用于评价心脏机能的方法和设备.pdf

本发明涉及用于评估心脏的电机能的方法，包括以下步骤：（1）对于ECG的多个导联中的每个，确定从该导联的输出导出的并且相应于动作电位时程的值；（2）对于所述ECG的所述多个导联中的每个，确定从该导联的输出导出的并且相应于舒张间期的值；（3）对于所述ECG的所述多个导联中的每个，确定对于动作电位时程的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系；（3）评估对于所述多个导联中的每个的被确定的关系之间的差异。本发明还涉及可以在方法中使用的设备和计算机程序。

权利要求书一种用于评估心脏的电机能的方法，包括以下步骤：
a.对于ECG的多个导联中的每个，确定从该导联的输出导出的并且相应于动作电位时程的值；
b.对于所述ECG的所述多个导联中的每个，确定从该导联的输出导出的并且相应于舒张间期的值；
c.对于所述ECG的所述多个导联中的每个，确定对于动作电位时程的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系；
d.评估对于所述多个导联中的每个导联的被确定的关系之间的差异。
一种用于确定受试者的对植入型心律转复除颤器的植入的需要或对抗心律失常剂的施用的需要的方法，包括以下步骤：
a.对于用于所述受试者的ECG的多个导联中的每个导联，确定从该导联的输出导出的并且相应于动作电位时程的值；
b.对于用于所述受试者的所述ECG的所述多个导联中的每个导联，确定从该导联的输出导出的并且相应于舒张间期的值；
c.对于用于所述受试者的所述ECG的所述多个导联中的每个导联，确定对于动作电位时程的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系；
d.基于对对于所述多个导联中的每个导联的所被确定的关系之间的差异的评估，评估所述受试者的对植入型心律转复除颤器的植入的需要或对抗心律失常剂的施用的需要。
一种用于评估心脏的机能的设备，包括计算机，所述计算机被布置为接收来自ECG的多个导联中的每个导联的输入并且被布置为：
a.对于所述ECG的多个导联中的每个导联，确定从该导联的输出导出的并且相应于动作电位时程的值；
b.对于所述ECG的所述多个导联中的每个导联，确定从该导联的输出导出的并且相应于舒张间期的值；
c.对于所述ECG的所述多个导联中的每个导联，确定对于动作电位时程的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系；
d.评估对于所述多个导联中的每个导联的所被确定的关系之间的差异。
一种计算机程序产品，其在被布置为接收来自ECG的多个导联中的每个导联的输入的计算机上运行时使所述计算机：
a.对于所述ECG的多个导联中的每个导联，确定从该导联的输出导出的并且相应于动作电位时程的值；
b.对于所述ECG的所述多个导联中的每个导联，确定从该导联的输出导出的并且相应于舒张间期的值；
c.对于所述ECG的所述多个导联中的每个导联，确定对于动作电位时程的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系；
d.评估对于所述多个导联中的每个导联的所被确定的关系之间的差异。
根据权利要求1或2中任一项所述的方法，根据权利要求3所述的设备，或根据权利要求4所述的计算机程序，其中所述导联包括：肢体导联、胸导联、后壁导联、前壁导联、侧壁导联、下壁导联或其任何组合。
根据权利要求1、2或5中任一项所述的方法，根据权利要求3或5所述的设备，或根据权利要求4或5所述的计算机程序，其中存在多于2个导联、5或更多个导联、或12或更多个导联。
根据权利要求1、2、5或6中任一项所述的方法，根据权利要求3、5或6所述的设备，或根据权利要求4、5或6所述的计算机程序，其中所述动作电位时程被作为QT间期或JT间期测量。
根据权利要求1、2或5至7中任一项所述的方法，根据权利要求3或5至7中任一项所述的设备，或根据权利要求4或5至7中任一项所述的计算机程序，其中所述舒张间期被作为TQ间期测量。
根据权利要求1、2或5至8中任一项所述的方法，根据权利要求3或5至8中任一项所述的设备，或根据权利要求4或5至8中任一项所述的计算机程序，其中所述动作电位时程和所述舒张间期各自被以一致的方式测量。
根据权利要求1、2或5至9中任一项所述的方法，根据权利要求3或5至9中任一项所述的设备，或根据权利要求4或5至9中任一项所述的计算机程序，其中步骤a.和b.被重复多次。
根据权利要求10所述的方法、设备和计算机程序，其中在步骤c.中的确定所述关系包括，对于步骤a.和b.的每次重复，建立对于所述多个导联中的每个导联的对于动作电位的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系。
根据权利要求10或权利要求11所述的方法、设备和计算机程序，其中在步骤d.中的评估所述差异包括，对于步骤a.和b.的每次重复：
（i）建立对于所述多个导联中的每个导联的在步骤c.中被确定的关系之间的平均点；
（ii）对于每个导联，计算从所述平均点至对于该导联的被确定的关系的残差的平方；
（iii）对于每个导联，计算对于步骤a.和b.的每次重复的在步骤（ii）中计算的所述残差的平方的平均值；
（iv）通过将在步骤（iii）中计算的所述平均值除以当从处于正常的发展心律失常的风险的受试者的评估计算的相同的平均值，或除以对于所述多个导联的全部导联的步骤（iii）的所述值的平均数，计算被归一化的平均值。
根据权利要求1、2或5至12中任一项所述的方法，根据权利要求3或5至12中任一项所述的设备，或根据权利要求4或5至12中任一项所述的计算机程序，其中：
