注射用藻酸双酯钠及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及药品领域，更明确地说，本发明涉及藻酸双酯钠的一种新剂型，即注射用无菌藻酸双酯钠粉末及其制备方法。
背景技术
藻酸双酯钠(Alginic Sodium Diester)是一种多糖硫酸酯类(Polysaccharide sulfate，简称PSS)海洋药物。它是以从海带和马尾藻等中提取的褐藻酸为原料，经水解、酯化和磺化而制成。它是一种类肝素药物，具有抗凝血、降低血粘度、降血脂、抑制红细胞和血小板聚集的作用，是近年来常用的改善微循环的药物之一。
藻酸双酯钠的全称是藻酸丙酯的硫酸酯钠盐，它是一种线型聚阴离子电解质，例如参见：1993年1月6日申请的中国专利申请93110234.0；1993年6月18日申请的中国专利申请93111311.3；1996年6月28日申请的中国专利申请96110106.7；管华诗，新药藻酸双酯钠(PSS)的研究，药学研究通讯，1999；28(9)：8。
藻酸双酯钠具有肝素样生理活性，主要作用有抗凝血，降血糖，降血脂，降低红细胞聚集及血液粘度，增加红细胞的可塑性，扩张血管，抗血小板聚集，改善微循环，改善血液流变性，增加脑部血流量，增加冠状动脉的血流灌注，改善心肌缺血状态。此外还可提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)、血浆蛋白和白蛋白的含量，以及可以消除尿蛋白，降低总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)。藻酸双酯钠还能降低血栓烷B2(TXB2)与低密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)，减少血管痉挛、血栓形成、心肌梗塞或心源性猝死的发生。
藻酸双酯钠在临床上主要用于缺血性脑血管病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的防治。也可用于治疗弥漫性血管内凝血、慢性肾小球肾炎及出血热。参见，李西延，藻酸双酯钠的药理作用、用途与不良反应，中国医院药学杂志，1994；14(12)：542～543。
近年来，随着对藻酸双酯钠认识的深入，其临床应用范围有所扩展。藻酸双酯钠也可治疗肾病综合症，消除肾病综合症的高凝状态，改善肾脏微循环，增加肾小球滤过率，改善肾功能及消除尿蛋白；藻酸双酯钠治疗不安腿综合症，与藻酸双酯钠改善局部循环的作用有关；藻酸双酯钠治疗突发性聋、痤疮、肺心病、肝病及糖尿病和糖尿病周围神经炎。参见，邵祥稳等，藻酸双酯钠临床应用新进展，黑龙江医药，1998；11(6)：357～358。1996年6月28日申请的中国专利申请96110106.7中描述到，藻酸双酯钠用于制备防止血小板减少症及白细胞减少症的药物，提供了藻酸双酯钠的新用途。
藻酸双酯钠的制备方法也是人们所关注的一个方面。藻酸双酯钠的生产工艺普遍采用海带制成的褐藻酸钠为原料，经水解、酯化和磺化而制成。1993年1月6日申请地中国专利申请93110234.0中公开了采用以马尾藻制取的褐藻酸为原料，经水解、酯化和磺化而制成。1993年6月18日申请的中国专利申请93111311.3，在该专利申请中公开了一种制备方法，制备时先让褐藻酸钠在盐酸中水解制取褐藻酸，再让后者与环氧丙烷反应，制取藻酸丙二酯，此反应的催化剂为NaOH和KOH或NaAC，最后以甲酰胺或吡啶为溶剂用氯磺酸磺化即可得到藻酸丙酯硫酸酯钠盐。
目前已有的藻酸双酯钠剂型主要有两类：一类是口服的片剂和胶囊等，其缺点是吸收效果不理想，另一类是水针和注射液，其缺点是藻酸双酯钠在水中不稳定，并且运输携带不方便。
因此，存在对于一种能克服上述缺点的一种新剂型的需要。所以，本发明提供了一种藻酸双酯钠的新剂型。它是注射用无菌粉末，具有运输携带方便，剂量准确，生产工艺简单等特点。
【发明内容】
本发明提供了一种藻酸双酯钠的新剂型，即粉针剂。它是注射用无菌粉末，具有运输携带方便，剂量准确，生产工艺简单等特点。本发明还提供了一种制备这种剂型的藻酸双酯钠的方法及工艺。本发明所述剂型适用于藻酸双酯钠的各种用途。
