藿香正气液态胶囊及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种藿香正气胶囊，更具体地说，是涉及一种藿香正气液态胶囊；本发明还涉及该液态胶囊的制备方法。
背景技术
藿香正气软胶囊源于宋《太平惠民和剂局方》，被历代医家尊为“祛湿圣药”，具有解表化湿、理气和中的功效。用于外感风寒、内伤湿滞、头痛昏重、脘腹胀痛、呕吐泻泄等症，是夏季必备良药。由于藿香正气在治疗上的优势，应用非常广泛，它已经成为我国目前剂型最多的一个品种，有蜜丸、水丸、浓缩丸、片剂、冲剂、口服液、含醇水剂、软胶囊、硬胶囊等多种剂型。由于本方60％以上药味含有挥发性成分且在方中发挥着主要作用，而上述含醇水剂(藿香正气水)可以用乙醇将挥发性成分完全溶解，疗效较好，但由于口感差，酒精含量高刺激肠胃而不易被妇女与儿童所接受；其他剂型由于挥发性成分含量低，使疗效也会降低；软胶囊剂型则可以将挥发性油溶性成分包裹在囊壳中，是中药制剂工业的一次革命，但软胶囊由于崩解时间随贮存时间延长而延长的问题困扰着疗效的发挥。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术中存在的不足，提供一种挥发性药用成分含量高、疗效快的藿香正气液态胶囊并且提供该藿香正气液态胶囊的制备方法。
本发明的藿香正气液态胶囊是由藿香正气乳剂和胶囊壳组成，其中所述的藿香正气乳剂是由下列重量百分比的组份组成：藿香正气浸膏36-39％、广藿香油0.3-0.5％、紫苏油0.15-0.3％、基质55.7-61.3％、表面活性剂1.41-2.50％、增稠剂0.84-2.00％。
其中所述的藿香正气浸膏是现有技术中藿香正气制剂中的藿香正气组方所制备的浸膏。
所述基质为植物油和/或聚乙二醇，优选聚乙二醇分子量小于600。
所述的表面活性剂为阳离子、阴离子和非离子型两性表面活性剂，优选为水溶性表面活性剂。所述的水溶性表面活性剂为非离子型两性表面活性剂。所述的非离子型两性表面活性剂优选为卵磷脂。所述的表面活性剂占乳剂的重量百分比优选为1.9-2.3％。
所述的增稠剂为蜂蜡或单硬脂酸甘油酯。
所述的藿香正气浸膏含水量是6-9％。所述的浸膏占所得乳剂的重量百分比37-38％。
本发明藿香正气液态胶囊的制备方法包括下列步骤：
首先制备藿香正气乳剂，采用公知方法分别制备藿香油、紫苏油和藿香正气浸膏，将植物油和蜂蜡加热到40-60度，然后加入藿香正气浸膏、藿香油和紫苏油，加入凝胶剂使其全融后冷却至室温，然后加入表面活性剂，搅匀，然后研磨成均匀乳液，乳剂罐装入硬胶囊，封口后得到藿香正气液态胶囊。
在本发明的藿香正气液态胶囊地制备方法中，藿香正气浸膏的制备可以将藿香正气组方合煎，也可以将藿香正气组方的成分分别制备成浸膏。优选将白芷、陈皮、苍术、厚朴用90-95％乙醇回流提取，减压浓缩成膏(相对密度1.18-1.20)，得到四味膏备用；生半夏用冷水浸泡，泡至透心后，取半夏，再加干姜，加水煎煮；茯苓、大腹皮用水煮，与半夏液合并，滤过，浓缩至上述三种药材与水的质量比为1∶1，再用乙醇调整使含醇量为60％，静置，过滤，滤液浓缩成三味膏(相对密度1.30-1.40，80℃)；甘草浸膏打碎，加水使其溶解，调至含醇量为65％，过滤，浓缩成甘草膏(相对密度1.30-1.40，80℃)。
最优选将白芷、陈皮、苍术、厚朴用90-95％乙醇回流提取二次(第一次3小时，第二次2小时)，滤液合并，减压浓缩成膏(相对密度1.18-1.20)，得到四味膏备用；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，换水2次，泡至透心后，取半夏，再加干姜16.46g，加水煎煮二次(第一次3小时，第二次2小时)；茯苓、大腹皮用水煮二次(第一次1小时，第2次1小时)，与半夏液合并，滤过，浓缩至上述三种药材与水的质量比为1∶1，再用乙醇调整使含醇量为60％，静置24小时，过滤，滤液浓缩成三味膏(相对密度1.30-1.40，80℃；室温条件下，相对密度1.10-1.30)；甘草浸膏打碎，加水使其溶解，调至含醇量为65％，过滤，浓缩成甘草膏(对密度1.30-1.40，80℃；室温条件下，相对密度1.10-1.30)。
本发明藿香正气液态胶囊即可以达到与软胶囊同样的疗效，其完全保留住挥发性成分，又可以减少崩解时间，使药效迅速发挥作用。
