糖的差向异构化.pdf

摘要
申请专利号：	CN201180009760.3	申请日：	2011.02.07
公开号：	CN102883804A	公开日：	2013.01.16
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):B01J 19/00申请日:20110207\|\|\|公开
IPC分类号：	B01J19/00; C07H1/00; C07H3/02	主分类号：	B01J19/00
申请人：	卡吉尔公司
发明人：	B·F·斯滕格尔
地址：	美国明尼苏达州
优先权：	2010.02.15 EP 10001498.4
专利代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司 72001	代理人：	林毅斌;权陆军
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内容摘要

本发明涉及一种在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中、在含钼催化剂的存在下，进行糖的差向异构化的方法。还涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微装置在糖的差向异构化反应和得到的差向异构化糖的寡聚化中的应用，优选所述寡聚得到甘露寡聚糖。

权利要求书

权利要求书一种糖的差向异构化的方法，其特征在于将含有糖的水溶液送入到由微米尺寸的通道网络组成的微装置，且使得该水溶液与含钼催化剂接触。
权利要求1的方法，其中所述含钼催化剂提供于水溶液中。
权利要求1的方法，其中所述含钼催化剂负载在无机或有机载体上。
权利要求3的方法，其中所述负载的含钼催化剂附着、结合或负载到所述微装置的至少一个微米尺寸的通道中。
权利要求1‑4中任一项的方法，所述方法包括以下步骤：
a)得到糖的水溶液，其中所述糖是葡萄糖，
b)使所述水溶液流经由微米尺寸的通道网络组成并含有含钼催化剂的微装置，
c)收集含有经差向异构化的糖的溶液，其中所述经差向异构化的糖是甘露糖。
权利要求5的方法，所述方法包括以下步骤：
a)从含甘露糖的溶液中浓缩甘露糖。
b)任选从所述浓缩的甘露糖溶液中分离甘露糖。
权利要求1‑6中任一项的方法，其中所述经差向异构化的糖在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中进行寡聚。
权利要求5或6的方法，所述方法包括以下步骤：
a)通过应用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，在酸化催化剂的存在下，将所述含甘露糖的溶液、所述浓缩的甘露糖溶液、所述经分离的甘露糖及其两种或两种以上的混合物寡聚成甘露寡聚糖。
由微米尺寸的通道网络组成的微装置在糖的差向异构化反应中的应用。
由微米尺寸的通道网络组成的微装置中的微米尺寸的通道，所述微米尺寸的通道涂布了含钼催化剂。
含钼催化剂，所述含钼催化剂负载于载体上，并适合于在由微米尺寸的通道网络组成的微设备中应用。
权利要求8的方法获得的甘露寡聚糖在动物饲料中的应用。