在此所用，“藻酸双酯钠”是指一种多糖硫酸酯钠盐，它是以褐藻酸为原料，经水解成为低聚褐藻酸，再用环氧丙烷酯化，然后经磺化而制成。目前国内也有一些药厂提供藻酸双酯钠原料药。
本发明所述藻酸双酯钠是用如下方法制成的：将无菌分装用藻酸双酯钠按照处方量分装于灭菌后的玻璃瓶中，进行质检，质检合格后，印字包装，即得成品。
注射用藻酸双酯钠的规格可以有各种变化，在单个容器中的量可以是1mg-3000mg，优选是50mg-1000mg，更优选是50mg-300mg。可以根据临床应用的需要，制备各种规格的注射用藻酸双酯钠。
因为本发明的藻酸双酯钠是以粉末状形式分装到无菌玻璃瓶中的，其为固体形态，所以本发明的藻酸双酯钠易于储存，性质稳定，并且便于运输。在使用时，用无菌水或其它溶剂将粉末状藻酸双酯钠溶解，注射进病人体内即可。
藻酸双酯钠具有肝素样的化学结构和生理作用，但无肝素样毒副作用。藻酸双酯钠原料来源丰富。此外，藻酸双酯钠工艺过程无三废污染，成本较低，回收率稳定。正如上文所述，藻酸双酯钠在临床上有多种用途，其主要用于缺血性心、脑血管疾病，高血粘度综合征等高凝性疾病的防治。临床考察证明，藻酸双酯钠治疗脑梗塞症总有效率92.27％，显效率65.24％；治疗高原地区高凝性病显效率为79.57％；对弥漫性血管内凝血，慢性肾小球，肾炎也有较好疗效。此外，藻酸双酯钠还有许多新用途，例如治疗突发性聋，治疗系统性红斑狼疮，治疗糖尿病性周围性神经病变等。
以下用实施例来进一步说明本发明。正如本技术领域的技术人员所理解的那样，这里实施例仅仅是例举性的，并不限定本发明的范围。
【具体实施方式】
1.处方
本品是由可供无菌分装用的藻酸双酯钠分装而成的注射用无菌粉末，不加任何辅料。在此为了说明的方便，本品制定为50mg和100mg两种规格。处方分别为：注射用藻酸双酯钠50g注射用藻酸双酯钠100g制成1000瓶制成1000瓶
2.操作
称取处方量赤峰松州制药厂制备的批号为20010601的供无菌分装用的藻酸双酯钠，分装于灭菌后的7ml玻璃瓶中。质检合格后，印字包装，即得成品。
3.三批样品的制备情况
根据所制定的处方及规格。分别试制了三批样品(50mg，批号：20011203-1、20011204-1、20011205-1；100mg，批号：20011203-2、20011204-2、20011205-2)，并对其进行影响因素试验。结果见表1，表2。
表1注射用藻酸双酯钠影响因素试验(批号为20011203-1) 放置条件 时间(天)外观色泽 酸度澄明度 含量(％) 60℃ 0 5 10微黄色粉末淡黄色粉末深黄色粉末 5.68 5.55 4.98符合规定符合规定符合规定 101.27a 95.54 88.50 40℃ 0 5 10微黄色粉末微黄色粉末微黄色粉末 5.68 5.60 5.25符合规定符合规定符合规定 101.27a 99.95 97.98 光照 (4500±500LX) 0 5 10微黄色粉末微黄色粉末淡黄色粉末 5.68 5.20 5.05符合规定符合规定符合规定 101.27a 94.85 86.96
a：藻酸双酯钠的含量是相对于标准品进行测定，即将标准品中藻酸双酯钠的含量计为100％，由于本试验中所用样品的纯度较高，所以出现这类数据。
表2注射用藻酸双酯钠影响因素试验(批号为20011203-2)放置条件 时间(天)外观色泽 酸度澄明度 含量(％)60℃ 0 5 10微黄色粉末淡黄色粉末深黄色粉末 5.57 5.45 4.86符合规定符合规定符合规定 97.70 91.25 86.98 40℃ 0 5 10微黄色粉末微黄色粉末微黄色粉末 5.57 5.60 5.48符合规定符合规定符合规定 97.70 95.52 94.80光照(4500±500LX) 0 5 10微黄色粉末微黄色粉末淡黄色粉末 5.57 5.30 5.15符合规定符合规定符合规定 97.70 90.65 85.94
结论：本品经光照，高温(60℃)10天后，颜色变深，含量有所下降，其余各项考察指标未见明显变化。因此，本品应遮光，密闭阴凉处保存。从表1和表2的结果可以看出本发明的注射用藻酸双酯钠具有较好的稳定性，能够经受环境中温度和光照等的作用。