一种头孢米诺杂质D及其制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201110197156.X	申请日：	2011.07.14
公开号：	CN102875577A	公开日：	2013.01.16
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 501/57申请日:20110714\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D501/57; C07D501/04	主分类号：	C07D501/57
申请人：	山东睿鹰先锋制药有限公司
发明人：	彭继先; 戴海燕; 袁继鲁; 宁小荣; 王学桥
地址：	274000 山东省菏泽市牡丹区泰山路166号
优先权：
专利代理机构：	济南泉城专利商标事务所 37218	代理人：	张贵宾
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内容摘要

本发明涉及头霉素类抗生素头孢米诺钠的主要杂质D及其制备方法，特别涉及一种头孢米诺杂质D及其制备方法。该头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)三卤化铝在溶剂中与甲硫醇反应生成甲巯基铝；b)在溶剂中，7-MAC在有机膦的催化下，与甲巯基铝作用，生成化合物（Ⅱ）；c)在溶剂中，化合物（Ⅱ）在有机碱催化下与卤乙酰卤反应生成化合物（Ⅲ）；d)化合物（Ⅲ）在三氟乙酸或三卤化铝作用下、路易斯碱协同催化下脱保护生成化合物（Ⅳ）；e)化合物（Ⅳ）与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺杂质D（Ⅰ）。本发明的有益效果是：为头孢米诺钠的注册申报及提高头孢米诺钠的质量提供一定帮助。

权利要求书

权利要求书一种头孢米诺杂质D，其特征在于：所述化合物的结构通式（Ⅰ）为

（Ⅰ）。
根据权利要求1所述的头孢米诺杂质D，其特征在于：包括其酸式及其钠盐或钾盐。
一种权利要求1所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a) 三卤化铝在溶剂中与甲硫醇反应生成甲巯基铝；
b) 在溶剂中，7‑MAC在有机膦的催化下，与甲巯基铝作用，生成化合物（Ⅱ）；
c) 在溶剂中，化合物（Ⅱ）在有机碱催化下与卤乙酰卤反应生成化合物（Ⅲ）；
d) 化合物（Ⅲ）在三氟乙酸或三卤化铝作用下、路易斯碱协同催化下脱保护生成化合物（Ⅳ）；
e) 化合物（Ⅳ）与D‑半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺杂质D（Ⅰ）；
合成路线为：

。
根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤a)中三卤化铝为三氯化铝、三溴化铝或三碘化铝；溶剂为醚类溶剂、氯代物溶剂或腈类溶剂。
根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤a)中三卤化铝与甲硫醇的摩尔比为1:3～100，反应温度为‑10～50℃。
根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤b)中有机膦为三苯基膦或三乙基膦；溶剂为醚类溶剂、氯代物溶剂或腈类溶剂。
根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤b)中甲巯基铝的用量为1～10摩尔，有机磷用量为1～10摩尔，反应温度为‑10～50℃。
根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤c)中有机碱为三乙胺、三甲胺或吡啶；卤乙酰卤为氯乙酰氯或溴乙酰溴；溶剂为醚类溶剂、氯代物溶剂或腈类溶剂；卤乙酰卤用量1～3摩尔，有机碱用量1～10摩尔，反应温度为‑50～50℃。
根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤d)中三卤化铝为三氯化铝、三溴化铝或三碘化铝；路易斯碱为苯甲醚、苯乙醚或二甲二硫；三氟乙酸或三卤化铝用量1～10摩尔，路易斯碱用量1～10摩尔，反应温度为‑50～30℃。
根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤e)中反应在水相或者水相与有机溶剂的混合物中进行，有机溶剂为醇类或酮类；D‑半胱氨酸盐酸盐用量为1～3摩尔，反应温度为‑5～30℃，控制PH为3～8。