I.对从施加于待检验发展心律失常的风险的受试者的ECG导出的输出进行步骤a.至d.；
II.对从施加于已经被确定为具有正常的发展心律失常的风险的受试者的ECG导出的输出进行步骤a.至d.；并且
III.比较在步骤d.中对待检验的受试者的输出评估的差异与在步骤d.中对被确定为处于正常的发展心律失常的风险的受试者的输出评估的差异。
根据权利要求1、2或5至12中任一项所述的方法，根据权利要求3或5至12中任一项所述的设备，或根据权利要求4或5至12中任一项所述的计算机程序，其中：
I.在第一时间点对从被施加于待检验发展心律失常的风险的受试者的ECG导出的输出进行步骤a.至d.；
II.在一个或多个之后的时间点对从被施加于同一个受试者的ECG导出的输出进行步骤a.至d.；并且
III.比较在步骤d.中对待检验的受试者在第一时间点的输出评估的差异与在步骤d.中对所述受试者在一个或多个之后的时间点的输出评估的差异。

说明书用于评价心脏机能的方法和设备
本发明涉及用于评价心脏机能的方法，特别是利用心电描记术提供的信息的方法。本发明还涉及上文提到的方法可以在其中被实践的设备，包括计算机程序。
心脏的固有的传导系统允许来源于窦房结的电脉冲以受控的方式行进经过心脏组织。这种电脉冲的经由心脏组织的经过产生穿过心脏组织的收缩的波。收缩的波之后是心脏组织中的相对的电平静的时期，其相应于心脏组织的松弛。当心脏的这种正常的有组织的电活动被破坏时，发生心律不齐。在世界范围内每年3百万人死于心脏性猝死。在大多数情况下没有预兆并且心脏被突然的心律不齐停止。某些人具有心脏性猝死的高风险，但是这可以通过植入型心律转复除颤器预防，植入型心律转复除颤器在小手术中被植入。
在英国，使用国家卫生与临床优化研究所（NICE）的指南筛查受试者心脏性猝死的风险（一种基于生理的和电生理的测量和对受试者的临床史的理解的组合的筛查）。然而，死于心脏性猝死的人中的大多数不被这些指南识别。
通过测量心脏的电活动评估心脏的健康是已知的。例如，人们可以使用被直接地施用于心脏组织的心脏内电极测量心脏的电活动。
然而，这是一种特别侵入性的技术，其对于受试者的日常的评估不是优选的并且尚未被清楚地显示出说明对于评估心脏机能例如心律不齐的风险的任何临床相关性。心电描记术（ECG）已经作为用于研究心脏的电活动的非侵入性的规程被开发。ECG涉及将多个电极放置在受试者的皮肤表面上。对心脏的电活动的理解可以从多个电极的组合之间的电位差（即导联）被识别。常规地，ECG导联的集中的评估提供了经典的ECG追踪，其包括P波、QRS波群和T波，并且其表明电活动的从等电线变化的时期。已经提出，ECG可以是对于通过测量QT持续时间在ECG追踪上的分散识别心脏的心律不齐有用的。然而，测量这种QT持续时间的改变作为心律失常的指示已经被怀疑；达到心脏病学界再也不将QT分散评估视为临床上相关的建立心律不齐风险的方式的程度（见例如Malik等人，JACC，2000，36：1749‑66）。
因此，仍然存在对另外的能够识别由心律不齐导致的心脏性猝死的风险的方法和设备的需要。这样的方法和设备将是对于识别最可能受益于植入型心律转复除颤器的植入或受益于使用抗心律不齐治疗剂的治疗的那些个人特别地有用的。
已经出人意料地发现，如通过ECG的导联测量的，动作电位时程和舒张间期之间的关系表现出在继续发展心律不齐的那些个人中的当与不患有心律不齐的患者的相同的结果比较时很大的导联间偏差。
据此，在本发明的第一方面，提供用于评估心脏的电机能的方法，包括以下步骤：
a.对于ECG的多个导联中的每个导联，确定从该导联的输出导出的并且相应于动作电位时程的值；
b.对于所述ECG的所述多个导联中的每个导联，确定从该导联的输出导出的并且相应于舒张间期的值；
c.对于所述ECG的所述多个导联中的每个导联，确定对于动作电位时程的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系；
d.评估对于所述多个导联中的每个导联的所述被确定的关系之间的差异。
ECG提供心脏的电机能的皮肤心电图测量。如技术人员将已知的，ECG包括被放置在身体的特定的外部位置上的多个电极。ECG的导联是这些电极中的两个或更多个之间的电位差。因此，导联提供相应于形成导联的电极之间的正在改变的电位差的电输出。
在ECG中可用的多个导联将是技术人员已知的（见例如“The ECG made easy”，第4版，John R.Hampton，Churchill Livingstone，1997）。例如，导联可以包括或由以下组成：肢体导联、胸导联、后壁导联、前壁导联、侧壁导联、下壁导联、或其任何组合。例如，肢体导联可以包括或由以下组成：右臂（红色）、左臂（黄色）、左腿（绿色）、右腿（黑色），或其任何组合。例如，胸导联可以包括或由以下组成：V1（右胸骨边缘，第4肋间隙）、V2（左胸骨边缘，第4肋间隙）、V3（V2和V4之间的半程）、V4（心尖搏动的位置，例如第5肋间隙和锁骨中线的交叉部）、V5（腋前线）、V6（腋中线）、或其任何组合。例如，后壁导联可以包括或由以下组成：V7（左腋后线，从V6的直线）、V8（左中肩胛线，从V7的直线）和V9（左椎旁线，从V8的直线）。例如，前壁导联可以包括或由以下组成：V1、V2、V3、V4、或其任何组合。例如，侧壁导联可以包括或由以下组成：V5、V6、I、aVL、或其任何组合。例如，下壁导联可以包括或由以下组成：II、III、aVF、或其任何组合。
在根据本发明的方法中使用的导联的数量必须超过2，并且可以是5或更多个，10或更多个，或12或更多个。可选择地，导联的数量不超过4096。本发明的方法的多个导联可以是5、12或256个导联的配置。
