说明书组合
技术领域
本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法以及用于该治疗的组合。特别地，所 述方法涉及包含VEGFR抑制剂5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2- 嘧啶基]氨基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐和Akt抑制剂N-{(1S)-2-氨基 -1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺 或其药学上可接受盐的新型组合，含有其的药物组合物，和使用该组合治疗癌 症的方法。
背景技术
一般地，癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程失调导致。 凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和多种疾病发病中起关键作用，例如退行 性神经疾病、心血管病和癌症。最常被研究的涉及凋亡的激酶调控的途径之一 是从细胞表面的生长因子受体到细胞核的细胞信号转导(Crews and Erikson, Cell,74:215-17,1993)。
血管生成过程是从先前存在的脉管系统发育新血管。血管生成在本文定义 为包括：(i)内皮细胞的活化；(ii)增加血管通透性；(iii)随后的基底膜溶解且血 浆组分溢出，导致临时纤维蛋白凝胶胞外基质形成；(iv)内皮细胞增殖和动员； (v)动员的内皮细胞重组形成功能性毛细血管；(vi)毛细血管袢形成；和(vi)基底 膜沉积和血管周细胞的召集从而新形成血管。正常血管生成在胚胎发育至成熟 的组织生长过程中活跃，随后在成年期进入一段相对静止的时期。正常血管生 成还在伤口愈合以及女性生殖周期的特定时段活化。不恰当或病理性血管生成 与数种疾病状态相联，包括多种视网膜病、缺血性疾病、动脉粥样硬化、慢性 炎症性疾病和癌症。在例如Fan等,Trends in Pharmacol Sci.16:54-66；Shawver 等,DDT第2卷第2期，1997年2月；Folkmann,1995,Nature Medicine 1:27-31 中讨论了血管生成在疾病状态中的作用。
癌症中，实体瘤的生长显示依赖于血管生成。白血病进展以及与恶性腹水 和胸腔积液相关的液体积聚也涉及促血管生成因子(参见Folkmann,J.,J.Nat'1. Cancer Inst,1990,82,4-6)。
血管生成过程的核心是血管内皮生长因子(VEGF)及其受体，后者被称 为血管内皮生长因子受体(VEGFR)。VEGF和VEGFR在实体瘤血管化、造 血系统癌症(hematopoietic cancer)进展和血管通透性调节中起的作用在科学 界引起极大兴趣。VEGF是一种多肽，与不恰当的或病理性的血管生成相关 (Pinedo,H.M.等The Oncologist,第5卷第90001期,1-2,2000年4月)。 VEGFR是催化蛋白中特定酪氨酸残基磷酸化的蛋白酪氨酸激酶(PTK)，所 述残基参与细胞生长、分化和存活的调节(A.F.Wilks,Progress in Growth Factor Research,1990,2,97-111；S.A.Courtneidge,Dev.增刊.1,1993,57-64；J.A. Cooper,Semin.Cell BioI.,1994,5(6),377-387；R.F.Paulson,Semin. Immunol.1995,7(4),267-277；A.C.Chan,Curro Opin.Immunol.1996,8(3), 394-401)。
已鉴定3种VEGF的PTK受体：VEGFRI(Flt-I)；VEGFR2(Flk-I和 KDR)和VEGFR3(Flt-4)。这些受体涉及血管生成并参与信号转导(Mustonen, T.等J.Cell.BioI.1995:129:895-898；Ferrara和Davis-Smyth,Endocrine Reviews, 18(1):4-25,1997；McMahon,G.,The Oncologist,第5卷第90001期,3-10,2000 年4月)。
尤其令人感兴趣的是VEGFR2，它是在内皮细胞中主要表达的跨膜受体 PTK。通过VEGF活化VEGFR-2是引发肿瘤血管生成的信号转导途径中的关 键步骤。VEGF表达对于肿瘤细胞可能是组成型的并且还能响应某些刺激而上 调。一种这样的刺激是缺氧，此时VEGF表达在肿瘤及相关宿主组织中均上调。 VEGF配体通过与VEGFR2的胞外VEGF结合位点结合来活化VEGFR2。这引 起VEGFR的受体二聚化和VEGFR2胞内激酶结构域处的酪氨酸残基自磷酸 化。所述激酶结构域进行工作将磷酸从ATP转运至酪氨酸残基，从而为 VEGFR-2下游信号蛋白提供结合位点，最终导致血管生成(Ferrara和 Davis-Smyth,Endocrine Reviews,18(1):4-25,1997；McMahon,G.The Oncologist, 第5卷第90001期,3-10,2000年4月)。
因此，对VEGFR2激酶结构域的拮抗作用会阻断酪氨酸残基磷酸化，有 助于扰乱血管生成的起始。具体来说，对VEGFR2激酶结构域的ATP结合位 点的抑制将阻止ATP结合和阻止酪氨酸残基磷酸化。因此，对与VEGFR2相 关的促血管生成信号转导途径的破坏应当会抑制肿瘤血管生成，从而提供癌或 其他与不恰当血管生成相关的疾病的有效治疗。
凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和多种疾病发病中起关键作用，所述 疾病如退行性神经疾病、心血管病和癌症。近期研究已鉴定出多种促凋亡和抗 凋亡基因产物，所述产物参与程序性细胞死亡的调控或执行。抗凋亡基因如 Bcl2或Bcl-xL的表达通过多种刺激来抑制凋亡细胞死亡。另一方面，促凋亡基 因如Bax或Bad的表达导致程序性细胞死亡(Adams等.Science,281:1322-1326 (1998))。程序性细胞死亡的执行由半胱天冬酶-1相关蛋白酶调节，包括半胱 天冬酶-3、半胱天冬酶-7、半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-9等(Thornberry等. Science,281:1312-1316(1998))。
