说明书一种利用微通道反应器合成五氟苯酚的方法
技术领域
本发明涉及一种微通道反应器合成五氟苯酚的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
五氟苯酚是2,3,4,5,6-五氟苯酚的简称，为一种重要的精细化工中间体，主要用于制备高性能的OLED显示材料、索氟布韦医药、植物生长调节剂，还可用于多肽合成。其市场需求越来越大，而且质量要求越来越高。因此，对五氟苯酚合成方法的研究具有实际意义。目前，五氟苯酚的合成方法主要有：中国专利文献1（CN103420801A）公开的格式试剂法，中国专利文献2（CN 102887817A）公开的高压催化水解、酸化法；中国专利文献3（CN102718635B）公开的五氟取代苯锂化、酯化、水解、氧化一锅法。其不足之处是以上这些合成方法都是通过釜式反应器操作完成的，反应周期较长，操作复杂，能耗大，成本较高。因此，为克服上述工艺的缺点，研究微通道反应器合成五氟苯酚具有实际意义。
发明内容
本发明目的是克服上述已有技术的不足，提供一种操作工艺较为简单、反应速度快、生产周期短、成本较低、且产品纯度高的利用微通道反应器合成五氟苯酚的方法。
本发明利用微通道反应器合成五氟苯酚的方法是：
（1）将三个微通道反应器串联在一起，按照前后顺序分别标记为反应器Ⅰ、Ⅱ、III；三个微通道反应器均用氮气置换；
（2）将五氟溴苯溶于醚类溶剂得到均相混合溶液，五氟溴苯与醚类溶剂的质量比为1:2～10；
（3）将上述均相混合溶液与正丁基锂正己烷溶液按照体积流量比1:0.15～1分别泵入反应器Ⅰ，反应温度为-40℃～0℃，停留时间5s～15s，出料为反应液Ⅰ；
（4）将硼酸酯与上述反应液Ⅰ按照体积流量比1:5～15分别泵入反应器Ⅱ，反应温度为-40℃～0℃，停留时间5s～20s，出料为反应液Ⅱ；
（5）在反应液Ⅱ中加入稀盐酸中和至pH=1～3，静止，油水分离，油相中得到五氟苯硼酸溶液；
（6）将摩尔浓度30%的双氧水溶液与上述五氟苯硼酸溶液按照体积流量比1:0.5～5分别泵入反应器III中，反应温度为10℃～40℃，停留时间1～5min，出料为五氟苯酚粗产品溶液；
（7）在上述五氟苯酚粗产品溶液中加入质量浓度为10%的亚硫酸钠溶液，除去过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚。
所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃中的任意一种，优选四氢呋喃。所述的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯的任意一种，优选硼酸三甲酯。所述的正丁基锂正己烷溶液浓度为1.5～2.5mol/l。所述的微通道反应器采用内径为0.5～10mm的康宁G1型反应器。
所述的五氟溴苯、醚类溶剂、正丁基锂正己烷溶液、硼酸酯、稀盐酸等均为工业级。
本发明采用微通道反应器合成五氟苯酚，与现有技术相比，反应时间短（一般不超过10min），大大缩短了生产周期；可有效提高转化率，减少了副反应，降低了生产成本；操作工艺较为简单，而且工艺稳定，污染小，安全性高，产品纯度高，更适合于工业大规模生产；在优化条件下本发明的产品收率≥80%；纯度≥99.9%。
附图说明
图1为按照本发明方法（实施例4）所制得的五氟苯酚的HPLC谱。
具体实施方式
以下实施例所使用的微通道反应器型号为康宁G1系列,反应器体积为8ml；反应器内径为1.0mm。高效液相色谱为Agilent HPLC1100。实验中所用试剂均为工业级。
实施例1：
（1）将三个微通道反应器串联起来；微通道反应器用氮气置换。
（2）称取五氟溴苯100g，溶于786.5ml（约700g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约840ml；量取2mol/L正丁基锂正己烷溶液230ml；
（3）控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为60ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为16ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为10s, 反应温度-40℃；
（4）称取硼酸三甲酯104g，体积约为114ml；控制硼酸三甲酯流速为7ml/min，与反应器Ⅰ的出料(流速约70ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为8s, 反应温度-40℃；
（5）收集出口反应液，用15%的盐酸调节pH=2；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约420ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸77.4g，产率90.2%；
（6）量取30%双氧水溶液85ml（约94g）；控制双氧水溶液流速2ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速10ml/min；两股物料同时流经微通道反应器III；反应停留时间为5min，反应温度10℃；
（7）收集出口反应液，用10%亚硫酸钠溶液除去过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体53.7g，五氟苯硼酸转化率80.1%，总收率72.1%，高效液相色谱检测纯度99.6%。
实施例2：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）：称取五氟溴苯100g，溶于786.5ml（约700g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约840ml；
步骤（3）：量取2mol/L正丁基锂正己烷溶液230ml；控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为60ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为16ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为10s, 反应温度-30℃；
步骤（4）：称取硼酸三甲酯104g，体积约为114ml；控制硼酸三甲酯流速为7ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约70ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为8s, 反应温度-30℃；收集出口反应液；
步骤（5）：用15%的盐酸调节步骤（4）得到的反应液pH=2；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约430ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸81.7g，产率95.2%；
步骤（6）：量取30%双氧水溶液176ml（约195g）；控制双氧水溶液流速4ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速10ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器III；反应停留时间为4min，反应温度20℃；收集出口反应液，
