孕烷二酮或二醇作为神经镇痛剂的应用 【发明领域】
本发明总地涉及在对于神经性疼痛的反应中诱导止痛。在考虑治疗疼痛的方法时，了解急性和慢性疼痛之间的区别很重要。急性疼痛发生在组织损伤或炎症时，由于疼痛受体的化学、机械或热刺激而介导。相比之下，慢性疼痛本身构成了一种疾病，它没有保护性生物功能。慢性疼痛持续不断，可以在初始损伤后持续数年。慢性、非-恶性疼痛主要构成神经疼痛，可定义为神经系统原发损伤或功能紊乱导致的疼痛。神经疼痛和各种疾病状态相关联并存在一系列临床症状。
神经疼痛经常报告为具有刀刺或持续烧灼感特征，并经常伴随出现异常的感觉症例如痛觉异常和痛觉过敏。痛觉异常定义为由通常不引起疼痛反应的刺激所致的疼痛，痛觉过敏的特征为对于一般的疼痛刺激疼痛反应增加。以神经性疼痛为特征的一些疾病包括单神经根病、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、幻肢痛、复合性区域疼痛综合征和各种周围神经病变。然而，对于因炎症过程或急性损伤引起的急性疼痛已有许多的有效治疗方法，尤其包括用类鸦片和非类固醇抗炎药物(NSAIDs)，神经疼痛是一个治疗需要远没有满足的领域。由于神经疼痛与炎症疼痛有不同的病理生理机制，用于治疗炎症和其他疼痛的有效药物在神经疼痛治疗中效果不佳。特别是，和炎症疼痛治疗相比，类鸦片治疗神经疼痛的效果下降，类鸦片在神经疼痛中的剂量反应曲线移到了炎症疼痛的右方。临床治疗神经疼痛的常规药物主要依靠三环抗-抑郁药和某些抗-惊厥药，但即使是这些药物在临床上只能使得不到50％的病人明显(50％以上的疼痛缓解)疼痛缓解。这些药物还伴有明显的副作用。
因此迫切需要改进的处理神经疼痛问题的治疗方法，这正是本发明此说明书中已考虑的。本发明的其他目标将从以下详细描述中变得显而易见。
发明概述
根据本发明的一种实施方案，提供了在哺乳动物对神经性疼痛的反应中诱导止痛地一种方法，该方法包括给予哺乳动物有效剂量的式I化合物
式I
其中R1是H、OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烷酰基或-OR；
R2是H、OH、OR或＝O；
R3是H、OH或C1-C4烷基；
R4是H、OH、＝O、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烷酰基或-OR；
R5是H、OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烷酰基或-OR；
R6是H、OH、＝CH2或C1-C4烃基；
R7是H、OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烷酰基、SH、SR或-OR；
R是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4烷酰基；
或其药学上可接受的衍生物。
根据本述发明的另一实施方案，提供了在哺乳动物对神经性疼痛的反应中，诱导止痛而没有明显镇静作用的一种方法，该方法包括给予哺乳动物有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明的另一实施方案，提供了在哺乳动物对神经性疼痛的反应中，诱导止痛而没有明显镇静作用的一种方法，该方法包括给予哺乳动物有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的衍生物，同时一起给予至少一种药学上可接受的添加剂。
本发明的又一种实施方案，提供了在哺乳动物对神经性疼痛的反应中，诱导止痛的一种方法，该方法包括同时或相继给予哺乳动物有效剂量的镇痛化合物，例如类鸦片、以及式I化合物或其药学上可接受的衍生物。优选镇痛化合物和式I化合物或其药学上可接受的衍生物以协同性有效量给药。优选此方法不导致明显镇静作用。
本发明还涉及式I化合物或其药学上可接受的衍生物，在制造对神经性疼痛的反应中，能诱导止痛而没有明显镇静作用的药物中的应用。
本发明又一种实施方案，提供了在哺乳动物对神经性疼痛的反应中，诱导止痛的一种药盒，该药盒包括镇痛化合物，例如类鸦片和式I化合物或其药学上可接受的衍生物。
例如，所述镇痛化合物可以是类鸦片，选自芬酞尼、羟氢可待酮、可待因、二氢可待因、醋酸二氢可待因酮烯醇、吗啡、脱氧吗啡、阿朴吗啡、哌替啶、美沙酮、右旋丙氧芬、镇痛新、dextromoramide、羟基吗啡酮、氢化吗啡酮、二氢吗啡、诺司卡品、罂粟碱、papaveretum、阿尔芬太尼、叔丁啡和曲马多及其药学上可接受的衍生物。
