盐酸西那卡塞及其中间体的合成方法.pdf

本发明公开了一种盐酸西那卡塞及其中间体的合成方法，盐酸西那卡塞是由3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺与1-(萘-1-基)乙酮进行不对称还原氨化得到；不对称还原氨化是用汉斯酯与手性膦配体联合使用进行不对称诱导。3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺则是先用3-溴-1-三氟甲基苯与丙烯腈进行Heck偶联反应得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯腈，再催化氢化得到；Heck偶联反应的催化剂为四（三苯基膦）钯、DBA钯或者醋酸钯。本发明合成盐酸西那卡塞的方法大大降低了生产成本，适合于工业化大生产，而合成3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的方法不仅大大降低了生产成本，而且还具有较高的收率。

权利要求书
1.  一种盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：它是由3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺与1-(萘-1-基)乙酮进行不对称还原氨化得到；所述的不对称还原氨化是用汉斯酯与手性膦配体联合使用对1-(萘-1-基)乙酮与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的还原氨化反应进行不对称诱导。

2.  根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的汉斯酯与所述的1-(萘-1-基)乙酮的摩尔比为1∶1～1.5∶1，所述的手性膦配体与所述的1-(萘-1-基)乙酮的重量比为0.01∶1～0.1∶1。

3.  根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺与所述的1-(萘-1-基)乙酮的摩尔比为1∶1。

4.  根据权利要求1至3之一所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的不对称还原氨化的反应温度为20～60℃，反应时间为24～60h。

5.  根据权利要求1至4之一所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺是以3-溴-1-三氟甲基苯为起始原料，先通过与丙烯腈进行Heck偶联反应得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯腈，再催化氢化得到。

6.  根据权利要求5所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的Heck偶联反应的催化剂为四（三苯基膦）钯、DBA钯或者醋酸钯；催化剂与所述的1-溴-3-(三氟甲基)苯的摩尔比为0.01∶1～0.15∶1。

7.  根据权利要求5所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的Heck偶联反应温度为80～120℃，反应时间为5～20h。

8.  一种盐酸西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于：它是以3-溴-1-三氟甲基苯为起始原料，先通过与丙烯腈进行Heck偶联反应得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯腈，再催化氢化得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。

9.  根据权利要求8所述的盐酸西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于：所述的Heck偶联反应的催化剂为四（三苯基膦）钯、DBA钯或者醋酸钯；催化剂与所述的1-溴-3-(三氟甲基)苯的摩尔比为0.01∶1～0.15∶1。

10.  根据权利要求8或9所述的盐酸西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于：所述的Heck偶联反应温度为80～120℃，反应时间为5～20h。