说明书

说明书一种头孢米诺杂质D及其制备方法

（一）      技术领域
    本发明涉及头霉素类抗生素头孢米诺钠的主要杂质D及其制备方法，特别涉及一种头孢米诺杂质D及其制备方法。
（二）      背景技术
注射用头孢米诺钠是日本明治制果研发的头霉素类抗菌药物，主要用于治疗敏感细菌引起的感染症，如呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症等症状，有较强的抗β‑内酰胺酶性能。
由于合成头孢米诺钠关键中间体甲氧基化中间体7‑MAC的工艺路线改变，产生了与该药品原研厂家日本明治制果公司的头孢米诺钠产品不同的杂质D。根据仿制药注册申报要求，必须鉴别、并提供该杂质的对照品，但是由于β‑内酰胺类抗生素稳定性差，极易分解，结构类似、少量存在于头孢米诺钠产品中的杂质D，在利用制备液相制备过程中已经分解，所得杂质D质量差，纯度低于80%，无法作为对照品使用。
日本明治制果（Tetrahedron Letters,vol.23, No.29,PP2977‑2980）头孢米诺钠中间体7‑MAC的合成路线如下：
路线1：

现有头孢米诺中间体7‑MAC的合成路线如下：
路线2：

根据注册及工艺研究的需要，本发明设计路线合成出头孢米诺杂质D，目前该杂质的结构及合成方法未见报道。
（三）      发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种质量好、纯度高的头孢米诺杂质D及其制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种头孢米诺杂质D，其特征在于：所述化合物的结构通式（Ⅰ）为

（Ⅰ）。
该头孢米诺杂质D，包括其酸式及其各种盐，例如钠盐、钾盐。
该头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a) 三卤化铝在溶剂中与甲硫醇反应生成甲巯基铝；
b) 在溶剂中，7‑MAC在有机膦的催化下，与甲巯基铝作用，生成化合物（Ⅱ）；
c) 在溶剂中，化合物（Ⅱ）在有机碱催化下与卤乙酰卤反应生成化合物（Ⅲ）；
d) 化合物（Ⅲ）在三氟乙酸或三卤化铝作用下、路易斯碱协同催化下脱保护生成化合物（Ⅳ）；
e) 化合物（Ⅳ）与D‑半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺杂质D（Ⅰ）；
合成路线为：