动作电位时程是肌细胞电活动的时期，其将被理解为由初始的去极化、平台阶段和最后的复极化阶段组成。舒张间期是在动作电位之间的间隔，此时肌细胞是电静息的。从ECG的每个导联的输出向技术人员提供足够的关于心脏的电活动的信息以从其推导对于动作电位时程和舒张间期二者的值。例如，ECG导联的输出可以被转换为ECG追踪，例如包括P波、QRS波群和T波。技术人员将不具有在预选择ECG追踪的相应于动作电位时程和相应于舒张间期的相关部分上的困难。通过对这些预选择的部分的持续时间的测量，人们可以确定来自导联的输出并且相应于动作电位时程和相应于舒张间期的值。
例如，相应于动作电位时程的预选择的部分可以是QT间期或JT间期。例如，相应于舒张间期的预选择的部分可以是TQ间期。步骤a.中的确定对于每个导联的值的过程应当是一致的。步骤b.中的确定对于每个导联的值的过程应当是一致的。
应当理解，人们如何精确地计算这些间隔中的每个的开始和结束（以识别它们的持续时间）不如以下事实重要：对于JT间期、QT间期和TQ间期的值在本发明的方法中对于每个以一致的方式测量。例如，QT间期可以被测量：从QRS波群的开始至T波的结束；从R波的开始至T波的结束；从QRS波群的开始至T波的峰；或从R波的开始至T波的峰。例如，JT间期可以被测量：从QRS波群之间的分离点至T波的结束；或从QRS波群之间的分离点至T波的峰。例如，TQ间期可以被测量：从T波的结束至QRS波群的开始；从T波的结束至R波的开始；从T波的峰至QRS波群的开始；或从T波的峰至R波的开始，（见例如Malik等人，JACC，2000，36：1749‑66）。
步骤a.至b.可以被重复多次，例如2‑2000、2‑1000、2‑100、5‑50、10‑40或10‑20，以确定对于每个导联的对于多个动作电位的持续时间和多个舒张间期的持续时间的值。在步骤C.中被确定的关系可以因此是动态关系（即可以通过在动作电位的持续时间对舒张间期的持续时间的图上作图的曲线被描述的关系）。
动作电位时程和舒张间期之间的关系可以以将对于技术人员明显的多种方式被确定。例如，单一的动作电位时程和单一的舒张间期之间的关系可以作为二者的比率被确定。当多个动作电位时程和舒张间期对于每个导联被确定时，关系可以被数字地（即通过公式）或图形地（即通过将动作电位时程对舒张间期作图，或反之亦然）确定。步骤c.中的关系的确定应当是一致的。
在本发明的一个实施方案中，在步骤c.中的确定所述关系可以包括，对于步骤a.和b.的每次重复，建立对于所述多个导联中的每个的对于动作电位的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系。
这样的关系可以被在动作电位时程对舒张间期持续时间的图上作图。
在步骤c.中被识别的关系之间的差异可以以许多方式在步骤d.中被评估。例如，单一的动作电位时程和单一的舒张间期之间的关系可以作为对于每个导联的二者的比率被确定，对于每个导联的比率之间的差异可以被数字地评估。例如，当多个动作电位时程和舒张间期被对于每个导联确定时，被确定的关系之间的差异可以通过识别或量化对于图上的每个导联的通过将对于动作电位时程的值对舒张间期的值（或反之亦然）作图被建立的曲线的一个或多个斜率的差异被评估。这种差异可以是从对于每个导联的曲线的在曲线的长度上的分离程度或通过对于每个导联的曲线的在曲线的长度上的分离程度的变化在视觉上明显的。
对曲线的数字分析也可以被用于量化差异。例如，以下的过程可以被应用：（1）逻辑回归的向数据集的应用，以推导多项式方程，（2）调整线性常数以实现最好的拟合的该多项式方程的依次地向每个导联的应用，（3）使用逻辑回归计算本技术对于每个导联产生的残差，（4）残差相加将产生对关系之间的差异的测量。在点（1），样条函数可以代替多项式方程被使用。在点（1），线性回归可以被在来自每个心脏区域的导联的组上单独使用，所得到的方程可以然后被应用于来自它们的相应的区域的导联，如在步骤（2）、（3）和（4）中描述的。在进一步的实施例中，以下的过程可以被应用：（1）来自所有的导联的动作电位差异的标准差被对于每个被确定的舒张间期长度计算，（2）该值的平均数被作为数据的不均一性的标记采用。
在本发明的一个实施方案中，在步骤d.中的评估所述差异可以包括，对于步骤a.和b.的每次重复：
（i）建立对于所述多个导联中的每个的在步骤c.中被确定的关系之间的平均点，
（ii）对于每个导联，计算从所述平均点至对于该导联被确定的关系的残差的平方（例如距平均数的偏差的平方）；
在步骤d.中的评估所述差异可以还包括：
（iii）对于每个导联，计算对于步骤a.和b.的每次重复的在步骤（ii）中计算的所述残差的平方的平均值。
在步骤d.中的评估所述差异可以还包括：
（iv）通过将在步骤（iii）中计算的所述平均值除以当从处于正常的发展心律失常的风险的受试者的评估计算的相同的平均值，或除以对于所述多个导联的全部的步骤（iii）的所述值的平均数计算被归一化的平均值。
在步骤d.中的评估所述差异可以还包括：
（v）将在步骤（iv）中计算的最大的被归一化的平均值从对于所述多个导联中的每个计算的被归一化的平均值识别出来。
在步骤（v）中计算的值已经被指定为区域复极化不稳定指数（R212）。该方法可以被单独应用于前壁导联、下壁导联和/或侧壁导联。aVR可以被省略。
已经发现，如果对于每个导联被识别的关系之间的差异越大（其可以被相对大的R212表明），那么正在被评估的心脏将发展心律失常的风险越大。因此，当被应用于从被施加于受试者的ECG导出的输出时，本发明的方法可以被在预后的方法中使用以评估受试者发展心律不齐的风险。因此，基本上，在对于每个导联被确定的关系之间的不均一性的增加的水平（其可以被相对大的R212表明）导致心律失常的增加的风险。