说明书盐酸西那卡塞及其中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸西那卡塞及其中间体的合成方法。
背景技术
盐酸西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals 公司研发的一种拟钙剂（calcimimetics）。它能够激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素（PTH）的分泌，调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。主要用于治疗进行透析的慢性肾病（CKD）患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及甲状旁腺癌患者的高钙血症。
盐酸西那卡塞的化学名称为：(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，化学式为C22H22F3N·HCl，结构式如下：
。
盐酸西那卡塞的合成方法主要包括以下两大类：
（1）一类是以(R)-1-(萘-1-基)乙胺为起始原料，通过与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸及其衍生物（混合酸酐、酰卤或烷氧酯）进行缩合反应得到酰胺后再还原得到（参见美国专利文献US2007259964A1、国际专利文献WO2008058235A2、中国专利文献CN102718662A、CN103739500A），或者通过与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醛进行还原氨化得到（参见美国专利文献US6211244B1、中国专利文献CN103467304A），或者通过与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醇衍生物（卤代物或磺酸酯）等进行烷基化反应得到（参见国际专利文献WO2006125026、中国专利文献CN101180261A、CN101941911A、CN103044267A、CN103450027A）。该类方法的不足在于：(R)-1-(萘-1-基)乙胺价格较高，从而使得生产成本较高。
（2）另一类则是以1-(萘-1-基)乙酮为起始原料，与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺进行还原氨化反应得到盐酸西那卡塞的消旋体，然后手性拆分的方法得到盐酸西那卡塞（参见美国专利文献US6211244B1）。该方法的缺点在于：（1）先得到消旋体再拆分，会使得一半的光学异构体被废弃，致使废物量大，从而导致生产成本较高。（2）起始原料3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺商业来源有限且价格也较高。
对于3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的制备，目前有以下几种方法：
（1）中国专利文献CN101379022A公开的以2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醛为起始原料，先与硝基甲烷缩合，再还原得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。该方法的不足在于：起始原料2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醛不易从商业途径得到，且价格较高。
（2）X.Wang等在Tetrahedron Letters，2004，45，8355-8358页公开的以3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸为起始原料，经卤代、氨解、氢化、还原得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。该方法的不足在于：起始原料3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸不稳定，且不易从商业途径得到，合成路线长，收率低，成本高。
（3）世界专利文献WO03080578A1公开的以3-(三氟甲基)苯甲醛为起始原料，经与腈甲磷酸二乙酯进行魏悌希反应后，再催化氢化得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。该方法的不足在于：起始原料3-(三氟甲基)苯甲醛和魏悌希试剂价格均较昂贵，而且收率较低。
发明内容
本发明的目的之一在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、适合于工业化大生产的盐酸西那卡塞的合成方法。
本发明的另一目的在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、收率较高的盐酸西那卡塞中间体的合成方法。
实现本发明目的之一的技术方案是：一种盐酸西那卡塞的合成方法，它是由3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺与1-(萘-1-基)乙酮进行不对称还原氨化得到；所述的不对称还原氨化是用汉斯酯与手性膦配体联合使用对1-(萘-1-基)乙酮与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的还原氨化反应进行不对称诱导。
所述的汉斯酯与所述的1-(萘-1-基)乙酮的摩尔比为1∶1～1.5∶1，优选1.1∶1～1.2∶1。
所述的手性膦配体与所述的1-(萘-1-基)乙酮的重量比为0.01∶1～0.1∶1，优选0.02∶1～0.05∶1。
所述的汉斯酯又称二氢吡啶，其化学名称为1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶羧酸二乙酯，CAS号为1149-23-1，结构式如下：
。
为了进一步提高不对称还原氨化的收率以及产物纯度和ee值，所述的手性膦配体优选(R)-TRIP，其化学名称为(R)-3,3'-双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1'-联萘-2,2'-双磷酸氢酯，CAS号为791616-63-2，化学结构式如下：
。
所述的3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺与所述的1-(萘-1-基)乙酮的摩尔比为1∶1。
所述的不对称还原氨化的反应温度为20～60℃，优选30～50℃，更优选40℃；反应时间为24～60h，优选36～54h，更优选48h。