步骤a)中三卤化铝为三氯化铝、三溴化铝或三碘化铝，优选三氯化铝；溶剂为各种醚类溶剂，如四氢呋喃等；各种氯代物溶剂，如二氯甲烷等；各种腈类溶剂，如乙腈等；优选二氯甲烷；三卤化铝与甲硫醇的摩尔比为1:3～100，优选1:3～10；反应温度‑10～50℃，优先10～30℃。
步骤b)中有机膦为三苯基膦或三乙基膦等，优选三苯基膦；溶剂为各种醚类溶剂，如四氢呋喃等；各种氯代物溶剂，如二氯甲烷等；各种腈类溶剂，如乙腈等；优选二氯甲烷；甲巯基铝的用量为1～10摩尔，优选1～3摩尔；有机膦用量为1～10摩尔，优选1～3摩尔；反应温度‑10～50℃，优先10～20℃。
步骤c)中有机碱为三乙胺、三甲胺、吡啶等，优选三乙胺；卤乙酰卤为氯乙酰氯或溴乙酰溴，优选氯乙酰氯；溶剂为各种醚类溶剂，如四氢呋喃等；各种氯代物溶剂，如二氯甲烷等；各种腈类溶剂，如乙腈等；优选二氯甲烷；卤乙酰卤用量1～3摩尔，优选1～1.5摩尔；有机碱用量1～10摩尔，优选1～3摩尔；反应温度‑50～50℃，优先‑10～0℃。
步骤d)中脱保护采用三氟乙酸或三卤化铝，三卤化铝为三氯化铝、三溴化铝或三碘化铝，优选三氯化铝；路易斯碱为苯甲醚、苯乙醚或二甲二硫，优选苯甲醚；三氟乙酸或三卤化铝用量1～10摩尔，优选1～2摩尔；路易斯碱用量1～10摩尔，优选1～2摩尔；反应温度‑50～30℃，优选‑10～20℃。
步骤e)中反应在水相或者水相与有机溶剂的混合物中进行，有机溶剂如醇类，乙醇、异丙醇、甲醇等，酮类如丙酮、丁酮等。D‑半胱氨酸盐酸盐用量为1～3摩尔，优选1～1.5摩尔；反应温度‑5～30℃，优选10～20℃，控制PH为3～8，优选4～5。
本发明根据杂质D产生步骤甲氧基化路线2的反应机理，推导出是7‑氨基保护基脱落后产生的甲硫醇参与副反应生成杂质D，经鉴定所得杂质D的质谱（MS）、高压液相色谱（HPLC）与头孢米诺钠产品中的杂质D的HPLC‑MS及HPLC完全吻合，并经过H‑NMR检测确认杂质D结构。
    本发明头孢米诺杂质D及其制备方法的有益效果是：通过对有关物质的定性研究，我们可以获得有关物质的结构信息，分析其形成过程，合成时可设法避免该杂质的形成，或经纯化使之降至可接受的水平；另外，还可以通过检索毒性物质数据库获知该杂质的毒性数据，为其限度的确定提供有力的依据；同时，定性研究也是分析方法确定的重要参考，对贮藏条件的确定也有指导意义，对药物中的有关物质进行定性分析也是我国药品研发与国际接轨的需要，杂质研究和控制是药品质量保证的关键要素之一，它与工艺研究、质量研究、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性，提高相关品种的审评质量，引导研发水平的进一步提高，本发明提供了一种制备质量好、纯度高的头孢米诺杂质D的方法，为头孢米诺钠的注册申报及提高头孢米诺钠的质量提供一定帮助。
（四）      具体实施方式
本发明头孢米诺杂质D的制备方法，采用如下步骤：
a) 甲巯基铝溶液的制备：
向200ml二氯甲烷中，通入6.9g（0.1438mol）甲硫醇气体制得甲硫醇溶液。将该溶液冷却至10℃，慢慢加入无水三氯化铝6g（0.0450mol），再加入碳酸钠固体15.7g（0.1481mol），搅拌20‑30min，即得到甲巯基铝溶液，冷却至0℃待用；
b) 化合物（Ⅱ）的合成：
向50ml二氯甲烷中，分别加入7‑MAC 20g（0.0381mol），三苯基膦 18.9g（0.0720mol），降温至10℃，滴加上步甲巯基铝溶液。滴毕，保温反应0.5h，HPLC残余7‑MAC≤1.0%。反应结束，加入盐水（配制208ml水+13g盐） 100ml  洗涤，上层水相弃之。下层有机相，加入无水硫酸钠少量，干燥，过滤。滤液于30℃以下浓缩至干，加入MC200ml溶解，得化合物Ⅱ溶液，直接用于下步合成；
c) 化合物（Ⅲ）的合成：
将上述溶液中，冷却至‑10℃，加入三乙胺5.6ml（0.0387mol），0.5h内滴加氯乙酰氯4ml（0.0503mol），保温反应1h，加入2%盐酸水200ml洗涤，取MC相，MC相浓缩至残余50ml，加入甲醇110ml ，搅拌，析出沉淀。室温20℃搅拌0.5h，如果有粘固物，再搅拌1h，过滤，甲醇洗涤。得化合物Ⅲ 22.5g（0.0365mol）（纯度：98%，单一杂质：1.0%以下）；
d) 化合物（Ⅳ）的合成：
向235ml二氯甲烷中，加入化合物（Ⅲ）9g（0.0146mol），降温至‑5℃，加入无水三氯化铝 2.8g（0.0210mol），苯甲醚 2.5ml（0.0230mol），保温反应50分钟，加入甲醇49.5ml，搅拌10分钟，加入2%HCl58.5ml，分层，取有机相，得化合物Ⅳ的二氯甲烷相，直接用于下步合成；
e) 头孢米诺杂质D（Ⅰ）钠盐的制备：
向上步溶液中，加入水32ml，滴加10%氢氧化钠溶液，至PH7～8，15‑17℃，静止，分层，取水相。水相加入D‑半胱氨酸盐酸盐3.2g（0.0182mol），同时滴加10%氢氧化钠溶液，维持PH4.0‑5.0。向水相中滴加丙酮100ml，析出结晶。搅拌1h，过滤，用乙酸乙酯洗涤，再用乙酸乙酯充分泡洗两遍，晾干，压碎，得白色轻粉约6g，纯度97.6%；
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资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 102875577 A(43)申请公布日 2013.01.16CN102875577A*CN102875577A*(21)申请号 201110197156.X(22)申请日 2011.07.14C07D 501/57(2006.01)C07D 501/04(2006.01)(71)申请人山东睿鹰先锋制药有限公司地址 274000 山东省菏泽市牡丹区泰山路166号(72)发明人彭继先戴海燕袁继鲁宁小荣王学桥(74)专利代理机构济南泉城专利商标事务所 37218代理人张贵宾(54) 发明名称一种头孢米诺杂质D及其制备方法(57) 摘要本发明涉及头霉素类抗生素头孢米诺。