磷脂酰肌醇3'-OH激酶(PI3K)/Akt/PKB途径看来对调控细胞存活/细胞 死亡很重要(Kulik等.Mol.Cell.Biol.17:1595-1606(1997)；Franke等,Cell, 88:435-437(1997)；Kauffmann-Zeh等.Nature 385:544-548(1997)Hemmings Science,275:628-630(1997)；Dudek等.,Science,275:661-665(1997))。存活因 子如血小板衍生生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和胰岛素样生长 因子-1(IGF-l)通过诱导PI3K活性促进不同条件下的细胞存活(Kulik等.1997, Hemmings 1997)。活化的PI3K引起(3,4,5)-三磷酸磷脂酰肌醇(PtdIns (3,4,5)-P3)生成，其进而结合丝氨酸/苏氨酸激酶Akt并促进其活化，所述Akt 包含普列克底物蛋白同源(pleckstrin homology)(PH)域(Franke等Cell, 81:727-736(1995)；Hemmings Science,277:534(1997)；Downward,Curr.Opin. Cell Biol.10:262-267(1998),Alessi等.,EMBO J.15:6541-6551(1996))。PI3K 特异性抑制剂或Akt/PKB显性负突变体破坏这些生长因子或细胞因子的促存 活活性。先前已公开PI3K抑制剂(LY294002或渥曼青霉素)通过上游激酶阻 断Akt/PKB活化。另外，引入组成型活化的PI3K或Akt/PKB突变体可在细胞 正常经历凋亡细胞死亡的条件下促进细胞存活(Kulik等，1997,Dudek等. 1997)。
对人类肿瘤中的Akt水平分析显示Akt2在大量卵巢癌(J.Q.Cheung等. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:9267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheung等. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:3636-3641(1996))中过表达。类似地，Akt3被 发现在乳腺癌和胰腺癌细胞系中过表达((Nakatani等.J.Biol.Chem. 274:21528-21532(1999))。已证实Akt-2在12％的卵巢癌中过表达且Akt扩增 在50％的未分化肿瘤中尤其频繁，表明Akt还可能与肿瘤侵袭相关(Bellacosa 等.,Int.J.Cancer,64,280-285页,1995)。已报道乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌 中的Akt1激酶活性增加(Sun等.Am.J.Pathol.159:431-7(2001))。
肿瘤抑制因子PTEN是特异性移除PtdIns(3,4,5)-P3中3'磷酸的蛋白和脂磷 酸酶，其是PI3K/Akt途径的负调节物(Li等.Science 275:1943-1947(1997), Stambolic等.Cell 95:29-39(1998),Sun等.Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A. 96:6199-6204(1999))。PTEN的胚系突变引起人类癌综合征如Cowden病(Liaw 等.Nature Genetics 16:64-67(1997))。PTEN在大量人类肿瘤中缺失，以及不 带有功能性PTEN的肿瘤细胞系显示活化的Akt水平提高((Li等.同上, Guldberg等.Cancer Research 57:3660-3663(1997),Risinger等.Cancer Research 57:4736-4738(1997))。
这些观察证明PI3K/Akt途径对调节肿瘤发生和/或癌中的细胞存活或凋亡 起重要作用。
向患癌个体提供更有效和/或强化的治疗的新型疗法将是有用的。
发明概述
本发明的一个实施方式提供包括以下的组合：
(i)具有结构(I)的化合物：
或其药学上可接受盐；和
(ii)具有结构(II)的化合物：
或其药学上可接受盐。
本发明的一个实施方式提供一种在需要的人类中治疗癌症的方法，所述方 法包括向所述人类体内施用治疗有效量的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲 基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜地为单盐酸 盐，和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡 唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受盐的组合。
本发明的一个实施方式提供一种在需要的人类中治疗癌症的方法，所述方 法包括向所述人类体内施用治疗有效量的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲 基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜地为单盐酸 盐，和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡 唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受盐的组合，
其中所述组合在规定时段内施用，和
其中所述组合持续施用一段时间。
本发明的一个实施方式提供一种在需要的人类中治疗癌症的方法，所述方 法包括向所述人类体内施用治疗有效量的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲 基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜地为单盐酸 盐，和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡 唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受盐的组合，
其中所述组合中的化合物依序施用。
附图说明
图-1图1描述化合物A、化合物B或化合物A和化合物B的组合对SKOV3 细胞(人类卵巢癌)生长的肿瘤生长抑制百分比。
发明详述
本发明涉及显示抗增殖活性的组合。相适的，所述方法治疗癌症的方法， 该方法通过共施用5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨 基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜的是单盐酸盐(下文为化合物A， 或其药学上可接受盐，适宜的是单盐酸盐，
所述化合物由结构I表示：
和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡 唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受盐(下文为化合物B或其药学上可接 受盐，
所述化合物由结构II表示：