对从解剖成像模式例如心脏磁共振扫描导出的发展心律失常的风险的评估可以与本发明的方法组合。
因此，在本发明的一个实施方案中，可以对从施加于待检验发展心律失常的风险的受试者的ECG导出的输出进行步骤a.至d.。该方法可以还包括对从施加于已经被确定为具有正常的发展心律失常的风险的受试者的ECG导出的输出进行步骤a.至d.，以及比较在步骤d.中对待检验的受试者的输出评估的差异与在步骤d.中对被确定为处于正常的发展心律失常的风险的受试者的输出评估的差异（或相应于在步骤d.中对被确定为处于正常的发展心律失常的风险的受试者的输出评估的差异的预确定的值）。当差异被确定为是对于待检验的受试者比被确定处于正常的风险的受试者的差异（或比预确定的值）大时，待检验的受试者处于增加的发展心律失常的风险（增加的，是处于比正常的大的风险，或反之亦然）。
预确定的值从对被确定为处于正常的发展心律失常的风险的受试者的评估导出（即对于正常的受试者的组的平均值）。因此，正常的受试者代表对照组。确定个体的受试者在他们的心律失常的风险方面是否正常是完全在技术人员的能力内的临床问题。然而，为了清楚，但是不希望被进一步约束地，在这样的组中的个人将以结构上正常的心脏为特征，如被超声波心动描记术确定的，以及没有心悸、晕厥或其他的心脏问题的历史。可选择地，正常的受试者不具有心脏死亡的家族史。
在本发明的进一步的实施方案中，代替对从已经被确定为具有正常的发展心律失常的风险的受试者导出的输出（或相关的预确定的值）进行步骤a.至d.的另外的步骤，可以存在对从已经被确定为具有增加的发展心律失常的风险的受试者导出的输出（或相关的预确定的值，例如从已知具有心律失常的受试者提供的值）进行步骤a.至d.的另外的步骤。当差异被确定为对于待检验的受试者比被确定为具有增加的风险（或相关的预确定的值）的差异大或相等时，待检验的受试者处于增加的发展心律失常的风险。
在本发明的又另外的实施方案中，可以在第一时间点对从施加于待检验发展心律失常的风险的受试者的ECG导出的输出进行步骤a.至d.。方法可以还包括在一个或多个之后的时间点对从施加于同一个受试者的ECG导出的输出进行步骤a.至d.，以及比较在步骤d.中对待检验的受试者在第一时间点的输出评估的差异与在步骤d.中对受试者在一个或多个之后的时间点的输出评估的差异。这样的方法可以被用于监控与心律失常相关联的心脏病的发展。治疗剂可以在第一时间点之后但是在一个或多个之后的时间点之前被施用于受试者。这样的方法可以能够确定治疗剂是否具有治疗心律失常的能力。治疗剂可以是任何抗心律失常剂，或所提出的抗心律失常剂（即胺碘酮）。
在本发明的一个实施方案中，对从心搏的在其自己的方向的电活动导出的输出实践该方法。可选择地，心脏的搏动速度可以通过锻炼或通过能够控制心率的治疗剂的施用在方法期间或之前被控制。
在可选择的实施方案中，输出从被外部电激发刺激的心脏的电活动导出。在这样的实施方案中，可以ECG追踪上识别相应于外部电激发的起搏峰（例如心室起搏峰）。多个这样的起搏峰（总称为驱动链(drive train)）可以在从输出确定动作电位时程和舒张间期的值之前被重复。驱动链可以包括1‑100、1‑20、1‑15、1‑10、1‑8、8‑10或8‑100个起搏峰。在其中步骤a.和b.被重复的实施方案中，驱动链可以在每次重复之前被包括。
在其中起搏峰被使用的本发明的方法中，QT间期可以被测量：从起搏峰至T波的结束；或从起搏峰至T波的峰。TQ间期可以被测量：从T波的结束至起搏峰的开始，或从T波的峰至起搏峰的开始。起搏峰可以被反复地应用。从激发的反复的循环获得的结果可以被组合以用于所需要的间期长度的分析。例如，T波的组合的图像可以被建立并且T波轴线可以从其被识别。该轴线然后被用于确定T波的峰。从这，T波的结束被确定为是两个线的截距，第一个是基于T波峰和最陡的T波斜率并且第二个是基于基线。
在一个实施方案中，预选择的数量的T波可以被作为本发明的方法的一部分测量，例如方法可以包括在T波的测量被建立之前的8至10个电激发的重复。对T波的结束的测量可以被以相似的方式实现。
当输出被从被多重的外部电激发刺激的心脏的电活动导出时，步骤a.和b.可以被重复多次，相应于外部电激发的数量，以确定在每次外部电激发之后的对于每个导联的对于多个动作电位的持续时间和多个舒张间期的持续时间的值。在某些实施方案中，动作电位时程和舒张间期仅在第一个预确定的数量的激发（例如8至10个激发）之后被测量。在某些实施方案中，在外部电激发之间的持续时间被保持为恒定的或随时间推移减小。激发被保持为恒定时，可以观察到QT和其他的间期渐进地改变。当考虑心律不齐风险时，这个概念被称为QT适应（QT adaptation）并且可以使用所附的图中的数据被分析。（作为本发明的一部分，增加的改变相应于增加的发展心律失常的风险）。
外部电激发可以通过电激发的向心脏组织的直接施加（例如通过电生理学导管），或通过被施加于受试者的皮肤的电激发的应用。
在另一个实施方案中，注意，QT间期的分散的错误的印象可以通过例如具有不够独特的T波或在动作电位时程变短时显示T波形态的显著改变的导联的不合适的测量被给出。用于检查这样的T波（即从分析删去这样的T波）的标准作为本发明的一部分被设想。
在本发明的第二方面，提供用于确定受试者的对植入型心律转复除颤器的植入的需要或对抗心律失常剂的施用的需要的方法，包括以下步骤：
a.对于用于所述受试者的ECG的多个导联中的每个，确定从该导联的输出导出的并且相应于动作电位时程的值；
b.对于用于所述受试者的所述ECG的所述多个导联中的每个，确定从该导联的输出导出的并且相应于舒张间期的值；