步骤（7）：用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）得到的反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体63.9g，五氟苯硼酸转化率90.1，总收率85.8%，高效液相色谱检测纯度99.9%。
实施例3：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）：称取五氟溴苯100g，溶于786.5ml（约700g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约840ml；量取2mol/L正丁基锂正己烷溶液230ml；
步骤（3）：控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为60ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为16ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为10s, 反应温度-20℃；
步骤（4）：称取硼酸三甲酯104g，体积约为114ml；控制硼酸三甲酯流速为7ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约70ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为8s, 反应温度-20℃；收集出口反应液；
步骤（5）：用15%的盐酸调节步骤（4）中得到的反应液pH=1；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约415ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸76.9g，产率89.6%；
步骤（6）：量取30%双氧水溶液130ml（约144g）；控制双氧水溶液流速3ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速10ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器III；反应停留时间为4.5min，反应温度30℃；收集出口反应液；
步骤（7）：用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）得到的反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体56.7g，五氟苯硼酸转化率85.0%，总收率76.1%，高效液相色谱检测纯度99.5%。
实施例4：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）：称取五氟溴苯100g，溶于786.5ml（约700g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约840ml；量取2mol/L正丁基锂正己烷溶液230ml；
步骤（3）：控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为60ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为16ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为10s, 反应温度-10℃；
步骤（4）：称取硼酸三甲酯104g，体积约为114ml；控制硼酸三甲酯流速为7ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约70ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为8s, 反应温度-10℃；收集出口反应液；
步骤（5）：用15%的盐酸调节步骤（4）得到的反应液pH=3；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约410ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸68.8g，产率80.2%；
步骤（6）：量取30%双氧水溶液210ml（约233g）；控制双氧水溶液流速5ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速10ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器III；反应停留时间为3min，反应温度40℃；收集出口反应液；
步骤（7）：用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）得到的反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体45.4g，五氟苯硼酸转化率76.0%，总收率60.9%，高效液相色谱检测纯度99.4%。
实施例5：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）：称取五氟溴苯100g，溶于786.5ml（约700g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约840ml；量取2mol/L正丁基锂正己烷溶液230ml；
步骤（3）控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为60ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为16ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为10s, 反应温度0℃；
步骤（4）：称取硼酸三甲酯104g，体积约为114ml；控制硼酸三甲酯流速为7ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约70ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为8s, 反应温度0℃；收集出口反应液；
步骤（5）：用15%的盐酸调节步骤（4）中得到的反应液pH=2；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约400ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸38.9g，产率45.3%；
步骤（6）：微通道反应器用氮气置换；量取30%双氧水溶液215ml（约239g）；控制双氧水溶液流速5ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速10ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器III；反应停留时间为3min，反应温度20℃；收集出口反应液；
步骤（7）：用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）得到的反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体30.6g，五氟苯硼酸转化率90.5%，总收率41.1%，高效液相色谱检测纯度99.2%。
实施例6：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）:称取五氟溴苯100g，溶于900ml（约800g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约950ml；量取2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液180ml；