国际申请号PCT/US01/49367(国际申请日为2001年12月19日，国际公 开号WO02/059110，国际公开日为2002年8月1日)公开并请求保护化合物 A及其药学上可接受盐可用作VEGFR活性抑制剂，特别是在治疗癌症中，所 述申请的完整公开内容通过引用纳入本文，化合物A是实施例69的化合物。 化合物A可以按照国际申请号PCT/US01/49367所述制备。
化合物A适宜采用单盐酸盐形式。该盐形式可由本领域技术人员根据国 际申请号PCT/US01/49367(国际申请日为2001年12月19日)所述来制备。
化合物A作为单盐酸盐市售可得。化合物A以通用名帕唑帕尼和商品名 已知。
国际申请号PCT/US2008/053269(国际申请日为2008年2月7日，国际 公开号WO 2008/098104，国际公开日为2008年8月14日)公开并请求保护 了化合物B以及其药学上可接受盐可用作AKT活性抑制剂，特别是在癌症治 疗中，所述申请的完整公开内容通过引用纳入本文，化合物B是实施例224的 化合物。化合物B可按照国际申请号PCT/US2008/053269所述制备。
施用治疗有效量的本发明组合相对单个组分化合物的优势在于，所述组合 将提供一或多个下列与单独施用治疗有效量的组分化合物时相比改善的特性： i)比最高活性单个试剂更高的抗癌效果，ii)协同或高协同抗癌活性，iii)提供增 强的抗癌活性而伴有降低的副作用的给药方案，iv)毒性效果减少，v)治疗窗口 扩大，或vi)一种或两种组成化合物二者的生物利用度增加。
本发明化合物可包含一个或多个手性原子，或者否则可能作为2个对映体 存在。因此，本发明化合物包括对映体混合物以及经纯化的对映体或对映体富 集混合物。还应理解所有互变异构体和互变异构体的混合物均涵盖于化合物A 和其药学上可接受盐以及化合物B和其药学上可接受盐的范围内。
本发明化合物可形成溶剂化物，所述溶剂化物被理解为由溶质(本发明中 为化合物A或其盐和/或化合物B或其盐)和溶剂形成的化学计量可变的复合 物。为本发明目的的所述溶剂不可以干扰溶质的生物活性。合适溶剂的示例包 括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。所使用的溶剂适宜是药学上可接受的溶剂。 相适地，所用溶剂是水。
本发明化合物的药学上可接受盐易由本领域技术人员制备。
本文还考虑用本发明组合治疗癌症的方法，其中化合物A或其药学上可 接受盐和/或化合物B或其药学上可接受盐作为前药施用。本发明化合物的药 学上可接受前药易由本领域技术人员制备。
涉及给药方案时，术语“天”、“每天”等指一个日历日内的时间，开始 于午夜且终止于下一个午夜。
本文所用的术语“治疗”和其衍生词指治疗性疗法。当涉及特定病症时， 治疗指：(1)改善或防止具有一种或多种病症生物表现的病症，(2)干扰(a)生物 级联中导致或引起病症的一个或多个点或(b)一种或多种病症生物表现，(3)减 轻一种或多种与病症或其治疗相关的症状、效果或副作用，或(4)减缓病症进展 或者一种或多种病症的生物表现。因此，还考虑预防性疗法。本领域技术人员 会理解“防止”不是绝对术语。在医学中，“防止”理解成指预防性施用药物 以显著减少病症或其生物表现的可能性或严重度，或者延迟所述病症或其生物 表现的发作。例如，当对象被认为有患癌的高风险时，如对象有强家族癌症史 或对象暴露于致癌物时，预防性疗法是合适的。
本文所用的术语“有效量”指会引起例如研究人员或临床医生所寻求的组 织、系统、动物或人的生物或医疗响应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗 有效量”指与相应的未接受所述量的对象相比，引起治疗改善、治愈、防止或 减轻疾病、紊乱或副作用，或者疾病或紊乱进展速度降低的任何量。该术语的 范围还包括有效提高正常生理功能的量。
本文所用的术语“组合”和其衍生词指同时施用或以任何方式分开依序施 用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受盐和化合物B或其药学上可接受 盐。优选地，若施用并非同时，所述化合物在相互临近的时间内施用。此外， 所述化合物是否以同一剂型施用不影响，例如，一种化合物可局部施用而另一 种化合物可口服施用。2种化合物都适宜口服施用。
本文所用的术语“组合药盒”指用于施用根据本发明所述的化合物A或 其药学上可接受盐和化合物B或其药学上可接受盐的一种或多种药物组合物。 2种化合物同时施用时，所述组合药盒能在单一药物组合物如片剂或分开的药 物组合物中包含化合物A或其药学上可接受盐和化合物B或其药学上可接受 盐。所述化合物不是同时施用时，所述组合药盒在分开的药物组合物中包含化 合物A或其药学上可接受盐和化合物B或其药学上可接受盐。所述组合药盒 能在单一包装的分开的药物组合物或单独包装的分开的药物组合物中包括化 合物A或其药学上可接受盐和化合物B或其药学上可接受盐。
一方面，提供含以下组分的组合药盒：
化合物A或其药学上可接受盐以及药学上可接受载体；和
化合物B或其药学上可接受盐以及药学上可接受载体。
在本发明的一个实施方式中，所述组合药盒包括下列组分：
化合物A或其药学上可接受盐以及药学上可接受载体；和
化合物B或其药学上可接受盐以及药学上可接受载体，
其中所述组分以适于依序、分开和/或同时施用的形式提供。
在一个实施方式中，所述组合药盒包括：
包含化合物A或其药学上可接受盐以及药学上可接受载体的第一容器； 和
包含化合物B或其药学上可接受盐以及药学上可接受载体的第二容器， 和用于包含所述第一和第二容器的容器。
“组合药盒”还有说明书，如剂量和施用说明。这种剂量和施用说明可以 是提供给医生的类型，例如药物产品标签，或是由医生提供的类型，如给患者 的说明。
本文所用的术语“化合物A2”指--化合物A或其药学上可接受盐--。
本文所用的术语“化合物B2”指--化合物B或其药学上可接受盐--。
在本发明的一个实施方式中，化合物B被以下取代：
8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮， 具有下列结构(表示为氯盐)：
在本发明的一个实施方式中，化合物B2被以下取代：
8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮或 其药学上可接受盐。
美国专利7,576,209公开了化合物8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4] 三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮及其药学上可接受盐并要求权利，其用作AKT 活性抑制剂，特别是治疗癌症，所述专利在2009年8月18日颁布。8-[4-(1- 氨基环丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮能如美国专利 7,576,209所述制备。
本发明组合适宜在“规定时段”之内施用。