c.对于用于所述受试者的所述ECG的所述多个导联中的每个，确定对于动作电位时程的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系；
d.基于对对于所述多个导联中的每个的所述被确定的关系之间的差异的评估，评估所述受试者的对植入型心律转复除颤器的植入的需要或对抗心律失常剂的施用的需要。
这样的方法可以在治疗患有心律失常的受试者的方法中使用，并且如果受试者被步骤d.评估为需要这样的治疗，还包括将有效量的一种或多种抗心律失常剂施用于受试者的步骤。
可以使用任何临床上相关的抗心律失常剂，例如胺碘酮。
本发明的第一方面的所有的可选择的特征都可以被包括在本发明的第二方面中。为了避免疑问，应当理解，当方法识别受试者处于增加的发展心律失常的风险时，存在增加的对于植入型心律转复除颤器的在受试者中的植入或抗心律失常剂的向受试者的施用的需要（例如与处于正常的发展心律失常的风险的个人相比）。
在本发明的第三方面，提供用于评估心脏的机能的设备，包括计算机，所述计算机被布置为接收来自ECG的多个导联中的每个的输入并且被布置为：
a.对于所述ECG的多个导联中的每个，确定从该导联的输出导出的并且相应于动作电位时程的值；
b.对于所述ECG的所述多个导联中的每个，确定从该导联的输出导出的并且相应于舒张间期的值；
c.对于所述ECG的所述多个导联中的每个，确定对于动作电位时程的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系；
d.评估对于所述多个导联中的每个的所述被确定的关系之间的差异。
根据本发明的第三方面的设备被布置为使得能够操作根据本发明的之前的方面的方法。因此，本发明的第一和第二方面的所有的特征都可以被包括在本发明的第三方面中。例如：
设备可以包括ECG装置。ECG装置可以包括被配置为提供对于本发明的第一方面描述的导联组合中的任何一个的多个电极。
从ECG的每个导联的输出向计算机提供足够的关于心脏的电活动的信息以从其推导对于动作电位时程和舒张间期二者的值。例如，计算机可以被配置为将ECG导联的输出转换为ECG追踪，例如包括P波、QRS波群和T波。计算机可以被配置为预选择ECG追踪的相应于动作电位时程和相应于舒张间期的相关部分。合适的预选择标准就上文关于本发明的第一方面被讨论。
步骤a.和b.可以被重复多次，以确定对于每个导联的对于多个动作电位的持续时间和多个舒张间期的持续时间的值。
计算机可以被布置为以多种方式确定动作电位时程和舒张间期之间的关系，见例如在本发明的第一方面中讨论的确定。
计算机可以被布置为评估在步骤c.中被识别的关系之间的差异，可以见例如在本发明的第一方面中讨论的确定。
当被应用于从被施加于受试者的ECG导出的输出时，本发明的设备可以被在该受试者发展心律失常的风险的预后的方法中使用。
设备可以还包括能够向心脏组织提供电激发的电生理学导管。
设备可以还包括当被在计算机上运行时使计算机被以上文提到的方式配置的计算机程序产品。
在本发明的第四方面，提供计算机程序产品，其当被在被布置为接收来自ECG的多个导联中的每个的输入的计算机上运行时使所述计算机：
a.对于所述ECG的多个导联中的每个，确定从该导联的输出导出的并且相应于动作电位时程的值；
b.对于所述ECG的所述多个导联中的每个，确定从该导联的输出导出的并且相应于舒张间期的值；
c.对于所述ECG的所述多个导联中的每个，确定对于动作电位时程的被确定的值和对于舒张间期的被确定的值之间的关系；
d.评估对于所述多个导联中的每个的所述被确定的关系之间的差异。
根据本发明的第四方面的计算机程序可以被包括在本发明的第三方面的设备中。因此，本发明的之前的方面的所有的特征都可以被包括在本发明的第四方面中。
在本发明的又另外的方面中，提供如在上文大体地描述的并且参照附图的方法。
在本发明的又另外的方面中，提供如在上文大体地描述的并且参照附图的设备。
在本发明的又另外的方面中，提供如在上文大体地描述的并且参照附图的计算机程序。
现在将参照附图以示例的方式描述本发明，在附图中：
图1a示出了来自遭受心律不齐的受试者的皮肤APD恢复图。
图1b示出了来自不遭受心律不齐的受试者的皮肤APD恢复图。
图2a示出了来自遭受心律不齐的受试者的连续的皮肤APD恢复图。
图2b示出了来自不遭受心律不齐的受试者的皮肤APD恢复图。
图3示出了来自ECG的具有12位分辨率数据的在1000Hz被数字化和记录的模拟（从在图4中示出的ECG的部分被扩展）。
图4示出了来自ECG的具有12位分辨率数据的在1000Hz被数字化和记录的模拟。
图5示出了用于进行TpQ和QTp测量的技术：如在图的左部示出的，当S2在T波峰之后到达时，TpQ和QTp被测量。然而，如果S2在T波峰之前出现，那么TpQ是有效地负向的。在这种情况下，其通过从QTp2减去QTp1间期（驱动循环脉搏的QTp）被测量，在以上的实施例中这将给予接近于零的TpQ。
图6是图示了对于12个导联的QTp间期和TpQ间期之间的动态关系的图，其被标记以示出4个侧壁导联、3个下壁导联、4个前壁导联和1个aVR导联。对于研究中的所有的患者的总体平均值的结果在图上示出。
图7是图示了对于为了对单一的患者的R212的评估准备的12个导联的QTp间期和TpQ间期之间的动态关系的图。
图8提供了为了对R212的评估准备的图7的图的仅前壁导联的选择。
图9提供了在图8的图中提供的方框的放大的图像。本图还图示了如何建立在对于前壁导联中的每个对于本重复被确定的关系之间的平均点，以及然后如何计算对于每个导联的从平均点至被确定的关系的残差的平方（例如距平均数的偏差的平方）；
图10代表图8的图，具有对于下文提供的附图的图中提供的每次重复的平均点。