在一种优选的实施方案中，R7是OH、OR、SH、SR或卤素，更优选的是OH、OR、SH或SR。在另一优选实施方案中，R2是OH、OR，更优选是α-构象。
优选的式I化合物是那些其中
R1是H、OH或甲基；
R2是OH；
R3是H或甲基；
R4是H、OH或＝O；
R5是H、OH或甲基；
R6是H或甲基；
R7是OH、OC2-4烷酰基(例如OCOCH3)、SH、SCOCH3、Cl、Br或F。
在另一种优选实施方案中，R1是H，R2是α-构象的OH，R3是甲基(α-构象或β-构象)，R7是OH或OR。
在另一种实施方案中，所述式I化合物是孕二酮，即R2或R4是＝O。
在本发明一特定优选实施方案中，式I化合物是醋酸alpha-dolone。
本发明的化合物给药方式可以是口服、静脉内、肌肉内、腹膜内、胃内、囊内、经真皮或肠内给药。一特定的优选形式，所述化合物可口服给药。
优选式I的化合物给药的最大剂量是大约2g/70kg每6小时一次。
在本发明特定优选的实施方案中，所述哺乳动物是人。
附图简要说明
本发明将参考下面的图来进一步描述，其中：
图1显示腹膜内注射60-200mg/kg醋酸alpha-dolone后雄性Wistar大鼠的醋酸alpha-dolone剂量(mg/kg)和静息时间(秒)的对比图。盐水同时处理的对照大鼠的结果以虚线表示。
图2显示腹膜内注射0.125-1.0mg/kg氧可待酮后雄性Wistar大鼠的氧可待酮剂量(mg/kg)和静息时间(秒)的对比图。盐水同时处理对照大鼠的结果以虚线表示。
图3显示腹膜内注射氧可待酮(0.5mg/kg)和腹膜内注射醋酸alpha-dolone(10mg/kg)联合氧可待酮(0.5mg/kg)静息时间计数的直方图。
图4显示L5和L6紧扎的Chung神经病变模型雄性Wistar大鼠从给药开始的时间(小时)和收爪阈(Log克)值的对比图。收爪阈值在腹膜内注射20mg/kg和40mg/kg醋酸alpha-dolone之前和之后测定。
图5显示糖尿病神经病变的雄性Wistar大鼠中抗疼痛反应效果与正常体重匹配雄性Wistar大鼠在给予氧可待酮(250g/kg)、醋酸alpha-dolone(a.醋酸盐)(6mg/kg)或相同剂量的氧可待酮和醋酸alpha-dolone(a.醋酸盐)联用的比较图。抗疼痛反应效果的评价通过监视有害电流(ECT)(A)、尾巴反应时间(B)和爪压迫(C)实验进行。
图6是对照雄性Wistar大鼠腹膜内注射芬太尼后抗-疼痛反应作用的剂量反应曲线图(图6A)以及糖尿病神经病变雄性Wistar大鼠腹膜内单独或同时注射芬太尼和醋酸alpha-dolone后的剂量反应曲线图(6B)。
图7是对照雄性Wistar大鼠腹膜内注射吗啡后抗-疼痛反应作用的剂量反应曲线图(图7A)以及糖尿病神经病变雄性Wistar大鼠腹膜内单独或同时注射吗啡和醋酸alpha-dolone后的剂量反应曲线图(7B)。
图8是对照雄性Wistar大鼠腹膜内注射氧可待酮后抗-疼痛反应作用的剂量反应曲线图(图8A)以及糖尿病神经病变雄性Wistar大鼠腹膜内单独或同时注射氧可待酮和醋酸alpha-dolone后的剂量反应曲线图(8B)。
图9是对照(图9A)和糖尿病神经病变雄性Wistar大鼠(9B)腹膜内施用醋酸alpha-dolone后抗-疼痛反应作用的剂量反应曲线图。
发明详述
此说明书和以下的权利要求书中，除非文内另外需要说明外，名词“包含”，以及变化形式“含有”和“包括”，应理解为意味着包含所说明的整体或步骤或一组整体或步骤，但不排除任何其他整体或步骤或一组整体或步骤。
如上所述，本发明涉及在哺乳动物对神经性疼痛的反应中，诱导止痛的方法。在本文中，名词“哺乳动物”包括人和其他哺乳动物，例如实验室动物包括大鼠、小鼠、猿猴和豚鼠，家畜包括猫、狗、兔，农业动物包括牛、绵羊、山羊、马和猪，捕获的野生动物例如狮子、老虎、大象等等。
本说明书中，术语“神经性疼痛”应理解为神经系统中原发损伤或功能障碍引起或导致的疼痛。本发明方法的目的是在哺乳动物，优选人、病人对所患的神经性疼痛反应中，诱导止痛。在本文中，术语“止痛”描述为一种对疼痛敏感性降低的状态，优选不发生明显镇静作用，并优选对触觉没有影响。宜对疼痛的敏感性降低至少30％，优选至少50％，更优选至少70％，特别优选至少85％。在本发明最优选的情况中，对神经疼痛的敏感性完全或基本上完全改变了。为了评估本发明所述方法诱导止痛而致的对疼痛敏感性降低的水平，可进行实验，例如短期的McGill疼痛问卷调查和/或疼痛强度的目视模拟评分和/或疼痛强度的口述估计评分和/或采用von Frey hairs或相似装置测定触觉痛觉异常。这些实验是本领域的标准实验，是技术人员熟知的。