本文所用的术语“规定时段”和其衍生词指施用化合物A2和化合物B2之一与化合物A2和化合物B2中另一个之间的时间间隔。除非另有说明，所述 规定时段能包括同时施用。本发明的2种化合物每天一次施用时，所述规定时 段指一天中施用化合物A2和化合物B2的时间。本发明的1种或2种化合物施 用大于每天一次时，所述规定时段基于规定日首次施用各化合物的基础计算。 计算规定时段时，不考虑规定日中首次之后的所有本发明化合物的施用。
合适地，如果化合物在“规定时段”内施用且不同时施用，其在约24小 时内都施用-此情况中，所述规定时段是约24小时；合适地，其在约12小时 内都施用-此情况中，所述规定时段是约12小时；合适地，其在约11小时内 都施用-此情况中，所述规定时段是约11小时；合适地，其在约10小时内都 施用-此情况中，所述规定时段是约10小时；合适地，其在约9小时内都施用 -此情况中，所述规定时段是约9小时；合适地，其在约8小时内都施用-此情 况中，所述规定时段是约8小时；合适地，其在约7小时内都施用-此情况中， 所述规定时段是约7小时；合适地，其在约6小时内都施用-此情况中，所述 规定时段是约6小时；合适地，其在约5小时内都施用-此情况中，所述规定 时段是约5小时；合适地，其在约4小时内都施用-此情况中，所述规定时段 是约4小时；合适地，其在约3小时内都施用-此情况中，所述规定时段是约3 小时；合适地，其在约2小时内施用-此情况中，所述规定时段是约2小时； 合适地，其在约1小时内都施用-此情况中，所述规定时段是约1小时。如本 文所用，在小于约45分钟间隔内施用化合物A2和化合物B2被认为是同时施 用。
合适地，当本发明组合在“规定时段”施用时，所述化合物共施用“一段 时间”。
本文所用的术语“一段时间”和其衍生词指本发明的2种化合物在“规定 时段”内施用，持续指定数量的连续天数，任选之后是一定的连续天数，其中 仅施用一种组成化合物。除非另有说明，“一段时间”和本文所述的所有给药 方案中，不必起始于治疗开始和终止于治疗结束，仅需要施用2种化合物的连 续天数和仅施用一种组成化合物的任选的连续天数，或指定的给药方案，在治 疗进程中于同一点发生。
关于“规定时段”施用：
合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少1天-此情况中， 持续时间会是至少1天；在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少2 天-此情况中，持续时间会是至少2天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在 规定时段内施用至少连续3天-此情况中，持续时间会是至少3天；合适地， 在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续5天-此情况中，持续时 间会是至少5天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少 连续7天-此情况中，持续时间会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种化 合物在规定时段内施用至少连续14天-此情况中，持续时间会是至少14天； 合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续30天-此情况 中，持续时间会是至少30天。当治疗进程中2种化合物在规定时段内施用超 过30天时，所述治疗视作长期治疗且会持续直至某一改变性事件允许修改方 案，如癌症状态重新评估或患者病症变化。
进一步关于“规定时段”施用：
合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少1天，然后化 合物A2单独施用至少1天-此情况中，持续时间会是至少2天；合适地，在治 疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少1天，然后化合物A2单独施用至 少2天-此情况中，持续时间会是至少3天；合适地，在治疗进程中，2种化合 物在规定时段内施用至少1天，然后化合物A2单独施用至少3天-此情况中， 持续时间会是至少4天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施 用至少1天，然后化合物A2单独施用至少4天-此情况中，持续时间会是至少 5天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少1天，然后 化合物A2单独施用至少5天-此情况中，持续时间会是至少6天；合适地，在 治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少1天，然后化合物A2单独施用 至少6天-此情况中，持续时间会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种化 合物在规定时段内施用至少1天，然后化合物A2单独施用至少7天-此情况中， 持续时间会是至少8天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施 用至少连续2天，然后化合物A2单独施用至少1天-此情况中，持续时间会是 至少3天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续2 天，然后化合物A2单独施用至少2天-此情况中，持续时间会是至少4天；合 适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续2天，然后化合 物A2单独施用至少3天-此情况中，持续时间会是至少5天；合适地，在治疗 进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续2天，然后化合物A2单独施用 至少4天-此情况中，持续时间会是至少6天；合适地，在治疗进程中，2种化 合物在规定时段内施用至少连续2天，然后化合物A2单独施用至少5天-此情 况中，持续时间会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时 段内施用至少连续2天，然后化合物A2单独施用至少6天-此情况中，持续时 间会是至少8天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少 连续2天，然后化合物A2单独施用至少7天-此情况中，持续时间会是至少9 天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续3天，然 后化合物A2单独施用至少1天-此情况中，持续时间会是至少4天；合适地， 在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续3天，然后化合物A2单独施用至少连续2天-此情况中，持续时间会是至少5天；合适地，在治疗 