图11提供了对R212计算的解释：A中的图示出了达到心室性心律失常（VA）/死亡的终点的患者的前壁导联、下壁导联和侧壁导联。如对于B中的前壁导联看到的，每个区域被单独分析；点根据产生它们的S1 S2偶联间期被分组，并且距最好的拟合点（黑色点）的残差的平方（细黑线）被在每个S1 S2偶联间期对于每个导联计算。这些残差的平均数然后被对于每个导联采用。存在导联的分布上的差异，特别是侧壁导联趋于比前壁导联和下壁导联被更宽地间隔。因此一种比例被采用：每个导联的值除以对于该导联的总体平均值。R212然后被作为最大的前壁导联值、下壁导联值和侧壁导联值的平均数采用。对于该患者的LGE CMR扫描（C）显示出相应于R212分量的具有16%前壁梗死周围区、13%下壁梗死周围区和4%侧壁梗死周围区的大的前间壁心肌梗死和心尖部心肌梗死：前壁3.6、下壁1.3和侧壁0.25。
图12示出了心脏磁共振扫描。A）画出了第一心内膜的和心外膜的边界；然后“正常心肌”的大的代表性的区域和“峰疤痕”的小的区域被选择。B）软件分析识别所有的具有高于“正常心肌”平均强度>2个标准差（SD）的信号强度的体素，并且具有>50%的“峰疤痕”的信号强度的体素被从其减去以获得PIZ。被识别的不在梗死的区域中的体素被弃去。B中的实施例示出了具有与图11C中的实施例相比相对小的PIZ的梗死。
图13示出了在具有R212>中位数的“高风险”组和具有R212<=中位数的“低风险”组中的没有心室性心律失常（VA）/死亡的存活概率的Kaplan‑Meier曲线。VA/死亡中的差异是显著的（p=0.017，时序检验）。
图14示出了其配对数据可用的22位患者中的每个中的R212对PIZ的作图。线以对于两个参数二者的中位数值画出。最小二乘回归线表明相关度（r=0.41，p=0.057）。
图15示出了对于导联V2和III的驱动链的最后一个心跳和在400、380、360和340ms的S1S2偶联间期的图。对复极化中的区域不均一性的说明：在V2中几乎没有看到改变并且QTp是稳定的，而导联III被看到分裂，具有两个峰和可变的QTp。这种总体的改变在随访期间发展VA的患者的2/4中被看到。
图16示出了在具有R212maxR>中位数的“高风险”组和具有R212maxR<=中位数的“低风险”组中的没有VA/死亡的存活概率的Kaplan‑Meier曲线。VA/死亡中的差异是显著的（p=0.051，时序检验）。在此，R212maxR已经使用代替TpQ的TpS以及代替QTp的JTe被计算。此外，最大的被归一化的平均值已经被采用，而不是区域的被归一化的平均最大值的平均数。
1.实施例1：纳入标准：
●患有心力衰竭的NYHA III‑III类症状并且被记载左心室机能紊乱的正在被考虑进行新的ICD植入的患者。
2.实施例：排除标准
●不稳定的冠心病，可能需要经皮或手术介入
●对于持续的心脏起搏的要求（例如高等级的AV传导阻滞或对于心脏再同步）
●最近的冠状动脉旁路搭桥术手术（在3个月内）
●最近的瓣手术（在3个月内）
●最近的心肌梗死（如被合适的ECG和生化分析记载的）（在3个月内）
2.1主要的结果测量：在2年随访期内对心室性心律失常或死亡的ICD疗法
3.实施例3：对在从实施例1和2的分析之后纳入的患者实践的研究
A）受试者被分为在吸收后状态中研究的两个组（第一组是被确定为处于心律失常的高风险的患者；第二组是被确定为处于心律失常的低风险的患者）。
B）合适的无菌技术在全过程中采用。
C）皮肤ECG导联被施加在标准的位置中并且被连接于合适的电生理学记录器。（用于研究标准的12导联ECG位置的Bard系统）
D）选择合适的经静脉途径并且采用Seldinger技术插入6F静脉鞘。
E）将合适的电生理学导管，例如6F Josephson四极导管，经鞘插入。
F）使用透视引导将导管操纵入右心室尖中，在右心室尖中获得稳定的位置。
G）获得心室刺激阈值，优选地通过心脏舒张途径。
H）使用被设置为足够地比阈值大的2ms持续时间的矩形脉冲递送合适的起搏方案，以实现具有心脏舒张阈值的3倍的优选值的可靠的刺激。所使用的起搏方案是对于研究中的每个患者相同的。
I）模拟数据被使用12位分辨率在1000Hz数字化和记录，在图3和4中示出。低通滤波器被设置为50Hz并且高通滤波器被设置为0.01Hz。
J）使用自定义写入的分析程序以MATLAB 2009a语言进行数据分析。
K）为了一致性，QT测量被从起搏峰的开始至T波的峰进行，并且TQ测量被从T波的峰至起搏峰的开始进行。
L）QT/TQ恢复图通过将QT作为在前的TQ的函数作图以及通过将QT作为S2偶联间期的函数作图被确定（见图1a、1b、2a和2b）。
4.实施例4：利用关于心肌不均一性的区域复极化不稳定指数和心室性心律失常和死亡的预测的试验性研究
4.1方法
4.1.1.受试者通过筛选部门审计数据库以获得已经在2005年1月1日至2009年7月31日之间经受程序化电刺激（PES），作为对于ICD植入的临床风险分层的一部分，并且已经在他们的PES的6个月内进行CMR扫描的具有IHD的历史的患者被识别。这识别了43位患者。PES记录对于9位患者不可用，并且另外的4位患者被排除，因为仅6个导联ECG已经被记录。在其PES数据可用的30位患者中，1位不能够被分析，因为他们的驱动循环长度（DCL）在方案期间中途被改变。然后寻求这30位患者的CMR数据。对于3位患者的LGE图像不被获取，这是因为门控（1）和屏气（2）的困难，并且4位患者不能够被分析，这是因为在获取和梗死周围区分析软件之间的不兼容性。30位患者中23位的LGE CMR图像是可用的。
4.2电生理学研究