术语“明显镇静作用”表示本发明的方法(和组合物)不会导致病人有实际意义的镇静作用，例如被治疗病人明显可见或表现出昏昏欲睡或失去知觉。因此，给予本文所述的优选化合物不会导致病人睡眠或昏昏欲睡到干扰或防碍白天和白天生活相关活动的程度，例如人们驾驶汽车或操作机器，或动物进食和饲养。当式I化合物或其药学上可接受的衍生物和其他止痛化合物同时给药的或相继给药时，可以理解“明显镇静作用”指超过该止痛化合物所致镇静的镇静作用。
在一实施方案中，本发明的优选式I化合物是孕二酮化合物。作为一个例子，3，20-孕烷二烷酮的化学结构，和类固醇环系统的常规编号在下面的式II中显示。其他可考虑的孕烷二酮化合物是11，20-孕烷二酮。
式II
式I包括的化合物和相关化合物，例如C20氨基孕烷，也可用于本文所述的方法，例如见The Merck Index(第13版)和澳大利亚专利第698,746号，US专利第3,558,608号，GB专利第1,317,184号，GB专利第1,317,185号，以及德国专利第2,162,593和2,162,554号。
以文献的全部主题和化学摘要第77卷，1972的项目105627c和9285c，；化学摘要5第75卷，1971的64113v、64114w、20793n，；化学摘要第79卷，1973的115783f和66672h，；以及化学摘要第78卷1973的1020345，均予考虑包括和纳入本文中。
参考上述文献提供了可以在生产式I化合物中采用的合成方法。其他化合物可以从商业来源获得，如Steraloids(Newport，Rhode Island)或天然产生。其他化合物，例如上面参考文献中所述的化合物，可通过本领域所知的标准方法进行化学制备获得。
式I的特别优选化合物是21-乙酸基-3α-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮，通常指醋酸alpha-dolone，见式III描述。
式III
所述发明考虑的另外一种式I化合物是醋酸alpha-dolone的脱酰基形式：
本发明考虑的又一种式I化合物是：
所述发明其他优选化合物包括3α-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮；3α-羟基-21-丙酰氧基-5α-孕烷-11，20-二酮；21-异丁酰氧基(isobutyryloxy)-3α-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮；21-半琥珀酰氧基-3α-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮；3α-羟基-5-孕烷-20-酮以及(3α-5α)-3，17，21-三羟基-孕烷-11，20-二酮；(3α-5β)-3，17，21-三羟基-孕烷-11，20-二酮；3β，17βα，21-三羟基-5α-孕烷-11，20-二酮；3β，11β，21-三羟基-5α-孕烷-11，20-二酮；3β，17α，21-三羟基-5α-孕烷-20-酮；5α-孕烷-3，20-二酮和5β-孕烷-3，20-二酮。
本发明特别优选化合物在21位置有一个羟基或巯基，例如R7是OH、SH、OR(如OC2-4烷酰基)或SR，更优选是OH或OR。本发明其他优选实施方案是式I化合物，或其药学上可接受的衍生物，一旦给予病人它们能够形成葡糖苷酸代谢产物。其他仍优选化合物是孕烷二酮化合物，例如R2或R4是＝O。在另一实施方案中，R5和R6是氢。在另一实施方案中，R7是OC2-4烷酰基。在本发明其他优选的实施方案中，R7和R2单独选自OH和OR，例如R2是OH，R7是OH或OR。其他优选化合物是R3是β-甲基的那些化合物。式I特别优选化合物可具有合适的二种或多种上述优选特征。
参见式I，此类化合物当然是本领域技术人员所熟知的，没有特殊定义的替代基会被氢原子占据，但由于额外的化合价，它们的存在是必然的。也可以明白当例如R2代表在3位碳上有一氧基时，此位置上不会有氢结合。当R4是氧并且R6是亚甲基时，这也适用。
本文所用的术语“烷基”表示直链、支链或单环的烷基，优选包括1-4个碳原子。直链、支链和环的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基和环丁基。
本文所用的术语“烯基”表示从直链、支链或环状烯烃形成的基团，包括单-或多聚-不饱和烷基或环烷基。具体的例子包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基和异丁烯基。