进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续3天，然后化合物A2单独施用 至少连续3天-此情况中，持续时间会是至少6天；合适地，在治疗进程中，2 种化合物在规定时段内施用至少连续3天，然后化合物A2单独施用至少连续4 天-此情况中，持续时间会是至少7天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在 规定时段内施用至少连续3天，然后化合物A2单独施用至少连续5天-此情况 中，持续时间会是至少8天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段 内施用至少连续3天，然后化合物A2单独施用至少连续6天-此情况中，持续 时间会是至少9天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至 少连续3天，然后化合物A2单独施用至少连续7天-此情况中，持续时间会是 至少10天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续4 天，然后化合物A2单独施用至少1天-此情况中，持续时间会是至少连续5天； 合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续4天，然后化 合物A2单独施用至少连续2天-此情况中，持续时间会是至少连续6天；合适 地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续4天，然后化合物 A2单独施用至少连续3天-此情况中，持续时间会是至少连续7天；合适地， 在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续4天，然后化合物A2单独施用至少连续4天-此情况中，持续时间会是至少连续8天；合适地，在 治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续4天，然后化合物A2单独 施用至少连续7天-此情况中，持续时间会是至少连续11天；合适地，在治疗 进程中，2种化合物在规定时段内施用至少连续5天，然后化合物A2单独施用 至少1天-此情况中，持续时间会是至少连续6天；合适地，在治疗进程中，2 种化合物在规定时段内施用至少连续5天，然后化合物A2单独施用至少连续2 天-此情况中，持续时间会是至少连续7天；合适地，在治疗进程中，2种化合 物在规定时段内施用至少连续5天，然后化合物A2单独施用至少连续3天-此 情况中，持续时间会是至少连续8天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在 规定时段内施用至少连续5天，然后化合物A2单独施用至少连续4天-此情况 中，持续时间会是至少连续9天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定 时段内施用至少连续5天，然后化合物A2单独施用至少连续5天-此情况中， 持续时间会是至少连续10天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段 内施用至少连续7天，然后化合物A2单独施用至少连续2天-此情况中，持续 时间会是至少连续9天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施 用至少连续14天，然后化合物A2单独施用至少连续7天-此情况中，持续时间 会是至少连续21天；合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用至 少连续30天，然后化合物A2单独施用至少连续7天-此情况中，持续时间会是 至少连续37天。合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内连续1-3天 施用，然后化合物A2连续3-7天单独施用。合适地，在治疗进程中，2种化合 物在规定时段内连续3-6天施用，然后化合物A2连续1-4天单独施用。合适地， 在治疗进程中，2种化合物在规定时段内连续5天施用，然后化合物A2连续2 天单独施用。合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内连续2天施用， 然后化合物A2连续3-7天单独施用。合适地，在治疗进程中，2种化合物在规 定时段内施用1-3天(7天时间段)，且在该7天时间段的其他天化合物A2单独施用。合适地，在治疗进程中，2种化合物在规定时段内施用2天(7天 时间段)，且在该7天时间段的其他天化合物A2单独施用。
合适地，如果所述化合物不在“规定时段”中施用，其依序施用。本文所 用的术语“依序施用”和其衍生词指化合物A2和化合物B2之一连续施用一天 或多天，化合物A2和化合物B2中的另一个随后连续施用一天或多天。本文还 考虑依序施用化合物A2和化合物B2之一以及化合物A2和化合物B2中另一个 之间所使用的药物假日。如本文所用，药物假日是依序施用化合物A2和化合 物B2之一后以及施用化合物A2和化合物B2中另一个之前的时间段，其中化合 物A2和化合物B2都没有施用。药物假日适宜是选自以下的时间段：1天、2 天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和 14天。
关于依序施用：
合适地，化合物A2和化合物B2之一连续施用1-30天，然后是任选的药 物假日，之后化合物A2和化合物B2中的另一个连续施用1-30天。合适地，化 合物A2和化合物B2之一连续施用1-21天，然后是任选的药物假日，之后化合 物A2和化合物B2中的另一个连续施用1-21天。合适地，化合物A2和化合物 B2之一连续施用1-14天，然后是任选的药物假日，之后化合物A2和化合物 B2中的另一个连续施用1-14天。合适地，化合物A2和化合物B2之一连续施 用2-7天，然后是任选的药物假日，之后化合物A2和化合物B2中的另一个连 续施用2-7天。
合适地，化合物B2在所述顺序中首先施用，然后是任选的药物假日，之 后化合物A2施用。合适地，化合物B2连续施用1-21天，然后是任选的药物假 日，之后化合物A2连续施用1-21天。合适地，化合物B2连续施用3-21天， 然后是1-14天的药物假日，之后化合物A2连续施用3-21天。合适地，化合物 B2连续施用3-21天，然后是3-14天的药物假日，之后化合物A2连续施用3-21 天。合适地，化合物B2连续施用21天，然后是任选的药物假日，之后化合物 A2连续施用14天。合适地，化合物B2连续施用14天，然后是1-14天的药物 假日，之后化合物A2连续施用14天。合适地，化合物B2连续施用7天，然 后是3-10天的药物假日，之后化合物A2连续施用7天。合适地，化合物B2连续施用3天，然后是3-14天的药物假日，之后化合物A2连续施用7天。合 适地，化合物B2连续施用3天，然后是3-10天的药物假日，之后化合物A2 连续施用3天。