4.2.1.研究根据不在研究的持续时间内改变的标准的部门方案进行。禁食的受试者使用最小镇静并且使用在规程之前4‑5半衰期的抗心律不齐药停止被研究。将6F Josephson四极导管经静脉地前探，首先至右心室尖（RVA）并且然后至右心室流出道（RVOT）。使用被设置为50Hz的低通滤波器和被设置为0.01Hz的高通滤波器，使用LabSystem Pro（BARD，Lowell），以1kHz采样率记录心电图。心室刺激测试遵循被修改的Wellens方案，使用两个以具有驱动循环长度（DCL）600ms和400ms的RVA的8心跳驱动链和一个具有DCL 400ms的8心跳RVOT驱动链。如果贯穿的心跳在驱动链中被看到，那么DCL被减小。高至3个额外刺激（extrastimuli）被与每个驱动链共同使用；额外刺激典型地被在500/360ms开始并且在20ms步骤中减小。具有大于30秒的持续时间或与血液动力学的损害相关联的单形的VT被记录作为正向的；否则，测试被记录作为负向的。S1 S2偶联间期是驱动链的最后一个心跳和第一个额外刺激之间的时期，PES的这部分被用于导出R212。
4.3R212的分析
4.3.1.将心电图以16位数字分辨率输出，以用于在被以MatLab（Mathworks，纳蒂克）写入的定制的软件中的分析。QRS发作（QRSo）和T波峰（Tp）的计时被自动地分析并且所有的数据点被手动地验证，由对CMR数据、PES结果和终点数据盲的资深的电生理学研究人员进行。Tp优先于T波的结束（Te）被选择，这是因为已知的在测量Te上的困难性。
使用来自数据集的48个起搏的ECG点的代表性的样品评估操作者内的和操作者间的再现性（8位心脏病学专家，平均10.1年的心脏病学训练）。对于QRSo和Tp的测量的平均操作者内变化性是6.3ms（SD 16.3ms）相对于操作者间变化性6.4ms（SD 16.7ms）。
4.3.2.根据预确定的规则审查数据点：1.在驱动链的心跳6之后发生的贯穿心跳（316个被审查的驱动链中51），2.由于人为因素、基线漂移或不清楚的形态导致的不确定的点（3089个被审查的点中256）。对于每个S 1S2偶联间期，DI被视为从DCL的最后一个心跳上的Tp至S2QRSo的时期，如在图5中详细地给出的，并且被称为TpQ间期，注意如被以这种方式测量的负向的TpQ的可能性。用于APD的皮肤的替代被视为从S2QRSo至S2Tp（QTp）的时期。TpQ间期和QTp在每个在RVA进行的S2被测量；如果可能，DCL 600ms驱动链被使用，但是如果其由于贯穿心跳而不存在或不可使用，那么另一个DCL被选择。
4.3.3.图6示出了对于多种导联类型的TQ间期和QT间期的动态关系的代表性的作图。研究的焦点在区域电不均一性上，并且据此，ECG导联被分成基于前壁导联（V1‑4）、下壁导联（II、III、aVF）和侧壁导联（I、aVL、V5、V6）的区域。对于每个导联，将QTp作为TpQ的函数作图，然后根据ECG区域和S1S2偶联间期将点分组，并且对于每个导联，记录距最好的拟合点的残差的平方的平均数（图11）。然后该数字作为在所有的患者中的对于每个导联的平均值的一个比例被表达，以将导联分布上的差异计算在内。最大的区域值的平均数被视为R212，并且被作为VA或死亡的标记研究。图7至10进一步图示了该分析如何被计算，其中表3提供了对在图7和10中示出的研究的最终分析，其中结果的被归一化的值被计算。
4.4.之后的被钆增强的心脏磁共振成像方案
4.4.1.患者根据用于选择患者的回顾的标准在他们的PES研究的63±63日内（在所有的但是除了一位患者中，CMR在PES研究之前进行）根据部门方案经受LGE CMR。使用具有ECG触发和6通道相控阵列心脏线圈的1.5‑T扫描器（Siemens Magnetom，Avanto）进行综合CMR成像。在侦察成像之后，获取以4、3和2室视图的稳态自由进动（TrueFISP）电影图像，并且使用覆盖从基部至顶点的LV的SSFP电影成像获得一系列的短轴切片，每10mm 1个切片。将基于钆的造影剂（0.1‑0.2mmol/kg）作为丸剂静脉内地施用，并且使用被以梯度回声顺序分割的反转回复在约10分钟之后获得（LGE）图像。
4.5.CMR分析
4.5.1.所有的分析都使用可商购获得的软件在对患者细节盲的情况下离线地进行。体积分析通过对心内膜的和心外膜的轮廓的手动追踪进行；计算LV舒张末期容积（LVEDV）、收缩末期容积（LVESV）、每搏输出量（SV）、LV射血分数（LVEF）和LV心脏舒张末期质量（LVM）。使用Schmidt等人的技术的修改分析LGE图像以获得疤痕和PIZ质量。所有的具有大于50%的峰梗死中心区的信号强度的体素被作为疤痕记录。PIZ被定义为所有的在具有高于正常心肌的区域中的平均强度>2标准差（SD）并且低于峰值强度的50%的信号强度的MI的区域中的像素（图12）。
将CMR体积和质量根据高度索引。将疤痕尺寸作为LV质量的%表示，并且将PIZ作为以克计的质量、LV质量的%和梗死面积的%表示。
4.6.统计学分析
4.6.1.主要的终点是距VA或死亡的时间。将参数数据作为平均值±标准差（SD）表达并且使用学生t检验分析；将非参数数据作为中位数[四分位数间距]（IQR）表达并且使用Mann‑Whitney U检验分析；将比例使用单侧Fisher精确检验分析。使用总体R212中位数值分离对于R212的“高风险”结果和“低风险”结果，并且画出对于R212>中位数相对于R212<中位数的Kaplan‑Meier存活曲线，其中基于对数变换比较累积的VA/死亡。使用Pearson等级相关来寻找R212和PIZ之间的相关。使用单一的Cox比例危害模型来寻找R212>中位数、PES结果、LVEF和QRS持续时间（QRSD）的独立性。P值<0.05被认为是统计学上显著的。所有的分析都使用STATA（StataCorp LP，College Station）进行。