名词“烷酰基”表示直链或支链酰基(CO烷基)例如乙酰基(COCH3)、丙酰基(COCH2CH3)、丁酰基(COCH2CH2CH3)和异丁酰基(COCH(CH3)2)。
本发明的另外一个方面，在哺乳动物对神经性疼痛的反应中，诱导止痛的方法，包括同时或相继给予需要这种治疗的哺乳动物叠加性或更优选协同性有效剂量的式I化合物，或其药学上可接受的衍生物，和另外一种止痛化合物例如类鸦片。因此，协同性有效剂量的式I化合物，或其药学上可接受的衍生物，当和类鸦片同时或相继给药时可恢复类鸦片对神经疼痛的反应性。所述式I化合物，或其药学上可接受的衍生物，和类鸦片可以联合形式给药，例如含活性制剂的单一组合物，或分开的剂量给药。短暂给予所述活性制剂，以获得叠加性或协同性止痛作用。
如本文所用的那样，类鸦片化合物(类鸦片)包括类鸦片受体的部分或完全激动剂的任何化合物。
类鸦片化合物是为人熟知的，包括天然产生衍生自鸦片的化合物，例如可待因、吗啡、罂粟碱以及通常结构相似的这类化合物的衍生物，以及其他有止痛剂活性的化合物。本发明考虑的类鸦片化合物的具体例子包括：芬酞尼、羟氢可待酮、可待因、二氢可待因、醋酸二氢可待因酮烯醇、吗啡、脱氧吗啡、阿朴吗啡、哌替啶、美沙酮、右旋丙氧芬、镇痛新、dextromoramide、羟基吗啡酮、氢化吗啡酮、二氢吗啡、诺司卡品、罂粟碱、papaveretum、阿尔芬太尼、叔丁啡和曲马多及其药学上可接的衍生物和/或其互变异构体。
词组“药学上可接受的衍生物”表示任何药学上可接受的盐、前体药物、水合物、溶剂合物、代谢产物或任何其他化合物，在对受试者给药后，能够提供(直接或间接)浓缩的该化合物或生理学(例如止痛)等同的活性化合物，或其活性代谢产物或残留物。合适衍生物的例子是由OH或SH(例如C21 OH或SH)基团与合适的羧酸反应形成的酯，例如C1-3烷基-CO2H和HO2C-(CH2)n-CO2H(其中n是1-10，优选1-4)，以及CO2H-CH2苯基。
因此，所述式I化合物可以是结晶的形式，或作为游离化合物或作为溶剂合物(例如水合物)。溶剂化的方法通常是本领域知道的。
本发明活性化合物的盐是优选的药学上可接受的盐，但要认识到其非-药学上可接受的盐也在本发明的范围之内，因为它们可用于制备药学上可接受盐的过程中的中间产物。药学上可接受的盐的例子包括药学上可接受的阳离子盐，例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵盐；药学上可接受的无机酸的酸加成盐，例如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或药学上可接受的有机酸盐，例如醋酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、黏液酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲基磺酸、三卤素甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、软脂酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸。
本文所用的术语“前体药物”广义上包括那些能在体内以转变为感兴趣化合物的化合物(例如通过酶解或水解)。其例子包括酯，例如羟基或巯基酯，以及磷酸酯和磺酸酯。酰化羟基或巯基的方法是本领域知道的，例如通过羧酸和乙醇(羟基)或巯基反应。合适的前体药物的其他例子描述见Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier，1985。
术语“代谢产物”包括，一旦对受试者给药后，式I化合物在体内，可能转变生成的任何化合物。这种代谢产物的例子是葡糖苷酸盐、硫酸盐和羟基化物。
将会明白本文描述的化合物可以所述的互变异构形式存在，例如其互变异构体。本文所用的术语“互变异构体”最广意包括那些能够以两种同分异构体之间平衡状态存在的化合物。这样的化合物的区别在于连接两原子或基团的键以及这些原子或基团在化合物中的位置。一个具体的例子是酮-烯醇互变异构现象。
本发明的化合物可以是电中性或带有结合的阴离子的聚阳离子而电中性。合适的结合阴离子包括硫酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、氯化物、硝酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、卤代磺酸盐或三卤代甲基磺酸盐。