本发明藿香正气液态胶囊保持了软胶囊生物利用度高、无酒精的所有优点，从下表中可以直观看出： 剂型 优缺点 藿香正气丸(大 小蜜丸，水丸) 服用量大，小儿吞咽困难，难吸收见效慢，口感不好， 副作用小 藿香正气水 为酊剂，含有酒精(40-50％)，有刺激性，口感差，副作 用大，适用范围窄，不适宜老年、妇女、儿童和不宜饮 酒患者。但易吸收，见效快 藿香正气片 口感好，挥发性成分易散失，见效慢。 藿香正气口服 液 口服液，不含酒精，无刺激性，适用于老年、妇女、儿 童及不宜饮酒患者服用，采用吐温乳化挥发性成分后疗 效降低，口感差。 藿香正气冲剂 挥发性成分散失多影响疗效，服用量大，口感差，服用 不方便。 藿香正气胶囊 采用大孔吸附树脂提取，服用量少，但有效成分散失多， 疗效差。 藿香正气滴丸 挥发性成分易散失，疗效不知，市场未见，服用量大， 口感不好。 藿香正气软胶 囊 口感好，易吸收，见效快，副作用小，崩解时限长。
本发明藿香正气液胶囊贮存一年后崩解较软胶囊剂型具有较大的优势。下表为：藿香正气软胶囊与液胶囊贮存一年后崩解时限对比： 藿香正气软胶囊 藿香正气液胶囊 贮存前贮存后 贮存前 贮存后 试样1 10分钟60分钟以上 8分钟 20分钟 试样2 11分钟60分钟以上 9分钟 25分钟 试样3 12分钟60分钟以上 10分钟 24分钟
本发明藿香正气液态胶囊采用硬胶囊灌装，与软胶囊剂型挥发油含量相比，贮存前后含量基本稳定，表明液态胶囊与软胶囊具有相同的保留挥发性有效成分的功能，封口严密，与软胶囊相同，从而保证疗效。下表为：藿香正气软胶囊与液态胶囊贮存一年后挥发油含量(ml/100g内容物)比较： 藿香正气软胶囊 藿香正气液胶囊 贮存前 贮存后 贮存前 贮存后 试样1 0.33 0.33 0.35 0.34 试样2 0.34 0.33 0.33 0.32 试样1 0.33 0.32 0.32 0.30
藿香正气液态胶囊，既保持原功效特点，又可以解决软胶囊崩解问题，同时为油溶性药物灌装提供又一新的载体。并且改善了外观形象，使其与众不同，提高了患者的认可度。下表为：藿香正气软胶囊与液胶囊外观稳定性对比： 外观 内容物性状 灌装工艺软胶囊稳定，少部分从接口处漏油。原乳化工艺，易分层。灌装后需要酒洗，烘干等，影响崩解因素之一。液态胶囊稳定，封口严密，无漏油。乳化工艺好，不分层，流动性好。灌装后不需要酒洗，烘干等。
藿香正气液态胶囊具有较快的起效时间，更快的解决病人痛苦，总体疗效高于软胶囊。下表为：藿香正气软胶囊与液态胶囊临床起效时间与疗效的对比： 平均起效时间(h) 总疗效对比 显著有效 有效 无效 软胶囊 9-72 61.82％ 26.36％ 11.82％ 液态胶囊 4-36 62％ 30％ 8％
影响胶囊制剂的效能的关键因素是表面活性剂的选择，为此本发明考察了市售常用表面活性剂，主要包括两性离子表面活性剂、以沉降比系数和制剂稳定性考察。(表面活性剂含量为2.00％)： 总粒数 漏油粒 数 变形粒 数 漏油率％ 变形率％ 两性离子表面活性剂 (卵磷脂) 1500 0 0 0 0 两性离子表面活性剂 (甜菜碱氨基酸) 1500 12 18 0.8 1.2阴离子表面活性剂类(三乙醇胺皂) 1500 15 15 0.1 0.1脱水山梨醇脂肪酸脂(司盘20) 1500 15 24 1.0 1.6聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸脂(吐温80) 1500 18 6 1.2 0.4聚氧乙烯脂肪酸酯类(卖泽) 1500 12 6 0.8 0.4聚氧乙烯脂肪醇醚类(苄泽) 1500 6 18 0.4 1.2聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物类(普流罗尼) 1500 12 18 0.8 1.2
下表为：沉降比系数(10cm，600turnpermin)(表面活性剂含量为2.00％)： 沉降比系数 两性离子表面活性剂(卵磷脂) 0.9286 两性离子表面活性剂(甜菜碱氨基酸) 0.8165 阴离子表面活性剂类(三乙醇胺皂) 0.7695 脱水山梨醇脂肪酸脂(司盘20) 0.7231 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸脂(吐温80) 0.7061 聚氧乙烯脂肪酸酯类(卖泽) 0.5002 聚氧乙烯脂肪醇醚类(苄泽) 0.5041 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物类(普流罗尼) 0.5437