2、钠的主要杂质D及其制备方法，特别涉及一种头孢米诺杂质D及其制备方法。该头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)三卤化铝在溶剂中与甲硫醇反应生成甲巯基铝；b)在溶剂中，7-MAC在有机膦的催化下，与甲巯基铝作用，生成化合物（）；c)在溶剂中，化合物（）在有机碱催化下与卤乙酰卤反应生成化合物（）；d)化合物（）在三氟乙酸或三卤化铝作用下、路易斯碱协同催化下脱保护生成化合物（）；e)化合物（）与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺杂质D（）。本发明的有益效果是：为头孢米诺钠的注册申报及提高头孢米诺钠的质量提供一定帮助。(51)Int.Cl.权利要求书2页说明书4页(19)中华人民共和。

3、国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 4 页1/2页21.一种头孢米诺杂质D，其特征在于：所述化合物的结构通式（）为（）。2.根据权利要求1所述的头孢米诺杂质D，其特征在于：包括其酸式及其钠盐或钾盐。3.一种权利要求1所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a) 三卤化铝在溶剂中与甲硫醇反应生成甲巯基铝；b) 在溶剂中，7-MAC在有机膦的催化下，与甲巯基铝作用，生成化合物（）；c) 在溶剂中，化合物（）在有机碱催化下与卤乙酰卤反应生成化合物（）；d) 化合物（）在三氟乙酸或三卤化铝作用下、路易斯碱协同催化下脱保护生成化合物（）；e) 化合物（）与D。

4、-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺杂质D（）；合成路线为：。4.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤a)中三卤化铝为三氯化铝、三溴化铝或三碘化铝；溶剂为醚类溶剂、氯代物溶剂或腈类溶剂。5.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤a)中三卤化铝与甲硫醇的摩尔比为1:3100，反应温度为-1050。6.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤b)中有机膦为三苯基膦或三乙基膦；溶剂为醚类溶剂、氯代物溶剂或腈类溶剂。权利要求书CN 102875577 A2/2页37.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步。

5、骤b)中甲巯基铝的用量为110摩尔，有机磷用量为110摩尔，反应温度为-1050。8.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤c)中有机碱为三乙胺、三甲胺或吡啶；卤乙酰卤为氯乙酰氯或溴乙酰溴；溶剂为醚类溶剂、氯代物溶剂或腈类溶剂；卤乙酰卤用量13摩尔，有机碱用量110摩尔，反应温度为-5050。9.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：步骤d)中三卤化铝为三氯化铝、三溴化铝或三碘化铝；路易斯碱为苯甲醚、苯乙醚或二甲二硫；三氟乙酸或三卤化铝用量110摩尔，路易斯碱用量110摩尔，反应温度为-5030。10.根据权利要求3所述的头孢米诺杂质D的制备方法，其。

6、特征在于：步骤e)中反应在水相或者水相与有机溶剂的混合物中进行，有机溶剂为醇类或酮类；D-半胱氨酸盐酸盐用量为13摩尔，反应温度为-530，控制PH为38。权利要求书CN 102875577 A1/4页4一种头孢米诺杂质 D 及其制备方法0001 （一）技术领域本发明涉及头霉素类抗生素头孢米诺钠的主要杂质D及其制备方法，特别涉及一种头孢米诺杂质D及其制备方法。0002 （二）背景技术注射用头孢米诺钠是日本明治制果研发的头霉素类抗菌药物，主要用于治疗敏感细菌引起的感染症，如呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症等症状，有较强的抗-内酰胺酶性能。0003 由于合成头孢米诺钠。