可以用本发明的方法治疗的神经痛包括单神经根病、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、幻肢痛、复合性区域疼痛综合征、与AIDS和感染人免疫缺陷病毒相关的神经疼痛和各种周围神经病变，包括但不限于药物引起和糖尿病神经病变。
式I化合物和其药学上可接受的衍生物，以及可以任选的和它们(指“活性成分，制剂或化合物”)联合给药的止痛化合物(例如阿片制剂)可以通过任何合适的途径给药治疗。将会明白式I化合物和其药学上可接受的衍生物优选以不导致受试者明显镇静作用的途径给药。合适的给药途径包括口服、直肠、鼻腔、吸入气溶胶或微粒、局部(包括面颊和舌下)、经皮、阴道、膀胱内和胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、胸骨内、鞘内、硬膜外和皮内)给药。优选的，式I化合物和其药学上可接受的衍生物的给药通过一种途径，此途径首先将该化合物呈递给受试者的胃。在本发明一特别优选的实施方案中，式I化合物通过口服途径给药，然而将会理解该优选途径将随着受试者的病况和年龄，待治疗神经疼痛的性质，疼痛在受试者中的部位以及医生或兽医判诊断而不同。
如本文所用，“有效量”指当活性化合物根据合适的剂量方案给药时能提供理想的止痛活性。优选的所述式I化合物或其药学上可接受的衍生物的量，是提供理想的止痛活性又不导致镇静作用的量。剂量给药可以间隔数分钟、数小时、数天、数周或数月。合适的给药剂量和方案可由主治医生或兽医决定。例如，式I化合物或其药学上可接受的衍生物可以每6小时50-2000mg的速率对受试者给药，例如50-500mg。止痛剂，例如类鸦片的剂量，可由主治医生根据实践中的剂量速率来决定。例如，芬太尼可以大约100μg的量给药，而吗啡可以1-5g的量给药。
本发明的组合物至少包括一种式I化合物或其药学上可接受的衍生物，任选的含有一种止痛化合物，例如类鸦片，和含有一种或多种药学上可接受的添加剂例如运载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂，以及任选的其他药物。这些包括所有常规的溶剂、分散剂、填充剂、固体运载体、包衣剂、抗真菌或抗细菌制剂、真皮渗透剂、表面活性剂、等渗和吸附剂，以及缓释或控释基质。用于本发明的组合物还包括其他添加的生理学活性剂，例如其他止痛剂。所述化合物可以以一种组分药盒的形式出现，以适合同时或相继给予此活性成分。每种运载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂必须是药学上“可接受的”，意味着与此组合物中的其他成分相容并且对受试者不会造成损伤。该组合物可以方便的以单位剂量的形式提供，并可以通过本领域熟知的方法配制。这类方法的步骤包括将此活性成分与组成一种或多种附属成分的运载体相混合。通常，所述组合物通过均匀和密切地将此活性成分与液体运载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂或精细分离的固体运载体相混合来配制，然后如果需要使产物成形。
适合口服给药的本发明的组合物可以独立单位提供，例如胶囊、香袋或药片，含有预先确定量的活性成分；如粉末或颗粒；溶液或水相或非水相悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水乳剂。所述活性成分也可以以大药丸、药糖剂或糊剂的形式提供。
片剂可以通过压制或模塑制造，任选含有一种或多种附属成分。压制片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒来配制，任选和粘合剂(例如惰性稀释剂、防腐崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂相混合。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑含惰性液体稀释剂的湿粉末化合物来制得。片剂可任选地涂上包衣或划痕，可以用例如各种比例的羟丙甲基纤维素配制成可供缓释或控释此活性成分的制剂，来提供理想的释放方式。片剂也可以任选的用肠衣来提供除胃之外的肠道部位的释放。
适合胃肠外给药的组合物包括用水性和非水性等渗无菌注射液，可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使该组合物与受试者血液等渗的溶质；用水性和非水性无菌悬浮液，可包含悬浮剂和增稠剂。该组合物可以单剂量或多剂量密封容器，例如，安瓿和小瓶提供，可以冷干(冻干)状态储存，只需要在应用之前即刻加入无菌液态载体，例如注射用水。即刻使用的注射液和悬浮液可以从上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂来配制。