说明书

说明书糖的差向异构化
发明领域
本发明涉及一种通过使用由微米尺寸的通道网络组成的微装置进行糖的差向异构化和/或寡聚化的方法，优选制备甘露糖和/或甘露寡聚物。
发明背景
为了持续提高更多人口的物质生活标准，很有必要用更少的资源实现更多的效果。因此，有一种倾向是出于对规模效益的渴望，构建和生产规模较小的产品。最近，科学家已经了解到，不仅仅是电子设备，机械设备也可以小型化和批量制造，这给机械世界所带来的益处，等同于集成电路技术之于电子世界。
糖的差向异构化反应为众所周知，尤其为人熟悉的是葡萄糖可采用钼催化剂差向异构化得到葡萄糖和甘露糖的平衡混合物。该反应最早见述于V.Bilik的Chem.Zvesti，26，183‑186(1972)；同时在1977年6月14日公开的美国专利US4,029,878中，包含了对使用该催化反应的方法的描述。美国专利US4,029,878中给出的合适的钼催化剂的例子包括钼酸、同多钼酸(isopolymolybdic acids)、杂多钼酸(heteropolymolybdic acids)以及酸盐如磷钼酸钠和硅钼酸。该专利还介绍了使用阴离子交换树脂作为催化剂的可能性，其中交换树脂中的氢氧根离子被钼离子取代。
之后的日本专利JP55076894公开了固定在阴离子交换纤维上的钼的应用。当钼阴离子交换纤维共轭物的活性减退时，差向异构化的过程停止，消耗的催化剂用碱浸出。将新鲜钼酸固定在原来的阴离子交换纤维上，以确保得到新的具有活性的钼阴离子交换纤维共轭物。
欧洲专利EP0400641B1也描述了用于差向异构化目的的钼阴离子交换树脂的使用。在此专利中，选择操作参数以尽可能减少差向异构化过程中浸出的结合钼的量。
EP0710501描述了负载的钼催化剂的再生。
Kockritz在Applied Catalysis A：General 334(2008)，112‑118页介绍了在聚合物负载的钼催化剂的催化作用下，在液相中进行的由葡萄糖到甘露糖的重排。
日本专利公开(JP4‑368347，1992年12月21日公开)描述了负载于大孔强碱性阴离子交换树脂上的负载型催化剂的使用。
一般而言，小型化系统的好处已被认可，但仍然需要进一步开发这些系统在糖的差向异构反应和/或寡聚反应中的应用。
发明概述
本发明涉及一种糖的差向异构化的方法，其中含有糖的水溶液被送入由微米尺寸的通道网络组成的微装置，并与含钼催化剂接触。
此外，含钼催化剂提供于水溶液中或负载于有机或无机载体上。
本发明涉及制备含甘露糖溶液的方法，甘露糖的浓缩方法和含甘露糖溶液寡聚成甘露寡聚糖的方法。
本发明还涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微设备在糖的差向异构化中的应用。
本发明进一步涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微设备的微米通道，所述通道上涂布有含钼催化剂。
此外，本发明还涉及适合于在由微米尺寸的通道网络组成的微设备中应用的负载于载体上的含钼催化剂。
最后，本发明涉及前述制备的甘露寡糖在动物饲料中的应用。
详细说明
本发明涉及一种糖的差向异构化的方法，其中含有糖的水溶液被送入到由微米尺寸的通道网络组成的微装置，并与含钼催化剂接触。所述接触是发生在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中。优选该微装置是由蚀刻到固体基板上的微米尺寸的通道网络组成的微反应器。
差向异构化反应中的糖(反应物或原料)包含至少一个醛糖或醛糖类似物。醛糖是一种含有醛基的碳水化合物。具有4个碳原子的称为四糖，具有5个碳原子的称为戊糖，具有6个碳原子的称为己糖，具有7个碳原子的称为庚糖，以此类推。四糖包括赤藓糖和苏糖。戊糖包括核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖。己糖包括阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖。虽然己糖(特别是葡萄糖)可能是最重要的一组，但差向异构的戊糖、核糖、阿拉伯糖在本发明的实施中也很重要。一类的醛糖类似物包括n‑脱氧醛糖，例如鼠李糖、6‑脱氧葡萄糖、4‑脱氧来苏糖、5‑脱氧阿拉伯糖、4‑脱氧甘露糖和5‑脱氧塔罗糖。另一类的醛糖类似物包括醛糖酯和缩酮，如葡萄糖‑6‑乙酸酯、甘露糖‑5，6‑二丁酸酯、4，6‑O‑亚乙基‑甘露糖等。还有一类是糖醛酸，如葡萄糖醛酸、甘露糖醛酸、半乳糖醛酸等。其它类的醛糖类似物还有6‑脱氧‑6‑氨基醛糖，4，5‑或6‑O‑烷基醛糖和4‑、5‑或6‑脱氧卤代醛糖。优选的糖是葡萄糖。