由于水溶性离子表面活性剂的毒性大，而两性离子表面活性剂或非离子形表面活性剂毒性甚小，综合考虑各种因素，本发明的表面活性剂优选为两性离子表面活性剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但并不是用来限定本发明的保护范围的。
实施例1：
按照新药标准转正第五册16页藿香正气软胶囊制备中的记载，准备苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油、干姜十一味药材，其中白芷、陈皮、苍术、厚朴用90-95％乙醇回流提取二次(第一次3小时，第二次2小时)，滤液合并，减压浓缩成膏(相对密度1.18-1.20)，得到四味膏备用；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，换水2次，泡至透心后，取半夏，再加干姜16.46g，加水煎煮二次(第一次3小时，第二次2小时)；茯苓、大腹皮用水煮二次(第一次1小时，第2次1小时)，与半夏液合并，滤过，浓缩至上述三种药材与水的质量比为1∶1，再用乙醇调整使含醇量为60％，静置24小时，过滤，滤液浓缩成三味膏(相对密度1.30-1.40，80℃；室温条件下，相对密度1.10-1.30)；甘草浸膏打碎，加水使其溶解，调至含醇量为65％，过滤，浓缩成甘草膏(相对密度1.30-1.40，80℃；室温条件下，相对密度1.10-1.30)；将色拉油252g和蜂蜡8.1g加热至50度，然后加入四味膏135g、三味膏21.6g、甘草膏12.6g、藿香油1.35g、紫苏油0.68g，加入凝胶剂硬脂酸铝7.42g使其全融后冷却至室温，然后加入表面活性剂单硬脂酸甘油酯-司盘(80)(质量比为0.654∶1，HLB值为5)11.25g，搅匀、搅拌，然后研磨成均匀乳液，乳剂罐装入硬胶囊，封口后得到藿香正气液态胶囊。
实施例2：
按照新药标准转正第五册16页藿香正气软胶囊制备中的记载，准备苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油、干姜十一味药材，其中白芷、陈皮、苍术、厚朴用90-95％乙醇回流提取二次(第一次3小时，第二次2小时)，滤液合并，减压浓缩成膏(相对密度1.18-1.20)，得到四味膏备用；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，换水2次，泡至透心后，取半夏，再加干姜16.46g，加水煎煮二次(第一次3小时，第二次2小时)；茯苓、大腹皮用水煮二次(第一次1小时，第2次1小时)，与半夏液合并，滤过，浓缩至上述三种药材与水的质量比为1∶1，再用乙醇调整使含醇量为60％，静置24小时，过滤，滤液浓缩成三味膏(相对密度1.30-1.40，80℃；室温条件下，相对密度1.10-1.30)；甘草浸膏打碎，加水使其溶解，调至含醇量为65％，过滤，浓缩成甘草膏(对密度1.30-1.40，80℃；室温条件下，相对密度1.10-1.30)；将色拉油247.05g和蜂蜡10.35加热到60度，然后加入四味膏139.5、三味膏22.05g、甘草膏15.25g、藿香油1.35g、紫苏油0.68g，加入凝胶剂硬脂酸铝9g使其全融后冷却至室温，然后加入表面活性剂司盘20-司盘80(质量比为0.654∶1，HLB值为5)4.5g，搅匀、搅拌，然后研磨成均匀乳液，乳剂罐装入硬胶囊，封口后得到藿香正气液态胶囊。
实施例3：
采用实施例1的工艺按照下表中处方量添加各物质。表中单位：克 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 四味膏 135.00 139.50 141.75 144.00 144.00 三味膏 21.60 22.05 23.40 24.30 23.18 甘草膏 12.60 15.25 15.30 13.50 16.20 藿香油 1.35 1.35 1.80 1.80 20.25 紫苏油 0.68 0.68 0.90 0.90 1.35 色拉油 252.00 247.05 220.05 220.05 216.00 蜂蜡 8.10 10.35 9.90 9.00 11.25单硬脂酸甘油酯-司盘80(质量比为2∶3，HLB值为4) 11.25 0.00 31.50 0.00 18.00 司盘20-司盘80(质量比为 0.654∶1，HLB值为5) 0.00 4.50 0.00 13.50 0.00 硬脂酸铝 7.42 9.00 4.95 22.05 18.00
