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1、(10)申请公布号 CN 102702233 A(43)申请公布日 2012.10.03CN102702233A*CN102702233A*(21)申请号 201210154598.0(22)申请日 2012.05.18C07D 501/36(2006.01)C07D 501/06(2006.01)(71)申请人苏州中联化学制药有限公司地址江苏省苏州市吴江市黎里镇交通东路9号(72)发明人张波 周自金 杨虎星 温雄飞尹鸿冰 吕德新(74)专利代理机构苏州广正知识产权代理有限公司 32234代理人张利强(54) 发明名称头孢曲松钠的制备方法(57) 摘要本发明公开了一种头孢曲松钠的制备方法。该方。
2、法是以7-ACA和三嗪环为原料，在三氟化硼乙腈催化下反应，结晶得到7-ACT，回收母液中的氟硼酸钾和乙腈，7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶剂体系中，在有机碱的催化下反应，水相中加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐得到头孢曲松钠，回收有机相中的2-巯基苯并噻唑。本发明提供的头孢曲松钠的制备方法生产工艺简单，生产成本低，两步产率均达到90%以上，反应体系中的溶剂、有机物、无机盐等均可回收利用，不产生废水或废水量极少。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 2 页1/1页21.一种头孢曲松钠的制备方法。
3、，其特征在于：包括步骤：（1）将7-ACA和三嗪环溶解在乙腈溶液中，降温至-510，加入三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，在2040下反应1h，反应结束后水解加碱至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH至2.53.5，分离母液洗涤真空干燥得到7-ACT；（2）将制得的7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶剂体系中，在有机碱的催化下控温-510反应26h，反应结束后加水分相，有机相回收，加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐，洗涤真空干燥得到头孢曲松钠。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）还包括在分离的母液中加入钾盐，搅拌析出晶体，过滤得到氟硼酸钾回收，滤液中乙腈回收。3.根据。
4、权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述钾盐包括氯化钾和碳酸钾中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）还包括在回收的有机相中加入碱，分离出2-巯基苯并噻唑溶液，酸化析出并干燥得到2-巯基苯并噻唑。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠和氨水中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述一元或二元溶剂体系包括二氯甲烷体系、二氯甲烷-甲醇体系、二氯甲烷-丙酮体系、乙酸乙酯-异丙醇体系。8.。
5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中水溶性有机溶剂包括丙酮和异丙醇中的一种或多种。权 利 要 求 书CN 102702233 A1/2页3头孢曲松钠的制备方法技术领域0001 本发明涉及化学制药领域，特别是涉及一种头孢曲松钠的制备方法。 背景技术0002 头孢曲松钠（Ceftriaxone sodium），化学名称为：(6R，7R)-7-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰氨基-8-氧代-3-(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-l，2，4-三嗪-3-基)硫代甲基-5-硫代-l-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物。头孢曲松钠是第三代。
6、头孢菌素类抗生素，具有广谱高效的特性，用于敏感致病菌所致的尿路、胆道感染、下呼吸道感染，以及盆腔感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症、脑膜炎等疾病。 0003 传统的头孢曲松钠的制备方法主要是在多元溶剂体系中，由7-ACT和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，再加入成盐剂析出晶体，此合成路线长，生产成本高，产品收率低，污染严重。 发明内容0004 本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢曲松钠的制备方法，该方法生产工艺简单，生产成本低，产率高，污染少。 0005 为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种头孢曲松钠的制备方法，包括步骤： （1）将7-ACA。
7、和三嗪环溶解在乙腈溶液中，降温至-510，加入三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，在2040下反应1h，反应结束后水解加碱至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH至2.53.5，分离母液洗涤真空干燥得到7-ACT；（2）将制得的7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶剂体系中，在有机碱的催化下控温-510反应26h，反应结束后加水分相，有机相回收，加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐，洗涤真空干燥得到头孢曲松钠。0006 在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）还包括在分离的母液中加入钾盐，搅拌析出晶体，过滤得到氟硼酸钾回收，滤液中乙腈回收。 0007 在本发明一个较佳实施例中，所述钾盐包括氯化钾和碳。
8、酸钾中的一种或多种。 0008 在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（2）还包括在回收的有机相中加入碱，分离出2-巯基苯并噻唑溶液，酸化析出并干燥得到2-巯基苯并噻唑。 0009 在本发明一个较佳实施例中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。 0010 在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠和氨水中的一种或多种。 0011 在本发明一个较佳实施例中，所述一元或二元溶剂体系包括二氯甲烷体系、二氯甲烷-甲醇体系、二氯甲烷-丙酮体系、乙酸乙酯-异丙醇体系。 说 明 书CN 102702233 A2/2页40012 在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（。
9、2）中水溶性有机溶剂包括丙酮和异丙醇中的一种或多种。 0013 本发明的有益效果是：本发明的头孢曲松钠的制备方法生产工艺简单，生产成本低，两步产率均达到90%以上，反应体系中的溶剂、有机物、无机盐等均可回收利用，不产生废水或废水量极少。 具体实施方式0014 下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。 0015 实施例一： （1）将20g 7-ACA、12g三嗪环溶解在140ml乙腈中，降温至10以下，加入120ml三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，控制温度在2535反应1h，反应结束后降温，加入150ml。
10、水，用20%碳酸钠溶液调节至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH值至2.83.2。慢搅拌1h过滤，分出母液，晶体洗涤，452真空干燥至合格得到24.6g 7-ACT，收率90.4%。0016 分出的母液中加入25g氯化钾，室温下搅拌1h析出晶体，过滤得到固体氟硼酸钾回收，滤液中乙腈回收。 0017 （2）在反应瓶中加入20g 7-ACT和19g AE-活性酯溶解于100ml二氯甲烷溶液中，降温至05，滴加15ml三乙胺的二氯甲烷溶液反应56h，取样HPLC法测7-ACT残留。合格后，加入水，分相，有机相回收，水相加入10g异辛酸钠的水溶液，滴加500ml丙酮析出钠盐，抽滤、洗涤、真空干燥得到。
11、33g头孢曲松钠，收率92.5%。 0018 分出的有机相中加入含有4g氢氧化钠的50ml水溶液，充分搅拌，分层，回收有机相中的二氯甲烷，水相用盐酸溶液调节pH值至1.52.0析出2-巯基苯并噻唑，干燥得成品。 0019 实施例二： （1）将20g 7-ACA、12g三嗪环溶解在140ml乙腈中，降温至10以下，加入120ml三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，控制温度在2535反应1h，反应结束后降温，加入150ml水，用20%碳酸钠溶液调节至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH值至2.83.2。慢搅拌1h过滤，分出母液，晶体洗涤，452真空干燥至合格得到24.6g 7-ACT，收率90.4%。0。
12、020 （2）在反应瓶中加入20g 7-ACT和19g AE-活性酯溶解于80ml二氯甲烷-20ml甲醇催晶体系中，降温05，滴加15ml三乙胺的二氯甲烷溶液反应56h，取样HPLC法测7-ACT残留。合格后，加入水，分相，有机相回收，水相加入5g醋酸钠，滴加600ml异丙醇析出钠盐，过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得到33.4g头孢曲松钠，收率93.4%。 0021 本发明所述头孢曲松钠的制备方法，主要优点有制备方法生产工艺简单，生产成本低，两步产率均达到90%以上，用一元或二元溶剂体系代替多元溶剂体系使反应溶剂容易回收，反应体系中的溶剂、有机物、无机盐等均可回收利用，其中2-巯基苯并噻唑干燥后可以用来合成AE-活性酯，不产生废水或废水量极少。 0022 以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。 说 明 书CN 102702233 A。