合适地，化合物A2在所述顺序中首先施用，然后是任选的药物假日，之 后化合物B2施用。合适地，化合物A2连续施用1-21天，然后是任选的药物假 日，之后化合物B2连续施用1-21天。合适地，化合物A2连续施用3-21天， 然后是1-14天的药物假日，之后化合物B2连续施用3-21天。合适地，化合物 A2连续施用3-21天，然后是3-14天的药物假日，之后化合物B2连续施用3-21 天。合适地，化合物A2连续施用21天，然后是任选的药物假日，之后化合物 B2连续施用14天。合适地，化合物A2连续施用14天，然后是1-14天的药物 假日，之后化合物B2连续施用14天。合适地，化合物A2连续施用7天，然 后是3-10天的药物假日，之后化合物B2连续施用7天。合适地，化合物A2连续施用3天，然后是3-14天的药物假日，之后化合物B2连续施用7天。合 适地，化合物A2连续施用3天，然后是3-10天的药物假日，之后化合物B2连续施用3天。合适地，化合物A2连续施用7天，然后化合物B2施用1天。 合适地，化合物A2连续施用6天，然后化合物B2施用1天。合适地，化合物 B2施用1天，然后化合物A2连续施用7天。合适地，化合物B2施用1天，然 后化合物A2连续施用6天。
应理解“规定时段”施用和“依序”施用之后可以是重复给药或可以是交 替给药方案，药物假日可先于重复给药或交替给药方案。
化合物A2作为本发明所述组合的部分施用的量适宜选自约50mg至约 1,200mg；所述量适宜选自约100mg至约1,000mg；所述量适宜选自约100mg 至约800mg；所述量适宜选自约100mg至约600mg；所述量适宜为50mg，所 述量适宜为100mg，所述量适宜为200mg，所述量适宜为400mg，所述量适宜 为600mg；所述量适宜为800mg，所述量适宜为1000mg；所述量适宜为1200mg。 因此，化合物A2作为本发明所述组合的部分施用的量适宜选自约50mg至约 1,200mg。例如，化合物A2作为本发明所述组合的部分施用的量适宜选自 50mg、100mg、200mg、400mg、600mg、800mg、1,000mg和1,200mg。选定 量的化合物A2适宜以一个或多个片剂一天施用1-4次。选定量的化合物A2适 宜以一个或多个片剂一天施用2次。选定量的化合物A2适宜以一个或多个片 剂一天施用1次。
化合物B2作为本发明所述组合的部分施用的量适宜选自约5mg至约 500mg；所述量适宜选自约25mg至约400mg；所述量适宜选自约30mg至约 375mg；所述量适宜选自约35mg至约350mg；所述量适宜选自约40mg至约 300mg；所述量适宜选自约45mg至约275mg；所述量适宜选自约50mg至约 250mg；所述量适宜选自约55mg-约225mg；所述量适宜选自约60mg至约 200mg；所述量适宜选自约65mg至约175mg；所述量适宜选自约70mg至约 150mg；所述量适宜选自约50mg至约300mg；所述量适宜选自约75mg至约 150mg；所述量适宜选自为约100mg。因此，化合物B2作为本发明所述组合的 部分施用的量选自约5mg至约500mg。例如，化合物B2作为本发明所述组合 的部分施用的量可以是5mg,10mg,15mg,20mg,25mg,30mg,35mg,40mg, 45mg,50mg,55mg,60mg,65mg,70mg,75mg,80mg,85mg,90mg,95mg,100mg, 105mg,110mg,115mg,120mg,125mg,130mg,135mg,140mg,145mg,150mg, 175mg,200mg,225mg,250mg,275mg,300mg,325mg,350mg,375mg,400mg, 425mg,450mg,475mg或500mg。选定量的化合物B2适宜一天施用2次。选定 量的化合物B2适宜一天施用1次。
如本文所用，就化合物A2和化合物B2指定的所有量表示为每剂量所施用 的游离或无盐化合物的量。
本发明方法还可与其它癌症治疗的疗法一起使用。
尽管用于治疗时，治疗有效量的本发明组合可作为原料化学品施用，优选 将所述组合呈现为一种或多种药物组合物。因此，本发明还提供药物组合物， 其包括化合物A2和/或化合物B2，以及一种或多种药学上可接受载体。本发明 组合如上所述。所述载体必须在以下方面可被接受：与其它制剂的成分相容， 能形成药物制剂，对其受体无害。根据本发明的另一方面，还提供制备药物制 剂的工艺，包括混合化合物A2和/或化合物B2与一种或多种药学上可接受载体。 如上所示，所用药物组合的这些要素可以以单独药物组合物或在一个药物制剂 中一起配制的形式呈现。
药物制剂可以每单位剂量含预定量活性成分的单位剂型呈现。如本领域技 术人员已知，每剂量的活性成分量取决于所治疗病症、施用途径和患者年龄、 体重及病症。优选的单位剂量制剂是含日剂量或亚剂量活性成分或者其合适部 分的那些。此外，该药物制剂可通过制药领域熟知的任何方法制备。
化合物A2和化合物B2可通过任何合适途径施用。合适途径包括口头、直 肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、 真皮内、鞘内和硬膜外)。应理解优选途径可随着例如所述组合的受体的病症 和待治疗癌症而变化。还应理解施用的各试剂可通过相同或不同途径施用且化 合物A2和化合物B2可复合于一个药物组合物/制剂中。化合物A2和化合物B2适宜在分开的药物组合物中施用。
将本发明的化合物或组合制成方便的剂型如胶囊、片剂或注射用制剂。使 用固体或液体药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、白土、 蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包 括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，所述载体可包括缓释材料，如 单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡一起。固体载体的量变化很大， 但适宜为每剂量单位约25mg至约1g。使用液体载体时，制剂适宜采用糖浆、 酏剂、乳液、软胶胶囊、无菌注射液体如安瓿或者含水或非水液体悬液形式。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物组分能与口服、无毒的 药学上可接受惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。粉末如下制备：将化合物粉 碎成适当精细规格并与类似粉碎的药物载体如可食用碳水化合物例如淀粉或 甘露醇混合。增味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也能存在。
应理解除了上述成分，所述制剂可包括涉及所研究制剂类型的本领域其它 常规试剂，例如适于口服施用的那些可包括增味剂。