步骤（3）:控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为60ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为11ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为12s, 反应温度-30℃；
步骤（4）：称取硼酸三甲酯114g，体积约为124ml；控制硼酸三甲酯流速为7ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约65ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为10s, 反应温度-30℃；收集出口反应液；
步骤（5）用15%的盐酸调节步骤（4）得到的反应液pH=2；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约450ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸79.5g，产率92.6%；
步骤（6）：量取30%双氧水溶液230ml（约255g）；控制双氧水溶液流速6ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速12ml/min；两股物料同时流经微通道反应器；反应停留时间为2.5min，反应温度25℃；收集出口反应液；
步骤（7）:用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体63.1g，五氟苯硼酸转化率91.5%，总收率84.7%，高效液相色谱检测纯度99.9%。
实施例7：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）:称取五氟溴苯100g，溶于1012ml（约900g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约1060ml；量取2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液200ml；
步骤（3）:控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为70ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为14ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为8s, 反应温度-30℃；
步骤（4）：称取硼酸三甲酯96g，体积约为105ml；控制硼酸三甲酯流速为6.5ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约80ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为6s, 反应温度-30℃；收集出口反应液；
步骤（5）:用15%的盐酸调节pH=2；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约460ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸65.7g，产率88.2%；
步骤（6）：量取30%双氧水溶液310ml（约344g）；控制双氧水溶液流速8ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速12ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器III；反应停留时间为2min，反应温度30℃；收集出口反应液；
步骤（7）：用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体63.1g，五氟苯硼酸转化率89.1%，总收率78.5%，高效液相色谱检测纯度99.8%。
实施例8：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）：称取五氟溴苯100g，溶于1125ml（约1000g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约1175ml；量取2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液180ml；
步骤（3）：控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为80ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为12ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为5s, 反应温度-30℃；
步骤（4）：称取硼酸三甲酯87g，体积约为95ml；控制硼酸三甲酯流速为6ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约90ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为5s, 反应温度-30℃；收集出口反应液；
步骤（5）：用15%的盐酸调节步骤（4）得到的反应液pH=2；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约480ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸61.9g，产率72.2%；
步骤（6）：量取30%双氧水溶液420ml（约466g）；控制双氧水溶液流速10ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速12ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器III；反应停留时间为1.5min，反应温度20℃；收集出口反应液；
步骤（7）：用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）得到的反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体42.8g，五氟苯硼酸转化率79.7%，总收率57.4%，高效液相色谱检测纯度99.8%。
实施例9：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）：称取五氟溴苯100g，溶于562ml（约500g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约610ml；量取1.5mol/L正丁基锂正己烷溶液250ml；
步骤（3）：控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为50ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为20ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为13s, 反应温度-30℃；
