说明书一种[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰 基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
卡非佐米(Carfilzomib)，化学名为(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙 酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2- 基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，是由Proteolix开发的一 类蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发难治的多发性骨髓瘤。于2012年7月20日由 美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐 米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤(MM)患者，其化学结构如下所示：
式(I)所示化合物为合成卡非佐米的中间体，化学名称为[(1S)-3-甲基 -1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯，式(I)所示化合物经过 偶联反应即制得卡非佐米。作为关键中间体，式(I)所示化合物合成最早见报 道于Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2283，合成路线如下：
该路线中以76％的产率得到式(I)和式(II)的混合物，化合物(I)：化合 物(II)的重量比为1.7:1，该反应不易控制，选择性较差，且化合物(I)、化合 物(II)的结晶性能较差，二者不易分离。
基于卡非佐米的药学价值及良好的市场前景，寻找一种操作简便，成本较低， 收率较高，可控性强的适合工业化生产化合物(I)的方法势在必行。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种成本低，收率好，可控性强 的适合工业化生产卡非佐米的中间体的新方法。
本发明涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙基]羰 基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(式I所示化合物)制备方法，包括如下步骤：在不对 称手性催化剂(R)-La-BINOL存在下，化合物(III)中加入三苯基膦，过氧叔丁 醇进行催化反应
所述的(R)-La-BINOL是具有以下结构的化合物：
进一步的，催化反应过程还包括溶剂相，其用量是本领域技术人员熟知的用 量，例如是反应物的5-10倍，其中溶剂相可选四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、石 油醚、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮，优选甲苯。
优选的，(R)-La-BINOL的用量为化合物(III)的1-10mol％，最优选2mol％。
优选的，三苯基膦的用量不少于化合物(III)的20mol％，最优选20mol％。
优选的，过氧叔丁醇的用量为化合物(III)的2-5倍，更优选2-3倍，最优 选3倍。
本专利中所述mol％是指相对于起始原料化合物(III)的摩尔百分比。
所述的反应温度为0-50℃，优选室温条件反应，室温条件下反应，反应完全 所需的时间最短。
本发明可以实现由起始原料(III)合成卡非佐米中间体(I)。所使用原料均易 得，反应条件简单，操作简便，后处理简单，且选择性好，收率良好，适合工业 化生产。
本发明的发明人还发现，当溶剂为甲苯，(R)-La-BINOL的用量为化合物(III) 的2mol％,三苯基膦的用量为化合物(III)的20mol％，过氧叔丁醇的摩尔用量为 化合物(III)的3倍时，有效解决了背景技术中现有技术存在的弊端，反应收率 达到85％，而ee值达到93％，而加大(R)-La-BINOL、三苯基膦或者过氧叔丁醇 的用量，收率和ee值并无增长。
本发明涉及一种卡非佐米中间体：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧 乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，采用不对称手性催化剂、三苯基 膦、过氧叔丁醇催化反应，最终得到的产品的ee值达93％，收率达85％。本方 法操作简单，成本低，产物纯度高，收率高，适用于工业生产制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要 的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1
向1L的反应瓶中加入化合物III(102g,0.4mol),不对称手性催化剂 (R)-La-BINOL(3.24g,2mol％)，三苯基膦(14.8g,20mol％)，500mL甲苯，室温搅拌。 然后，缓慢的滴加过氧叔丁醇(108g,1.2mol).反应0.5h后，TLC监控，反应完全 后，过滤反应液，收集滤液。滤液用300mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，减压旋转 蒸发四氢呋喃，然后加入乙酸乙酯400mL进行萃取处理，有机相依次用100mL 水洗涤，100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干得92g淡黄色油状 物，即为化合物I，收率85.0％，ee值为93％。
化合物I 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(dd,J＝14.1,7.3Hz, 1H),3.16(d,J＝5.2Hz,1H),2.99(d,J＝5.2Hz,1H),1.75–1.58(m,1H),1.41(s,3H),1.36(s, 9H),1.31–1.24(m,2H),0.87(t,J＝6.6Hz,6H).
实施例2
反应溶剂由甲苯变更为四氢呋喃，其余同实施例1，最终得到化合物I，收 率84.1％，ee值为91％。
实施例3
反应溶剂由甲苯变更为二氯甲烷，其余同实施例1，最终得到化合物I，收 率80.0％，ee值为85％。
实施例4
反应溶剂由甲苯变更为石油醚，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率 82.3％，ee值为90％。
实施例5
反应溶剂由甲苯变更为异丙醇，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率 80.6％，ee值为86％。
实施例6
反应溶剂由甲苯变更为乙酸乙酯，其余同实施例1，最终得到化合物I，收 率82.5％，ee值为79％。
实施例7
反应溶剂由甲苯变更为丙酮，其余同实施例1，最终得到化合物I，收率 86.2％，ee值为76％。
实施例8
通过改变(R)-La-BINOL和三苯基膦的加入量，其余同实施例1，最终得到 表1所示试验结果：
表1不同量R)-La-BINOL和三苯基膦组合反应所得试验数据表
从表1数据可以看出，当溶剂为甲苯，(R)-La-BINOL的用量为化合物(III) 的2mol％,三苯基膦的用量为化合物(III)的20mol％，过氧叔丁醇的摩尔用量为 化合物(III)的3倍时，反应收率达到85％，而ee值达到93％，而加大 (R)-La-BINOL、三苯基膦或者过氧叔丁醇的用量，收率和ee值并无增长。
实施例9
过氧叔丁醇的摩尔用量为化合物(III)的2倍，其余同实施例1，最终得到 化合物I，收率81.7％，ee值为86％。
实施例10
过氧叔丁醇的摩尔用量为化合物(III)的4倍，其余同实施例1，最终得到 化合物I，收率84.2％，ee值为92％。
实施例11
过氧叔丁醇的摩尔用量为化合物(III)的5倍，其余同实施例1，最终得到 化合物I，收率82.5％，ee值为90％。
以上内容仅仅是对本发明工艺路线所作的举例和说明，所属本技术领域的技 术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代， 只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的 保护范围。