如所述，向人施用治疗有效量的本发明组合(化合物A2与化合物B2的组 合)。通常，所施用本发明试剂的治疗有效量取决于许多因素，包括例如对象 年龄和体重、需要治疗的精确病症、病症的严重度、制剂性质和施用途径。最 后，所述治疗有效量完全由主治医生自行决定。
一般根据已知程序测试本发明组合的功效、优势和协同性质。
方法：
雌性SCID小鼠皮下植入5x 106SKOV3细胞(人类卵巢癌)。肿瘤体积 达到300-400mm3时，小鼠被随机区组分成不同治疗组(n＝8只小鼠/组)。小 鼠接受10或30mg/kg的AKT抑制剂化合物B(此试验中，化合物B以游离 或非盐化合物的形式使用)，每日一次(SID)持续21天，化合物B在含20％ PEG-400,1％DMSO的水中。化合物A以100mg/kg施用(此试验中，化合物 A以单盐酸盐的形式使用)，2次/日(BID)持续21天，单独或与化合物B 组合。对小鼠称重并用卡尺每周测量肿瘤2次。肿瘤体积用下式计算：肿瘤体 积＝(长度×宽度2)/2。用下式根据每日的肿瘤测量计算肿瘤生长抑制的百 分比：100×[1－(化合物治疗的肿瘤的平均生长－/载剂治疗的对照肿瘤的平 均生长)]。就每组的肿瘤体积对数据作图(均值±sem)，见图1。
结果：
2种不同载剂治疗组的肿瘤体积以类似速度增加，表明这些载剂对SKOV3 肿瘤生长的作用极小。每日2次的100mg/kg化合物A治疗相较载剂治疗小鼠 产生47％肿瘤生长抑制。用10和30mg/kg化合物B每日1次治疗小鼠，相较 载剂治疗小鼠分别产生67％和86％肿瘤生长抑制。化合物A(100mg/kg，每 日2次)和10或30mg/kg化合物B的联合治疗分别产生75％和95％肿瘤生长 抑制，表明联合组的肿瘤生长抑制相较单独AKT抑制剂组有所增加。
另外，本发明组合的功效、优势和协同性质根据例如下述的已知方法来测 试。
合适地，一般根据下列组合细胞增殖试验测试本发明组合的功效、优势和 协同性质。细胞以500细胞/孔接种于384孔板的培养基中并在37℃,5％CO2孵育过夜，所述培养基适合各细胞类型，补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素。 以网格方式处理，在384孔板上从左至右用化合物A2稀释物(20份稀释物， 为根据组合从1-20μM开始的2倍稀释物，包括不含化合物)处理，以及在384 孔板上从上至下用化合物B2(20份稀释物，为根据组合从1-20μM开始的2 倍稀释物，包括不含化合物)处理，如上再孵育72小时。一些情况中，以交 错方式加入化合物且孵育时间能延长多至7天。细胞生长使用试剂根据厂商操作方案测量，在发光模式设置为0.5-秒读数的PerkinElmer EnVisionTM检测仪上读取信号。如下所述分析数据。
结果表示为t＝0值的百分比并针对化合物浓度作图。将t＝0值标准化为 100％且表示加入化合物时存在的细胞数。利用Microsoft Excel软件的IDBS XLfit插件，以细胞活力相对于浓度的4-或6-参数曲线拟合，以及测定50％细 胞生长抑制(gIC50)所需的浓度，来确定各化合物和/或化合物组合的细胞应 答。通过减去不含细胞的孔中的值来完成背景校正。根据例如Chou和Talalay (1984)Advances in Enzyme Regulation,22,37-55；和Berenbaum,MC(1981) Adv.Cancer Research,35,269-335所述的已知方法，对各药物组合计算联合指 数(CI)、最高单药物的量(EOHSA)和超过Bliss的量(EOBliss)。
由于本发明组合在上述试验中有活性，其在治疗癌症中显示有利的治疗效 用。
合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：脑癌(胶 质瘤)、成胶质细胞瘤、带状疮疹综合征(Bannayan-Zonana syndrome)、Cowden 病、小脑发育不良性节细胞瘤(Lhermitte-Duclos disease)、乳腺癌、炎性乳 腺癌、胚胎性癌肉瘤(Wilm's tumor)、尤因肉瘤(Ewing's sarcoma)、横纹 肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、 黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、
T淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞 白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血 病、T细胞急性淋巴细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细 胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血 病、早幼粒细胞白血病、红白血病、
恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、 伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、滤泡性淋巴瘤、
成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜 癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口 腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：脑癌(胶 质瘤)、成胶质细胞瘤、带状疮疹综合征、Cowden病、小脑发育不良性节细 胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、胚胎性癌肉瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜 瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、 胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
合适地，本发明涉及治疗或减轻选自以下的癌症严重度的方法：卵巢癌、 乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
合适地，本发明涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症是Ras/Raf 的野生型或突变体且是PIK3CA/PTEN的野生型或突变体。这包括就Ras/Raf 和PIK3CA/PTEN而言都是野生型、就Ras/Raf和PIK3CA/PTEN而言都是突变 体、Ras/Raf突变体和PIK3CA/PTEN野生型、Ras/Raf野生型和PIK3CA/PTEN 突变体的患者。本发明还涉及治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症具有活 化的AKT，例如通过突变或扩增AKT1、AKT2或AKT3基因。本发明还涉及 治疗或减轻癌症严重度的方法，所述癌症具有活化的EGFR或ErbB-2，例如通 过基因突变、扩增或蛋白过表达。