适合局部皮肤给药的组合物，例如透皮给药，可含有溶解于或悬浮于任何合适运载体或基质的此活性化合物，剂型可以是洗剂、凝胶、乳膏、糊剂、软膏等等。合适的运载体可包括矿物油、丙二醇、聚氧乙烯蜡和长链醇。透皮装置，例如也可以用贴片，可包括由合适材料，如硝酸纤维素/醋酸纤维素，丙烯和聚碳酸酯制造的微孔膜。贴片也可包括合适的皮肤粘合和背衬材料。
式I化合物也可以植入物形式提供，含载有药物的聚合装置，其中所述聚合物是生物相容和非-毒性的。合适的聚合物包括水凝胶、聚硅酮、聚乙烯和可生物降解的聚合物。
本发明的化合物可以持续(例如控释)或缓慢释放的形式给药。一种持续释放的制剂是给药后此活性成分在患者体内缓慢释放，并在最低需要时间内保持所需要的药物浓度。持续释放制剂的配制是技术人员所知的。剂型包括口服剂型、植入物和透皮剂型。为了缓慢释放给药，此活性成分可以悬浮为缓释微粒或在包在脂质体内。
应该明白除了上面特别提到的成分外，本发明的组合物可包括本领域常规的其他试剂，关于所述组合物的类型，例如那些适合口服给药的，还可包括例如粘合剂、增甜剂、增稠剂、调味剂、分解剂、被覆剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。
药学上可接受的运载体、稀释剂和赋形剂以及配制药物组合物和制剂的方法的其他细节，揭示于Remmingtons Pharmaceutical Sciences第18版，1990，Mack出版公司，Easton，美国宾夕法尼亚州，本文将其公开内容完整纳入参考文献。
本发明中应用的化合物也可以应用在兽医的组合物中。这些组合物可通过本领域所知的合适方法配制。这类组合物的例子包括那些适合：
(a)口服给药，例如灌药包括用水性和非水性溶液或悬浮液、片剂、大丸药、粉末、颗粒、小丸，与饲料、糊剂混合用于舌头；
(b)胃肠外给药，例如皮下、肌肉内或静脉内注射的无菌溶液或悬浮液；
(c)局部应用，例如乳膏、软膏、凝胶、洗剂等等。
式I的特别优选化合物包括醋酸alpha-dolone和葡糖苷酸alpha-dolone或其他前体药物，它们将在体内提供21-OH基团。如果采用式I活性剂的其他盐形式，优选采用硫酸盐或甲烷磺酸盐，更优选在C21的位置。
本发明特别优选的实施方案中，式I化合物是口服给药，优选片剂、胶囊、药糖块或液体剂型。给药的组合物优选包括表面活性剂和/或溶解促进剂。一种合适的溶解促进剂是水-溶性的聚乙氧基调味油，合适的表面活性剂的例子是Cremophor-EL。alpha-dolone或孕烷二酮合适的剂量范围例如口服是50-500mg/6小时。吗啡的合适剂量范围是2.5-20mg/3-6小时，含氧可待酮和其他类鸦片是2-50mg/3-12小时。
实施例
本发明现在将参考下面的实施例作进一步描述，实施例仅仅是为了阐述，而不是限制上文描述的普遍性。
实施例1
神经疼痛的动物模型-实验方法
尚无人类实验性神经疼痛模型。已有数种动物模型，它们在诱导疼痛的方法以及体征和症状的相对平衡中有所不同。因此，研究者在尝试鉴定有用的药物疗法中，将应用一组这些动物模型。
目前所用的神经疼痛模型大多数都有一个共同的特征，即在周围神经(通常是坐骨神经)部分损伤后后腿皮肤感觉阈值改变。特别是，显示对有害热刺激痛觉过敏和对冷的机械刺激痛觉异常可用作后果的测定。最常用的两种模型是坐骨神经慢性束缚损伤(CCI)以及脊神经结扎模型(SNL)。CCI模型包括大腿中部坐骨神经用铬肠缝线较松的结扎。对于肠线的反应是产生炎症反应，结果丢失大多数的A-纤维和一些C纤维，但很少丢失细胞体。这将伴有自发疼痛-相关行为，痛觉过敏和痛觉异常相关联。SNL模型(Chung模型)包括构成坐骨神经的L5和L6脊神经损伤，这将伴随发生自发性疼痛样行为以及长时间持续的痛觉异常和痛觉过敏。
神经病变动物模型大多数是以个别的周围神经损伤为基础的。然而，一些模型已经发展为更接近模拟个体疾病的状态，其例子是糖尿病周围神经病变的链脲霉素模型。在这个模型中，注射链脲霉素会诱发糖尿病，接着是痛觉过敏和痛觉异常疼痛。
此研究中，研究了单独或一起给药醋酸alpha-dolone和类鸦片、氧可待酮的镇静作用。这样确定的非镇静剂量在两种大鼠神经疼痛模型：扎紧L5/6神经根的Chung模型和链脲霉素诱导的糖尿病神经病变中测试了止痛效果。采用醋酸alpha-dolone作为止痛性神经类固醇的例子具有独特的止痛性能(其通过作用于脊髓GABAA受体)，并且选择氧可待酮来代表预期的临床应用范围类鸦片的行为和结果。