4.7.结果
4.7.1.对于30位患者的临床特征、R212和PIZ数据在表1中汇总。患者中的29位的R212数据和CMR体积分析是可用的，并且23位的LGECMR数据是可用的，22位患者的两个都是可用的。对于每个患者的R212max3和R212maxR数据可以在表2中被发现。R212max3是基于对TpQ和QTp的分析并且作为最大的区域的被归一化的平均值的平均数被计算的测量。R212maxR是基于对TpS和JTe的分析并且作为最大的被归一化的平均值被计算的测量。十四位患者具有正向的PES，其中的13位具有ICD植入，具有负向的PES的患者中没有人在研究随访时期期间具有ICD植入。中位数随访持续时间是725日（IQR 553日）。七位患者在随访期间达到VA/死亡的主要的终点，4VA和4死亡（1位患者具有用于VA的成功的ICD疗法并且然后死亡）。存活作为距第一个终点/随访的结束的时间被记录。
4.7.2.当数据被使用总体中位数R212max3值分析时，R212>中位数的患者具有比R212<中位数的那些患者显著地更高的VA/死亡比率（6/14相对于1/15，p=0.031）。对于2个组的Kaplan‑Meier存活曲线在图13中示出，其中总体显著地分化（p=0.017，时序检验）。如将被预期的，年龄和PES结果接近于与结果显著地相关但是不与R212相关。PIZ的程度显示出朝向与VA/死亡的关联（13.59，IQR 8.51相对于7.51，IQR 8.39，p=0.093）和与R212的适度的相关（r＝0.41 p=0.057）的趋势，图14。对R212中位数、PES结果、LVEF和QRSD的Cox多变量分析显示出，R212中位数是VA/死亡的独立的预测者（p=0.032）。对于与R212maxR相同的被分析的组的Kaplan‑Meier存活曲线在图16中示出。
表1

表2
  死亡/AT  距死亡/AT的时间  R212max3  R212maxR  1  492  1.5713  1.3815  1  1046  2.0153  1.4117  1  122  1.1857  1.0557  1  384  1.436  2.3839  1  865  1.8388  2.4571  1  631  1.7603  1.208  1  502  4.3956  2.5317  0  361  1.144  0.9638  0  601  1.0352  0.5599  0  1456  1.0228  1.0991  0  795  0.7533  0.5867  0  1376  1.0829  1.2713
  0  655  2.3692  0.9575  0  1247  1.0118  1.0043  0  578  2.2275  2.6992  0  874  0.379  0.6112  0  473  3.842  4.3457  0  1069  0.9167  0.8627  0  742  1.3929  2.6172  0  522  1.0024  0.324  0  1054  1.3069  1.1769  0  1306  1.3781  0.7677  0  732  1.6938  2.502  0  942  0.8577  2.4208  0  718  1.9053  1.9395  0  1350  2.9189  1.2323  0  354  0.5353  12.0136  0  391  3.3542  0.5685  0  624  1.2884  0.9892
表3

4.8.讨论
4.8.1.本试验性考察表明，R212可以是处于SCD的风险的具有IHD的患者中的有用的预后标记物分层物。患有缺血性心肌病并且然后具有VA或死亡的患者具有比不具有事件的那些患者高的R212。风险的R212电测量显示出与心律不齐基质的解剖量度—PIZ的程度的适度地强的相关。
在概念上，R212具有与QTp分散的表面相似性，因为二者都涉及对QTp间期持续时间中的导联间差异的测量。意识到QTp的弱点，发展了R212。首先，其是一种动态测量：当S1 S2偶联间期变短时，恢复和解剖学因素的复杂的相互作用将影响QRS和T循环，由其导致的ECG将部分地反映正在改变的QRS和T循环的投射（projection），但是其效果可能与由于复极化不均一性的变化分开。图15示出了当S1 S2偶联间期在继续发展VA的患者中变短时复极化发展的12个区域差异的实例。第二，R212是基于区域QTp偏差并且被设计为最小化基线QTp分散的影响。第三，R212测量从起搏的ECG进行并且T波峰已经被用于最优的再现性。
缩写
 CMR  心脏磁共振 CV  传导速度 DCL  驱动循环长度 DI  舒张间期 ECG  心电图 EP  电生理学的 ICD  植入型心律转复除颤器 IHD  缺血性心脏病 IQR  四分位数间距 JTe  J点至T波的结束 LGE  延迟钆增强 LVEDV  左室舒张末期容积 LVEF  左心室射血分数 LVESV  左室收缩末期容积 LVM  左室舒张末期质量 MI  心肌梗死 PES  程序化电刺激 PIZ  梗死周围区 QRSo  QRS发作 R212  区域复极化不稳定指数 RVA  右心室尖 RVOT  右心室流出道 SCD  心脏性猝死 SD  标准差 SI  信号强度 SV  每搏输出量 Te  T波的结束 Tp  T波峰 TpS  T波峰至起搏峰 VA  心室性心律失常