，用适量二氯甲烷将其恰好溶解，加入石油醚打浆析出黄色固体，过滤、干燥后得到1.3g淡黄色固体。收率为76%。
取2g化合物2-[1-(2-{4-[1-（4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2基）-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑溶于除水的60mLTHF中，分批加入620mg甲醇钠，产生大量气泡，溶液由澄清变浑浊，反应2h后加热至70℃，加入2032μL2-溴乙基乙醚，反应2h，TLC监测反应，停止反应后加入少量水猝灭反应，浓缩出去THF，加入二氯甲烷并用饱和NaCl溶液洗三次，有机层浓缩后用适量的二氯甲烷将其恰好溶解，加入正己烷打浆，得到淡黄色固体，过滤干燥后得到固体2.0g，收率为90%。