(i)镇静作用的检测
给予雄性Wistar大鼠(n＝10/每剂量组)一定剂量范围的醋酸alpha-dolone(溶于10％Cremophor中，60-200mg/kg腹膜内注射)或氧可待酮(溶于盐水中，0.125-1.0mg/kg腹膜内注射)单独或氧可待酮(0.5mg/kg)和醋酸alpha-dolone同时给药(10mg/kg，都是腹膜内注射)。这些大鼠从没用过所述药物，并同时打开饲养地活动监视系统。注射药物或药物化合物后，通过阻断黑盒中一格交叉红外光束监视每个大鼠的活动。从光束阻断数量计算的静息时间计为30分钟。合并每种药物剂量的10次重复观测，取平均值±SEM相对盐水对照标绘在剂量反应曲线上。
采用开放饲养地活动监视的实验中静息时间测定的结果显示如下，对于醋酸alpha-dolone和氧可待酮单独给药与盐水对照比较(图1和2)，以及单独给予氧可待酮0.5mg/kg和醋酸alpha-dolone10mg/kg一起比较(图3)。
和盐水对照相比给予醋酸alpha-dolone低于100mg/kg，以及氧可待酮少低1.0mg/kg时不会增加静息时间。和盐水对照相比，每种药物的较低剂量(醋酸alpha-dolone60mg/kg；氧可待酮0.25和0.125mg/kg)实际上减少了静息时间。而且，在0.5mg/kg氧可待酮中加入10mg/kg醋酸alpha-dolone通过开放饲养地活动监测时静止时间的评估不会引起镇静作用的增加。因此神经疼痛模型中观察到的，这些剂量或更低量的每种药物单独或联合给药可能显示的抗-疼痛反应活性，不能用产生镇静作用来解释。
(ii)Chung神经疼痛模型
根据Kim和Chung描述的方法准备扎紧神经根的大鼠。测定腹膜内注射alpha-dolone(20和40mg/kg；n＝10/组)前和后大鼠收爪行为的阈值。这是采用Randall Sellito装置完成的，其中体重增加归因于患神经病变的爪。收爪的阈值是大鼠将其爪从该装置中收回时的重量。
这是一种神经病变的疼痛模型，其中通过扎紧同侧腰背根诱发大鼠一个后爪异常疼痛。此模型中一组10只腹膜内接受醋酸alpha-dolone的大鼠的结果见图4。可见神经结扎会降低机械刺激收爪的阈值，从操作前的正常疼痛反应刺激水平降至给予alpha-dolone的0时间时的正常无疼痛反应水平。
(iii)糖尿病神经病变疼痛模型
给70只大鼠腹膜内注射溶解在氯化钠(0.9％)中的链脲霉素(STZ)(150mg/kg总剂量)(Sapphire Bioscience)。150mg的剂量在连续两天给予两次75mg/kg注射。另外一组动物注射盐水作为动载体对照(n＝10)。通过应用Ames血糖薄膜测试条和反射比比色计(Ames 3型血糖测定仪Bayer/Diagnostics)测定尾静脉血糖水平，证实注射STZ一周后发生了糖尿病。只有血糖最终水平≥15mM的动物才视为糖尿病。每次疼痛反应实验后即刻重测试大鼠的高血糖症。采用爪压迫实验评估疼痛过敏，如Randall和Selitto以前所述(Randall L.O，Selitto，J.J 1957.AMethod for Measurement of Analgesic Activity in Inflamed Tissue Archiv.Int.Pharmacodynamie：111；409)。合并每组的重复结果，计算出平均值±SEM，绘为直方图。实验在第一次注射STZ后花费了5周时间。爪压迫疼痛阈低于30g的动物(正常体重匹配大鼠值的60％)被视为已经发生了痛觉过敏/神经性疼痛，将它用于进一步的实验中。这占所有STZ治疗大鼠的91％。
对正常体重匹配和糖尿病神经病变的大鼠组(n＝10/组)单独或联合给予醋酸alpha-dolone(6mg/kg)和氧可待酮(250g/kg)后作抗疼痛反应效果评价，用有害电流(ECT)、尾巴服时间(TFL)和爪压迫(C)作评估。
正常体重匹配和糖尿病神经病变的大鼠单独或联合给予醋酸alpha-dolone(6mg/kg)和氧可待酮(250g/kg)后，用有害电流(ECT)、尾巴弹击躲藏(TFL)和爪压迫(C)评价了抗疼痛反应的效果，见图5(分别是A、B、C)。
可见糖尿病神经病变疼痛对单用类鸦片或醋酸alpha-dolone的抗疼痛反应作用有最低限度的反应。然而，两种药物联用导致抗疼痛反应等同于采用类鸦片的正常大鼠中。如开放饲养地活动监实验所评估的那样，单独或联用的神经类固醇和类鸦片的剂量完全低于导致镇静作用的剂量。重要的是，当类鸦片和醋酸alpha-dolone一起给药时显示出的抗疼痛反应效果要比所期待的它们单个作用相加更大。