7、关键中间体甲氧基化中间体7-MAC的工艺路线改变，产生了与该药品原研厂家日本明治制果公司的头孢米诺钠产品不同的杂质D。根据仿制药注册申报要求，必须鉴别、并提供该杂质的对照品，但是由于-内酰胺类抗生素稳定性差，极易分解，结构类似、少量存在于头孢米诺钠产品中的杂质D，在利用制备液相制备过程中已经分解，所得杂质D质量差，纯度低于80%，无法作为对照品使用。0004 日本明治制果（Tetrahedron Letters,vol.23, No.29,PP2977-2980）头孢米诺钠中间体7-MAC的合成路线如下：路线1：说明书CN 102875577 A2/4页5现有头孢米诺中间体7-MAC的合成。

8、路线如下：路线2：根据注册及工艺研究的需要，本发明设计路线合成出头孢米诺杂质D，目前该杂质的结构及合成方法未见报道。0005 （三）发明内容本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种质量好、纯度高的头孢米诺杂质D及其制备方法。0006 本发明是通过如下技术方案实现的：一种头孢米诺杂质D，其特征在于：所述化合物的结构通式（）为（）。0007 该头孢米诺杂质D，包括其酸式及其各种盐，例如钠盐、钾盐。0008 该头孢米诺杂质D的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a) 三卤化铝在溶剂中与甲硫醇反应生成甲巯基铝；b) 在溶剂中，7-MAC在有机膦的催化下，与甲巯基铝作用，生成化合物（）；c) 在溶剂中，。

9、化合物（）在有机碱催化下与卤乙酰卤反应生成化合物（）；d) 化合物（）在三氟乙酸或三卤化铝作用下、路易斯碱协同催化下脱保护生成化合物（）；e) 化合物（）与D-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺杂质D（）；合成路线为：说明书CN 102875577 A3/4页6步骤a)中三卤化铝为三氯化铝、三溴化铝或三碘化铝，优选三氯化铝；溶剂为各种醚类溶剂，如四氢呋喃等；各种氯代物溶剂，如二氯甲烷等；各种腈类溶剂，如乙腈等；优选二氯甲烷；三卤化铝与甲硫醇的摩尔比为1:3100，优选1:310；反应温度-1050，优先1030。0009 步骤b)中有机膦为三苯基膦或三乙基膦等，优选三苯基膦；溶剂为各种醚类溶剂。

10、，如四氢呋喃等；各种氯代物溶剂，如二氯甲烷等；各种腈类溶剂，如乙腈等；优选二氯甲烷；甲巯基铝的用量为110摩尔，优选13摩尔；有机膦用量为110摩尔，优选13摩尔；反应温度-1050，优先1020。0010 步骤c)中有机碱为三乙胺、三甲胺、吡啶等，优选三乙胺；卤乙酰卤为氯乙酰氯或溴乙酰溴，优选氯乙酰氯；溶剂为各种醚类溶剂，如四氢呋喃等；各种氯代物溶剂，如二氯甲烷等；各种腈类溶剂，如乙腈等；优选二氯甲烷；卤乙酰卤用量13摩尔，优选11.5摩尔；有机碱用量110摩尔，优选13摩尔；反应温度-5050，优先-100。0011 步骤d)中脱保护采用三氟乙酸或三卤化铝，三卤化铝为三氯化铝、三溴化铝或三。

11、碘化铝，优选三氯化铝；路易斯碱为苯甲醚、苯乙醚或二甲二硫，优选苯甲醚；三氟乙酸或三卤化铝用量110摩尔，优选12摩尔；路易斯碱用量110摩尔，优选12摩尔；反应温度-5030，优选-1020。0012 步骤e)中反应在水相或者水相与有机溶剂的混合物中进行，有机溶剂如醇类，乙醇、异丙醇、甲醇等，酮类如丙酮、丁酮等。D-半胱氨酸盐酸盐用量为13摩尔，优选11.5摩尔；反应温度-530，优选1020，控制PH为38，优选45。0013 本发明根据杂质D产生步骤甲氧基化路线2的反应机理，推导出是7-氨基保护基脱落后产生的甲硫醇参与副反应生成杂质D，经鉴定所得杂质D的质谱（MS）、高压液相色谱（HPLC。