糖的浓度在本发明的实施中并不重要，尽管作为一种实际考虑，使溶液的浓度与粘度要求尽可能相一致非常有利。输送至由微米尺寸的通道网络组成的微装置中的糖溶液包括10至90％重量的干物质，优选15％至80％重量，更优选40％至70％重量，最优选50％至60％的干物质。也可以使用具有35％、45％和55％、65％和75％的干物质的糖溶液。
进行差向异构化反应所采用的pH值会对含钼催化剂的活性和稳定性产生影响，其在0.1至约8.0的范围内，在0.5至7的范围内，优选在0.5至6的范围内，在1至4，更优选1至3的范围内。
差向异构化反应通常在约40℃至250℃，优选60至180℃，更优选70至150℃之间的温度范围内进行。在100至120℃的温度下也能得到有效的差向异构化。
差向异构化进行的时间是一个可变范围很大的变量，其取决于反应温度、催化剂用量、转化的程度要求以及由微米尺寸的通道网络组成的微装置。因此差向异构化将运行足以获得商业可接受的产品分布的时间。优选的反应时间不超过30分钟，不超过15分钟，不超过10分钟，更优选不超过5分钟，约5分钟，约2.5分钟，甚至最优选不超过1分钟。
由微米尺寸的通道网络组成的微装置(也称为微反应器)通常被定义为至少部分通过显微技术和精密工程方法制造的微型反应容器。微反应器流体通道(微米尺寸的通道)的内部结构的特征尺寸可以有很大的差别，但通常是在亚微米到亚毫米范围内。微反应器最常见的是微通道架构设计。这些结构中含有大量的通道，每个微米尺寸的通道都用来转化少量的材料。许多材料，如硅、石英、玻璃、金属和聚合物已经被用于制造微反应器。根据所使用的材料，一些微通道制备方法，如光刻工艺、热压、粉末爆破、注塑和激光微成形都可被使用。P.D.I Fletcher在Tetrahedron report 609(Tetr.58(2002)，4735‑4757)中提供了对微反应器、其原理和在有机合成中的应用的综述。
相比于大规模工艺，设计尺寸与微反应器(微装置)尺寸相似的微型系统具有但不限于以下优点：大规模的批处理工艺可以由连续流工艺取代，较小的设备需要较少的空间、更少的材料、更少的能量和通常较短的响应时间以及通过减少部件的尺寸提高了系统性能，这允许对众多小的功能要素进行整合。因此，微反应器(微装置)显著强化了热量传递、物质传递、单位体积或单位面积的扩散通量。本发明通过应用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，获得了提高的反应速度、高的转化率和/或降低的催化剂活性的减退(＝低浸出)的益处。
典型的微反应器中流体层的厚度可以设置为数十微米级别(通常从约10μm至约1mm)，其中扩散在物质/热量传递过程中起着重要的作用。优选的典型的尺寸范围在10至300μm。由于扩散距离短，反应物分子扩散通过界面与其他分子类物质进行反应的时间缩短到毫秒级，在某些情况下甚至为纳秒级。因此转化率显著提高，化学反应过程显得更加高效。
差向异构化反应可以在任何含钼(Mo(VI))的催化剂存在下进行，这种催化剂在水溶液中的溶解度在pH值为0.1‑8.0范围的某些点时至少为100ppm。合适的钼催化剂的例子记述于美国专利US4,029,878，包括钼酸、同多钼酸、杂多钼酸和酸盐如磷钼酸钠，以及硅钼酸。钼酸盐，即MoO4二价阴离子的盐最常用于糖差向异构化反应，其包括钼酸钠、钾、锂、钙、锶、锌、铁(Ⅱ)、镁、铵和钡等钼酸盐。有机金属钼的配合物如二(2，4‑乙酰丙酮根)合氧化钼(Ⅵ)也可以用于本发明的实施。还有三氧化钼也可以用于本发明的实施，其通常被认为是一种水不溶性材料，但其溶解度足以满足上述标准。其实任何钼物质都可作用于差向异构化，所述钼物质在溶液中或负载于有机或无机载体上，其中在载体中钼物质位于能被转化为钼(Ⅵ)氧阴离子的可交换位点上。