步骤（4）：称取硼酸三甲酯96g，体积约为105ml；控制硼酸三甲酯流速为7.5ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约62ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为12s, 反应温度-30℃；收集出口反应液；
步骤（5）：用15%的盐酸调节步骤（4）得到的反应液pH=2；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约380ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸76.5g，产率85.2%；
步骤（6）：量取30%双氧水溶液190ml（约210g）；控制双氧水溶液流速6ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速12ml/min；两股物料同时流经微通道反应器；反应停留时间为2.5min，反应温度20℃；收集出口反应液；
步骤（7）用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）得到的反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体57.2g，五氟苯硼酸转化率90.2%，总收率76.8%，高效液相色谱检测纯度99.8%。
实施例10：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）：称取五氟溴苯100g，溶于450ml（约400g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约500ml；量取1.5mol/L正丁基锂正己烷溶液300ml；
步骤（3）控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为35ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为21ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为15s, 反应温度-30℃；
步骤（4）：称取硼酸三甲酯96g，体积约为105ml；控制硼酸三甲酯流速为7.5ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约62ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为12s, 反应温度-30℃；收集出口反应液；
步骤（5）：用15%的盐酸调节步骤（4）得到的反应液pH=2；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约350ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸67.1g，产率78.2%；
步骤（6）：量取30%双氧水溶液525ml（约583g）；控制双氧水溶液流速15ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速10ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器III；反应停留时间为1min，反应温度20℃；收集出口反应液；
步骤（7）：用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）得到的反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体42.3g，五氟苯硼酸转化率72.6%，总收率56.8%，高效液相色谱检测纯度99.4%。
实施例11：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）：称取五氟溴苯100g，溶于225ml（约200g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约275ml；量取1.5mol/L正丁基锂正己烷溶液280ml；
步骤（3）：控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为20ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为20ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为20s, 反应温度-30℃；
步骤（4）：称取硼酸三甲酯77g，体积约为85ml；控制硼酸三甲酯流速为5ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约35ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为20s, 反应温度-30℃；收集出口反应液；
步骤（5）：用15%的盐酸调节步骤（4）得到的反应液pH=2；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约300ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸55.6g，产率64.8%；
步骤（6）：量取30%双氧水溶液600ml（约666g）；控制双氧水溶液流速12ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速6ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器III；反应停留时间为2.5min，反应温度20℃；收集出口反应液；
步骤（7）：用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）得到的反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体37.9g，五氟苯硼酸转化率78.4%，总收率50.9%，高效液相色谱检测纯度99.2%。
实施例12：
步骤（1）：微通道反应器用氮气置换；
步骤（2）：称取五氟溴苯100g，溶于786.5ml（约700g）四氢呋喃形成均相溶液，体积约840ml；量取2mol/L正丁基锂正己烷溶液230ml；
步骤（3）：控制五氟溴苯四氢呋喃混合液的流速为60ml/min；控制正丁基锂正己烷溶液流速为16ml/min；两股物料同时流经微通道反应器中的反应器Ⅰ; 反应停留时间为10s, 反应温度-30℃；
步骤（4）：称取硼酸三丁酯136g，体积约为160ml；控制硼酸三丁酯流速为10ml/min，与步骤（3）中反应器Ⅰ的出料(流速约70ml/min)同时流经微通道反应器中的反应器Ⅱ; 反应停留时间为7s, 反应温度-30℃；收集出口反应液；
步骤（5）：用15%的盐酸调节步骤（4）得到的反应液pH=2；静止，油水分离，油相为五氟苯硼酸溶液，约480ml；高效液相色谱检测含五氟苯硼酸78.2g，产率91.2%；
步骤（6）：量取30%双氧水溶液240ml（约266g）；控制双氧水溶液流速6ml/min；控制步骤（5）得到的五氟苯硼酸溶液流速12ml/min；两股物料同时流经微通道反应器；反应停留时间为2min，反应温度25℃；收集出口反应液；
步骤（7）：用10%亚硫酸钠溶液除去步骤（6）得到的反应液中过量的双氧水，经过水洗，干燥，减压精馏得到五氟苯酚白色晶体61.9g，五氟苯硼酸转化率91.2%，总收率83.1%，高效液相色谱检测纯度99.9%。
对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对上述实施例进行多种变化、修改、替换和变型。