术语“野生型”在本领域应理解为指在本地群体中出现且无基因修饰的多 肽或多核苷酸序列。本领域还理解，“突变体”为分别包括与野生型多肽或多 核苷酸中所见的对应氨基酸或核酸相比有至少一种氨基酸或核酸修饰的多肽 或多核苷酸序列。术语突变体包括单核苷酸多态性(SNP)，其中某一核酸链 序列相较最常见(野生型)核酸链存在单碱基对区别。
就Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT、EGFR或ErbB-2而言为野生型或突变 体或者具有PIK3CA、AKT、EGFR或ErbB-2基因扩增或者EGFR或ErbB2 蛋白过表达的癌症由已知方法鉴定。
例如，野生型或突变Ras/Raf、PIK3CA/PTEN、AKT EGFR或ErbB-2肿 瘤细胞能通过DNA扩增和测序技术、DNA和RNA检测技术鉴定(分别包括 但不限于Northern和Southern印迹)、和/或多种生物芯片和阵列技术或原位 杂交来鉴定。野生型和突变多肽能通过多种技术检测，所述技术包括但不限于 免疫诊断技术如ELISA、Western印迹或免疫细胞化学。
本发明提供含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨 基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜地为单盐酸盐，和N-{(1S)-2-氨基 -1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺 或其药学上可接受盐的组合。
本发明还提供含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨 基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜地为单盐酸盐，和N-{(1S)-2-氨基 -1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺 或其药学上可接受盐的组合，所述组合用于治疗。
本发明还提供含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨 基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜地为单盐酸盐，和N-{(1S)-2-氨基 -1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺 或其药学上可接受盐的组合，所述组合用于治疗癌症。
本发明还提供含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨 基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜地为单盐酸盐，和N-{(1S)-2-氨基 -1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺 或其药学上可接受盐的药物组合物。
本发明还提供含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨 基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜地为单盐酸盐，和N-{(1S)-2-氨基 -1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺 或其药学上可接受盐的组合药盒。
本发明还提供含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨 基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜地为单盐酸盐，和N-{(1S)-2-氨基 -1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺 或其药学上可接受盐的组合在生产药物中的应用。
本发明还提供含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨 基]-2-甲苯磺酰胺或其药学上可接受盐，适宜地为单盐酸盐，和N-{(1S)-2-氨基 -1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺 或其药学上可接受盐的组合在生产治疗癌症的药物中的应用。
本发明还提供治疗癌症的方法，所述方法包括向需要的对象施用含 5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲苯磺酰胺或其 药学上可接受盐，适宜地为单盐酸盐，和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲 基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受 盐的组合。
下列实施例仅意在说明且不以任何方式限制发明范围。
实施例
实施例1-胶囊组成
通过用下表I所示比例的成分填充标准的两片式硬胶囊，来制成施用本发 明组合的口服剂型。
表I
实施例2-胶囊组成
通过用下表II所示比例的成分填充标准的两片式硬胶囊，来制成施用本 发明化合物之一的口服剂型。
表II
实施例3-胶囊组成
通过用下表III所示比例的成分填充标准的两片式硬胶囊，来制成施用本 发明化合物之一的口服剂型。
表III
实施例4-片剂组成
如下表IV所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物以所示比例与 10％明胶溶液混合和粒化。将潮湿颗粒筛分，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混 合，然后筛分并压制成片剂。
表IV
实施例5-片剂组成
如下表V所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物之一以所示比 例与10％明胶溶液混合和粒化。将潮湿颗粒筛分，干燥，与淀粉、滑石和硬脂 酸混合，然后筛分并压制成片剂。
表V
实施例6-片剂组成
如下表VI所示的蔗糖、微晶纤维素和本发明组合的化合物之一以所示比 例与10％明胶溶液混合和粒化。将潮湿颗粒筛分，干燥，与淀粉、滑石和硬脂 酸混合，然后筛分并压制成片剂。
表VI
尽管本发明的优选实施方式如上所述，应理解，本发明不限于本文所公开 的精确说明，且保留对下列权利要求书范围内所有修正的权利。