一个合适的有机载体的典型实例是阴离子交换树脂，尤其是已经在特定的pH值范围内用钼酸盐进行了交换的强阴离子树脂。阴离子交换树脂可以为凝胶或大网络(macroreticular)的类型，其所具有的特性并不具有特别的重要性。
负载催化剂的制备可通过将载体与合适的钼化合物水溶液接触，适宜地为在环境温度下接触足以使催化剂在载体上达到所需的负载量的时间，例如高达12小时。与载体接触的钼化合物溶液的pH值的有利范围是0.5到7，优选1.0到5.5。优选的钼化合物催化剂在载体上的负载量根据载体的不同而变化，但是可以通过简单的实验来确定。对于给定的载体，应避免过高的负载量，因为其缺点是在差向异构化反应中会增加从载体到溶液中的钼的浸出量。
有机负载载体能用于微反应器以使得非均相混合物提供到微反应器中。树脂颗粒的大小适合于由微米尺寸的通道网络组成的微装置的微米通道的尺寸。或者，至少有一个微米通道负载、涂布或装配了含钼催化剂。
选择无机载体使得钼催化剂被结合、负载、涂布或附着到该载体，以获得平稳的差向异构化反应，且在差向异构化反应过程中发生较低的钼浸出。此外，该无机载体可以某种连接方式连接到由微米尺寸的通道网络组成的微装置的至少一个微米尺寸的通道中。优选多于一个，更优选由微米尺寸的通道网络组成的微设备中的多个或者所有通道都负载、涂布或装配有含钼催化剂。
本发明进一步涉及适用于由微米尺寸的通道网络组成的微装置的负载于载体上的含钼催化剂。
本发明的方法可以间歇式、半连续式、脉冲式或连续式运行，优选连续式运行。差向异构化反应的选择性可通过如下方式进一步提高：在水溶液中或负载载体上添加其他组分例如硼化合物，其继而可以附着于、结合于、负载于(＝微米通道被涂布)由微米尺寸的通道网络组成的微装置的至少一个微米尺寸的通道中。
此外，通过将糖以水溶液或非水溶液(如醇和/或醚)来供应，可以影响差向异构化反应的选择性。合适的醇和醚为甲醇、乙醇、甘油、乙二醇或乙二醇醚及其混合物，既可以单独使用也可以与水相结合。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括采用葡萄糖溶液作为糖。葡萄糖水溶液流经由微米尺寸的通道网络组成的、含有含钼催化剂的微装置。差向异构化可被均相地催化(即含钼催化剂提供在溶液中)，优选非均相地催化，其中含钼催化剂附着、结合、负载(＝涂布于微米通道)到微装置的至少一个微米尺寸的通道中，或者其中含钼催化剂被提供在载体上，并随后附着、结合到由微米尺寸的通道网络组成的微装置的至少一个微米尺寸的通道中。
在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中完成差向异构化反应后，收集得到的含甘露糖的溶液。
尽管本发明不作要求，含甘露糖的溶液可任选地进行传统的离子交换层析。
反应(＝差向异构的糖)溶液(含甘露糖的溶液)或任选的离子交换处理后得到的溶液，随后进行液相色谱，以提供至少一小部分浓缩的甘露糖组分。任选将甘露糖从该浓缩的甘露糖溶液中分离出来。
此外，本发明进一步涉及一种方法，其中通过应用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，在酸化催化剂的存在下，将含甘露糖的溶液、浓缩的含甘露糖的溶液、分离的甘露糖或其两种或两种以上的混合物寡聚成含甘露寡糖的组合物。
这些酸化催化剂包括一种或多种无机酸，如盐酸、硫酸、亚硫酸、硫代硫酸、连二硫酸、焦硫酸、硒酸、亚硒酸、磷酸、硼酸、高氯酸、次氯酸、次溴酸、氢碘酸、硅酸；上述酸的酸性的碱金属或碱土金属盐，如硫酸氢钠和亚硫酸氢钠；或这些酸(和/或酸性的碱金属或碱土金属盐类)与磷酸的混合物；或者可被消耗的催化剂酸，这些酸的消耗可以减少因检测其存在，并且如果必要，从最终产品中除去所需的其他必要控制和成本。特别地，可食用酸(食品级酸)为磷酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、己二酸、葡萄糖酸、酒石酸、富马酸及其混合物。特别优选的是柠檬酸和/或磷酸。用作催化剂的酸的量应比差向异构化反应中使用的初始糖原料的量低15重量％。优选这个量应该明显低于这个水平，如最多12重量％，最多10重量％。酸的添加可以在任何容器中进行，但也可以在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中进行。在将含碳水化合物的混合物注射通过由微米尺寸的通道网络组成的微装置之前，该混合物可以使用微型热交换器和/或微波或其他任何合适的加热装置进行加热。