12、）与头孢米诺钠产品中的杂质D的HPLC-MS及HPLC完全吻合，并经过H-NMR检测确认杂质D结构。0014 本发明头孢米诺杂质D及其制备方法的有益效果是：通过对有关物质的定性研究，我们可以获得有关物质的结构信息，分析其形成过程，合成时可设法避免该杂质的形成，或经纯化使之降至可接受的水平；另外，还可以通过检索毒性物质数据库获知该杂质的说明书CN 102875577 A4/4页7毒性数据，为其限度的确定提供有力的依据；同时，定性研究也是分析方法确定的重要参考，对贮藏条件的确定也有指导意义，对药物中的有关物质进行定性分析也是我国药品研发与国际接轨的需要，杂质研究和控制是药品质量保证的关键要素之。

13、一，它与工艺研究、质量研究、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性，提高相关品种的审评质量，引导研发水平的进一步提高，本发明提供了一种制备质量好、纯度高的头孢米诺杂质D的方法，为头孢米诺钠的注册申报及提高头孢米诺钠的质量提供一定帮助。0015 （四）具体实施方式本发明头孢米诺杂质D的制备方法，采用如下步骤：a) 甲巯基铝溶液的制备：向200ml二氯甲烷中，通入6.9g（0.1438mol）甲硫醇气体制得甲硫醇溶液。将该溶液冷却至10，慢慢加入无水三氯化铝6g（0.0450mol），再加入碳酸钠固体15.7g（0.148 1mol），搅拌20-30mi。

14、n，即得到甲巯基铝溶液，冷却至0待用；b) 化合物（）的合成：向50ml二氯甲烷中，分别加入7-MAC 20g（0.0381mol），三苯基膦 18.9g（0.0720mol），降温至10，滴加上步甲巯基铝溶液。滴毕，保温反应0.5h，HPLC残余7-MAC1.0%。反应结束，加入盐水（配制208ml水+13g盐） 100ml 洗涤，上层水相弃之。下层有机相，加入无水硫酸钠少量，干燥，过滤。滤液于30以下浓缩至干，加入MC200ml溶解，得化合物溶液，直接用于下步合成；c) 化合物（）的合成：将上述溶液中，冷却至-10，加入三乙胺5.6ml（0.0387mol），0.5h内滴加氯乙酰氯4ml。

15、（0.0503mol），保温反应1h，加入2%盐酸水200ml洗涤，取MC相，MC相浓缩至残余50ml，加入甲醇110ml ，搅拌，析出沉淀。室温20搅拌0.5h，如果有粘固物，再搅拌1h，过滤，甲醇洗涤。得化合物 22.5g（0.0365mol）（纯度：98%，单一杂质：1.0%以下）；d) 化合物（）的合成：向235ml二氯甲烷中，加入化合物（）9g（0.0146mol），降温至-5，加入无水三氯化铝 2.8g（0.0210mol），苯甲醚 2.5ml（0.0230mol），保温反应50分钟，加入甲醇49.5ml，搅拌10分钟，加入2%HCl58.5ml，分层，取有机相，得化合物的二氯甲烷相，直接用于下步合成；e) 头孢米诺杂质D（）钠盐的制备：向上步溶液中，加入水32ml，滴加10%氢氧化钠溶液，至PH78，15-17，静止，分层，取水相。水相加入D-半胱氨酸盐酸盐3.2g（0.0182mol），同时滴加10%氢氧化钠溶液，维持PH4.0-5.0。向水相中滴加丙酮100ml，析出结晶。搅拌1h，过滤，用乙酸乙酯洗涤，再用乙酸乙酯充分泡洗两遍，晾干，压碎，得白色轻粉约6g，纯度97.6%；说明书CN 102875577 A。

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