为了进一步降低生产成本，上述3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的制备方法如下：以3-溴-1-三氟甲基苯为起始原料，先通过与丙烯腈进行Heck偶联反应得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯腈，再催化氢化得到。
所述的Heck偶联反应的催化剂为四（三苯基膦）钯、DBA钯【即三(二亚苄基丙酮)二钯】或者醋酸钯，优选醋酸钯。
所述的Heck偶联反应的催化剂与所述的1-溴-3-(三氟甲基)苯的摩尔比0.01∶1～0.15∶1，优选0.02∶1～0.05∶1。
所述的3-溴-1-三氟甲基苯与丙烯腈的摩尔比为1∶1。
所述的Heck偶联反应温度为80～120℃，优选90～110℃，更优选100℃；反应时间为5～20h，优选8～15h，更优选10h。
实现本发明另一目的的技术方案是：一种盐酸西那卡塞中间体的合成方法，它是以3-溴-1-三氟甲基苯为起始原料，先通过与丙烯腈进行Heck偶联反应得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯腈，再催化氢化得到。
所述的Heck偶联反应的催化剂为四（三苯基膦）钯、DBA钯【即三(二亚苄基丙酮)二钯】或者醋酸钯，优选醋酸钯。
所述的Heck偶联反应的催化剂与所述的1-溴-3-(三氟甲基)苯的摩尔比0.01∶1～0.15∶1，优选0.02∶1～0.05∶1。
所述的3-溴-1-三氟甲基苯与丙烯腈的摩尔比为1∶1。
所述的Heck偶联反应温度为80～120℃，优选90～110℃，更优选100℃；反应时间为5～20h，优选8～15h，更优选10h。
本发明具有的积极效果：（1）本发明用汉斯酯与手性膦配体联合使用对1-(萘-1-基)乙酮与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的还原氨化反应进行不对称诱导，从而得到R-构型为主的盐酸西那卡塞，从而无需对产物进行手性拆分，大大降低了生产成本，适合于工业化大生产。（2）本发明采用(R)-TRIP作为手性膦配体，从而获得较高的不对称还原氨化收率以及较高的产物纯度和ee值。（3）本发明的3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺采用价格低廉的3-溴-1-三氟甲基苯和丙烯腈为原料，从而不仅大大降低了生产成本，而且还具有较高的收率。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的盐酸西那卡塞的合成方法具有以下步骤：
①氮气保护下，将22.5g的1-溴-3-(三氟甲基)苯（0.1mol）、5.3g的丙烯腈（0.1mol）、0.78g的醋酸钯（0.0035mol）以及200mL的三乙醇胺加入四口烧瓶中，油浴中加热到100℃，搅拌10h，取样中控至原料消失，停止加热，冷却至室温（20±2℃，下同），加入200mL甲基叔丁基醚，搅拌10min，分液，弃去水相，有机相用200mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得17.5g的浅黄色固体3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯腈，收率为87.9%，纯度为98.9%（HPLC）。
②在高压釜中加入16.5g步骤①制得的3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯腈、82.5mL的甲醇以及0.8g的5wt%的钯碳催化剂，密闭，氮气置换，然后通入氢气，维持氢气压力3MPa，50℃下搅拌5h，至吸氢完全停止，降至室温，开釜出料，抽滤，滤液减压浓缩，得15.5g的无色油状物3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺，收率为91.2%，纯度为98.9%（HPLC）。
③在烧瓶中加入12.5g的1-(萘-1-基)乙酮（0.073mol）、15.0g 步骤②制得的3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺（0.073mol）、20.0g的汉斯酯（0.079mol）、0.5g的(R)-TRIP【来源于圣克鲁斯生物技术公司】、100mL的甲苯以及10.0g的4A分子筛，氮气保护，油浴中加热到40℃，保温反应48h。反应结束后，过滤，滤液加入50mL浓度为1N的稀盐酸洗涤，浓缩至约为50mL，降温至0～5℃，析出结晶，过滤，滤饼用5mL冷的甲苯洗涤，真空干燥，得到的固体用100mL 体积比为1∶1的的乙醇水溶液重结晶，得到16.5g的白色固体盐酸西那卡塞，收率为56.7%，纯度为99.5%（HLPC），ee值为99.2%。
（实施例2～实施例5）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①，具体见表1。
表1
 实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5催化剂0.78g的醋酸钯0.23g的醋酸钯1.12g的醋酸钯4.0g的四（三苯基膦）钯3.2的DBA钯产物重量17.5g16.9g17.2g16.8g16.5g收率87.9%84.2%86.2%83.4%81.7%纯度98.9%98.2%98.7%97.8%97.6%
（实施例6～实施例9）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤③，具体见表2。
表2
 实施例1实施例6实施例7实施例8实施例9汉斯酯20.0g20.0g20.0g18.6g25.0g(R)-TRIP0.5g0.25g1.25g0.5g0.5g产物重量16.5g15.5g16.2g15.3g16.3g收率56.7%53.1%55.7%52.5%56.0%纯度99.5%99.1%99.5%99.2%99.4%ee值99.2%98.7%99.1%98.9%99.2%
（对比例1～对比例2）
各对比例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤③，具体见表3。
表3
 实施例1对比例1对比例2手性膦配体0.5g的(R)-TRIP0.5g的手性膦配体A0.5g的手性膦配体B产物重量16.5g10.5g9.8g收率56.7%31.8%28.8%纯度99.5%87.5%85.2%ee值99.2%87.3%84.8%
其中，手性膦配体A为(R)-3,3'-双(三氟甲基苯基)-1,1'-联萘-2,2'-双磷酸氢酯，手性膦配体B为(R)-3,3'-双(三硅甲基苯基)-1,1'-联萘-2,2'-双磷酸氢酯。