差向异构化的温度为从100℃至350℃，优选从150℃至250℃，更优选从180℃至200℃。
在收集寡聚物之前，产物可以通过使用微型热交换器进行冷却。
在差向异构化反应中，通常感兴趣的是获得具有特定分子量的一种产物或具有特定分子量的一系列产物，因为寡聚物的性质通常取决于分子量。高于或低于期望的分子量同样都不符合需要。由于寡聚化的程度是反应时间的函数，可以通过在恰当的时间猝灭反应来获得所需的分子量。已经看到，通过采用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，可以将通常需要至少1至2小时，甚至长达6个小时的反应时间减少到低于30分钟，优选低于15分钟，优选低于10分钟，优选低于5分钟。
根据本发明的方法制备的甘露寡糖是具有至少2个且至多20个重复糖本体(主要是甘露糖)的低聚糖。甘露寡糖可进一步包括α和β位、直链和/或支链以及1，2‑、1，3‑、1，4‑和1，6‑连接基团及其混合物。
本发明进一步涉及由微米尺寸的通道网络组成的微装置在糖的差向异构化反应中的应用，优选葡萄糖转化为甘露糖的差向异构化中的应用。
此外，本发明涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微装置中的(至少一个)微米通道，且所述微米通道负载、涂布、结合或装配了含钼催化剂。因此，由微米尺寸的通道网络组成的、其中至少有一个微米通道负载、涂布、结合或装配了含钼催化剂的微装置也是本发明的一部分。在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中，优选多于一个，更优选多个，最优选大部分或所有的微米通道都负载、涂布、结合或装配了含钼催化剂，以进一步改善差向异构化反应的效率和选择性。
本发明进一步涉及到上述制备的甘露寡糖在动物饲料中的应用。这些新制的甘露寡糖可以作为病原体抑制剂粘附于哺乳动物细胞，尤其是哺乳动物的内脏细胞上。这些甘露寡糖可作为食物中的一部分，并与维生素，矿物质，微量元素以及氮，碳水化合物和脂肪酸源一起以完善营养。
下文将通过实施例的形式对本发明进行举例说明。
实施例
实施例1
将一水合右旋葡萄糖晶体(Cargill C*Dex 02001)溶解在水中制成固体含量50％的葡萄糖溶液。按照每100g葡萄糖干物质加入0.2g的量加入七钼酸铵(Merck，Art.1182，Lot no.：2522795)。得到的溶液以0.5ml/min的流率泵入微型热交换器(Kreuzstromreaktormodul 1694‑X‑19.0，KIT，IMVT)，该热交换器将产品的温度提高到150℃。在微反应器中的停留时间为5分钟。反应溶液的物料随后被连续地传输到第二微型热交换器(678‑K‑1.3，KIT，IMVT)，该热交换器将产品冷却至环境温度。该溶液通过保压阀离开微型热交换器，所述保压阀保持微反应器系统内的压力在约4.8巴。高效液相色谱分析(ISO 10504：1998‑10，使用Pb柱(Biorad HPX87P)代替提到的Ca柱)表明最终溶液中的甘露糖含量基于总碳水化合物含量计算为30％。
实施例2
将一水合右旋葡萄糖晶体(Cargill C*Dex 02001)溶解在水中制成固体含量50％的葡萄糖溶液。按照每100g葡萄糖干物质加入0.2g的量加入七钼酸铵(Merck，Art.1182，Lot no.：2522795)。得到的溶液以1ml/min的流率泵入到微型热交换器(Kreuzstromreaktormodul 1694‑X‑19.0，KIT，IMVT)，该热交换器将产品的温度提高到150℃，。在微反应器中的停留时间为2.5分钟。反应溶液的物料随后被连续地传输到第二微型热交换器(678‑K‑1.3，KIT，IMVT)，该热交换器将产品冷却至室温。该溶液通过一个保压阀离开微型热交换器，所述保压阀保持微反应器系统内的压力在约4.8巴。高效液相色谱分析(ISO 10504：1998‑10，使用Pb柱(Biorad HPX87P)代替提到的Ca柱)表明最终溶液中的甘露糖含量基于总碳水化合物含量计算为26％。