例2
神经疼痛模型
Courteix和同事已经开发了一种糖尿病诱导的神经疼痛模型。他们发现在大鼠中诱导实验性胰岛素-依赖性糖尿病会导致痛觉异常和痛觉过敏。他们继续证明静脉注射吗啡诱导产生剂量-依赖性抗-疼痛反应所用的剂量，是那些用机械性疼痛爪压迫试验正常大鼠的两倍。因此此糖尿病模型再现了人糖尿病神经疼痛的经历；它是类鸦片耐受性的。此实验报导应用这个模型来评价醋酸alpha-dolone和三种类鸦片：芬太尼、吗啡、氧可待酮单独和联合应用产生的抗疼痛反应的相对效果，采用Randall Sellito方法测定爪压迫来评估。
方法：
这些实验采用雄性Wistar大鼠(体重65-80g)。每个笼子在标准实验室条件下装5只动物。提供加libitum的食物和水。
(i)糖尿病/痛觉过敏的诱导
大鼠腹膜内(IP)注射溶解在氯化钠(0.9％)中的链脲霉素(STZ)(150mg/kg总剂量)(Sapphire Bisscience)。150mg的剂量在连续两天给予两次75mg/kg注射。用Ames血糖薄膜试验条和反射比比色计(Ames血糖测计仪3，Bayer Diaguostics)测定尾静脉血糖水平，证实注射STZ一周后发生了糖尿病。只有血糖最终水平≥15mM的动物才视为患糖尿病。大鼠每周一次重测试高血糖症来确认连续的高血糖记录。用爪压迫实验评估痛觉过敏，如Randall和Selitto以前所述。
实验在第一次注射STZ后花费了5周时间。爪压迫疼痛反应阈低于30g的动物(正常体重匹配大鼠值的60％)被视为已经产生了痛觉过敏/神经性疼痛，将它们用于进一步的实验中。这占此组实验中所有STZ处理大鼠的25％。
(ii)疼痛反应试验
在成功证明通过爪压迫实验糖尿病动物产生了痛觉过敏后，在糖尿病神经病变动物和体重-匹配的对照中进行了更广泛的疼痛反应试验示范；对照大鼠年轻1-2周。爪压迫(PP)实验按Randall和Selitto所述方法测定，采用Ugo-Basile测痛计(Apelex；探针1mm；重量：10g；对左后爪施加逐渐增强的压力直到引起大鼠发声)。以下程序用于糖尿病神经病变和正常体重匹配的对照大鼠组(n＝4-8)的每次实验：
·每5分钟测定收爪阈值，持续15分钟，产生读数a、b、c
·腹膜内注射药物或药物组合
·每5分钟测定收爪阈值，持续35分钟，产生读数d、e、f、g、h、i和j
起始阈值a、b、c各大鼠之间不同。因此，为了获得有意义的结果，将神经病变大鼠对于腹膜内注射药物的反应按以下公式标准化。
％最大作用＝[(h，i，j的平均值)-(a，b，c的平均值)]/[(X)-(a，b，c的平均值)]×100
正常体重匹配对照大鼠按以下公式标准化
按初始水平比例的阈值增加＝1+[(h，i，j的平均值)-(a，b，c的平均值)]/(X)
其中，X代表体重匹配正常大鼠所有用药前爪压迫阈值的平均值。在正常体重匹配的大鼠中，计算为2.0的反应表示药物处理使得爪压迫试验的疼痛阈倍增。在糖尿病神经病变的大鼠中，计算为100％的反应是指药物或药物联用将收爪阈值提高到正常大鼠的阈值；痛觉异常和痛觉过敏完全改变了。合并采用每种剂量的特定药物或药物联用重复实验的结果，并表达为平均值和SEM。
所述实验以盲法方式实施，即实施爪压迫阈值测定的人不知道所给药物的剂量。为每只单独给予类鸦片的正常体重匹配对照大鼠以及每只单独给予类鸦片或腹膜内联合给予1.0mg/kg醋酸alpha-dolone的糖尿病神经病变大鼠建立剂量反应曲线。此外，为单独腹膜内醋酸alpha-dolone的正常体重匹配对照大鼠以及糖尿病神经病变大鼠建立剂量反应曲线。
(iii)结果
图6A、7A和8A显示正常大鼠和糖尿病神经病变大鼠中3种类鸦片各自的剂量反应曲线。在所有情况中，引起正常体重匹配大鼠中明显抗疼痛反应的类鸦片剂量，导致了糖尿病神经病变大鼠中的痛觉异常和痛觉过敏很少改变或完全不改变。
另外一方面，见图9，醋酸alpha-dolone导致糖尿病神经病变大鼠中产生剂量相关抗疼痛反应的效力与正常体重匹配大鼠抗疼痛反应相同。两种剂量反应曲线相互重叠。在这些研究中(10mg/kg)所用的最大剂量醋酸alpha-dolone改变了糖尿病大鼠对爪压迫的80％的痛觉异常和痛觉过敏。
1.0mg/kg醋酸alpha-dolone，当单独给药时，对产生抗疼痛反应是无效的，将它和每种课题类鸦片共同给予糖尿病神经病变大鼠产生了明显的抗疼痛反应(图6B、7B、8B)。单独给药时无效的类鸦片剂量完全改变了糖尿病神经病变大鼠对爪压迫的痛觉异常和痛觉过敏。
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