实施例4：
按照新药标准转正第五册16页藿香正气软胶囊制备中的记载，准备苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油、干姜十一味药材，其中白芷、陈皮、苍术、厚朴用90-95％乙醇回流提取二次(第一次3小时，第二次2小时)，滤液合并，减压浓缩成膏(相对密度1.18-1.20)，得到四味膏备用；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，换水2次，泡至透心后，取半夏，再加干姜16.46g，加水煎煮二次(第一次3小时，第二次2小时)；茯苓、大腹皮用水煮二次(第一次1小时，第2次1小时)，与半夏液合并，滤过，浓缩至上述三种药材与水的质量比为1∶1，再用乙醇调整使含醇量为60％，静置24小时，过滤，滤液浓缩成三味膏(相对密度1.30-1.40，80℃；室温条件下，相对密度1.10-1.30)；然后减压干燥后(60-80℃，-0.08Pa，8h)，粉碎过80目筛；得到蓬松细腻的三味膏粉；甘草浸膏打碎，加水使其溶解，调至含醇量为65％，过滤，浓缩成甘草膏(相对密度1.30-1.40，80℃；室温条件下，相对密度1.10-1.30)；然后减压干燥后(60-80℃，-0.08Pa，8h)，粉碎过80目筛；得到蓬松细腻的甘草膏粉，；将色拉油225g和蜂蜡40.5g加热至70度，然后加入四味膏135g、三味膏粉16.65g、干草膏粉11.25g、藿香油2.25g、紫苏油0.68g，加入凝胶剂硬脂酸铝7.02g，使其全融后冷却至室温，然后加入表面活性剂磷脂11.66g，搅匀、搅拌，然后研磨成均匀乳液，乳剂罐装入硬胶囊，封口后得到藿香正气液态胶囊。
实施例5：
按照新药标准转正第五册16页藿香正气软胶囊制备中的记载，准备苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油、干姜十一味药材，其中白芷、陈皮、苍术、厚朴用90-95％乙醇回流提取二次(第一次3小时，第二次2小时)，滤液合并，减压浓缩成膏(相对密度1.18-1.20)，得到四味膏备用；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，换水2次，泡至透心后，取半夏，再加干姜16.46g，加水煎煮二次(第一次3小时，第二次2小时)；茯苓、大腹皮用水煮二次(第一次1小时，第2次1小时)，与半夏液合并，滤过，浓缩至上述三种药材与水的质量比为1∶1，再用乙醇调整使含醇量为60％，静置24小时，过滤，滤液浓缩成三味膏(相对密度1.30-1.40，80℃；室温条件下，相对密度1.10-1.30)；然后取浓缩膏喷雾干燥(75-90℃)；得到蓬松细腻的三味膏粉；甘草浸膏打碎，加水使其溶解，调至含醇量为65％，过滤，浓缩成甘草膏(相对密度1.30-1.40，80℃；室温条件下，相对密度1.10-1.30)；然后取浓缩膏喷雾干燥(75-90℃)；得到蓬松细腻的甘草膏粉，；将色拉油139g和蜂蜡31.5g加热至80度，然后加入四味膏139.5g、三味膏粉16.2g、干草膏粉11.7g、藿香油1.80g、紫苏油0.90g，加入凝胶剂硬脂酸铝5.40g，使其全融后冷却至室温，然后加入表面活性剂磷脂9.00g，搅匀、搅拌，然后研磨成均匀乳液，乳剂罐装入硬胶囊，封口后得到藿香正气液态胶囊。
实施例6：
采用实施例5的工艺按照下表中处方量添加各物质。
表中单位：克 处方6 处方7 处方8 四味膏 135.00 139.50 144.00 三味膏粉 16.65 16.20 15.75 甘草膏粉 11.25 11.70 12.15 藿香油 2.25 1.80 1.35 紫苏油 0.68 0.90 1.12 色拉油 225.00 234.00 243.00 蜂蜡 40.50 31.50 22.50 磷脂 11.66 9.00 6.34 硬脂酸铝 7.02 5.40 3.78