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1、(10)申请公布号 CN 102883804 A(43)申请公布日 2013.01.16CN102883804A*CN102883804A*(21)申请号 201180009760.3(22)申请日 2011.02.0710001498.4 2010.02.15 EPB01J 19/00(2006.01)C07H 1/00(2006.01)C07H 3/02(2006.01)(71)申请人卡吉尔公司地址美国明尼苏达州(72)发明人 BF斯滕格尔(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司 72001代理人林毅斌权陆军(54) 发明名称糖的差向异构化(57) 摘要本发明涉及一种在由微米尺寸。

2、的通道网络组成的微装置中、在含钼催化剂的存在下，进行糖的差向异构化的方法。还涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微装置在糖的差向异构化反应和得到的差向异构化糖的寡聚化中的应用，优选所述寡聚得到甘露寡聚糖。(30)优先权数据(85)PCT申请进入国家阶段日2012.08.15(86)PCT申请的申请数据PCT/EP2011/000550 2011.02.07(87)PCT申请的公布数据WO2011/098240 EN 2011.08.18(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书6页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 6 页1/1页21.一种糖的差。

3、向异构化的方法，其特征在于将含有糖的水溶液送入到由微米尺寸的通道网络组成的微装置，且使得该水溶液与含钼催化剂接触。2.权利要求1的方法，其中所述含钼催化剂提供于水溶液中。3.权利要求1的方法，其中所述含钼催化剂负载在无机或有机载体上。4.权利要求3的方法，其中所述负载的含钼催化剂附着、结合或负载到所述微装置的至少一个微米尺寸的通道中。5.权利要求1-4中任一项的方法，所述方法包括以下步骤：a)得到糖的水溶液，其中所述糖是葡萄糖，b)使所述水溶液流经由微米尺寸的通道网络组成并含有含钼催化剂的微装置，c)收集含有经差向异构化的糖的溶液，其中所述经差向异构化的糖是甘露糖。6.权利要求5的方法，所述方。

4、法包括以下步骤：a)从含甘露糖的溶液中浓缩甘露糖。b)任选从所述浓缩的甘露糖溶液中分离甘露糖。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述经差向异构化的糖在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中进行寡聚。8.权利要求5或6的方法，所述方法包括以下步骤：a)通过应用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，在酸化催化剂的存在下，将所述含甘露糖的溶液、所述浓缩的甘露糖溶液、所述经分离的甘露糖及其两种或两种以上的混合物寡聚成甘露寡聚糖。9.由微米尺寸的通道网络组成的微装置在糖的差向异构化反应中的应用。10.由微米尺寸的通道网络组成的微装置中的微米尺寸的通道，所述微米尺寸的通道涂布了含钼催化剂。11.含钼催化剂，所。

5、述含钼催化剂负载于载体上，并适合于在由微米尺寸的通道网络组成的微设备中应用。12.权利要求8的方法获得的甘露寡聚糖在动物饲料中的应用。权利要求书CN 102883804 A1/6页3糖的差向异构化发明领域0001 本发明涉及一种通过使用由微米尺寸的通道网络组成的微装置进行糖的差向异构化和/或寡聚化的方法，优选制备甘露糖和/或甘露寡聚物。0002 发明背景0003 为了持续提高更多人口的物质生活标准，很有必要用更少的资源实现更多的效果。因此，有一种倾向是出于对规模效益的渴望，构建和生产规模较小的产品。最近，科学家已经了解到，不仅仅是电子设备，机械设备也可以小型化和批量制造，这给机械世界所。

6、带来的益处，等同于集成电路技术之于电子世界。0004 糖的差向异构化反应为众所周知，尤其为人熟悉的是葡萄糖可采用钼催化剂差向异构化得到葡萄糖和甘露糖的平衡混合物。该反应最早见述于V.Bilik的Chem.Zvesti，26，183-186(1972)；同时在1977年6月14日公开的美国专利US4,029,878中，包含了对使用该催化反应的方法的描述。美国专利US4,029,878中给出的合适的钼催化剂的例子包括钼酸、同多钼酸(isopolymolybdic acids)、杂多钼酸(heteropolymolybdic acids)以及酸盐如磷钼酸钠和硅钼酸。该专利还介绍了使用阴离子交换树脂作。

7、为催化剂的可能性，其中交换树脂中的氢氧根离子被钼离子取代。0005 之后的日本专利JP55076894公开了固定在阴离子交换纤维上的钼的应用。当钼阴离子交换纤维共轭物的活性减退时，差向异构化的过程停止，消耗的催化剂用碱浸出。将新鲜钼酸固定在原来的阴离子交换纤维上，以确保得到新的具有活性的钼阴离子交换纤维共轭物。0006 欧洲专利EP0400641B1也描述了用于差向异构化目的的钼阴离子交换树脂的使用。在此专利中，选择操作参数以尽可能减少差向异构化过程中浸出的结合钼的量。0007 EP0710501描述了负载的钼催化剂的再生。0008 Kockritz在Applied Catalysis A：G。

8、eneral 334(2008)，112-118页介绍了在聚合物负载的钼催化剂的催化作用下，在液相中进行的由葡萄糖到甘露糖的重排。0009 日本专利公开(JP4-368347，1992年12月21日公开)描述了负载于大孔强碱性阴离子交换树脂上的负载型催化剂的使用。0010 一般而言，小型化系统的好处已被认可，但仍然需要进一步开发这些系统在糖的差向异构反应和/或寡聚反应中的应用。0011 发明概述0012 本发明涉及一种糖的差向异构化的方法，其中含有糖的水溶液被送入由微米尺寸的通道网络组成的微装置，并与含钼催化剂接触。0013 此外，含钼催化剂提供于水溶液中或负载于有机或无机载体上。0014 本。

9、发明涉及制备含甘露糖溶液的方法，甘露糖的浓缩方法和含甘露糖溶液寡聚成甘露寡聚糖的方法。0015 本发明还涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微设备在糖的差向异构化中的应用。说明书CN 102883804 A2/6页40016 本发明进一步涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微设备的微米通道，所述通道上涂布有含钼催化剂。0017 此外，本发明还涉及适合于在由微米尺寸的通道网络组成的微设备中应用的负载于载体上的含钼催化剂。0018 最后，本发明涉及前述制备的甘露寡糖在动物饲料中的应用。0019 详细说明0020 本发明涉及一种糖的差向异构化的方法，其中含有糖的水溶液被送入到由微米尺寸的通道网络组成。

10、的微装置，并与含钼催化剂接触。所述接触是发生在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中。优选该微装置是由蚀刻到固体基板上的微米尺寸的通道网络组成的微反应器。0021 差向异构化反应中的糖(反应物或原料)包含至少一个醛糖或醛糖类似物。醛糖是一种含有醛基的碳水化合物。具有4个碳原子的称为四糖，具有5个碳原子的称为戊糖，具有6个碳原子的称为己糖，具有7个碳原子的称为庚糖，以此类推。四糖包括赤藓糖和苏糖。戊糖包括核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖。己糖包括阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖。虽然己糖(特别是葡萄糖)可能是最重要的一组，但差向异构的戊糖、核糖、阿拉伯糖在本发明的实施中也很。

11、重要。一类的醛糖类似物包括n-脱氧醛糖，例如鼠李糖、6-脱氧葡萄糖、4-脱氧来苏糖、5-脱氧阿拉伯糖、4-脱氧甘露糖和5-脱氧塔罗糖。另一类的醛糖类似物包括醛糖酯和缩酮，如葡萄糖-6-乙酸酯、甘露糖-5，6-二丁酸酯、4，6-O-亚乙基-甘露糖等。还有一类是糖醛酸，如葡萄糖醛酸、甘露糖醛酸、半乳糖醛酸等。其它类的醛糖类似物还有6-脱氧-6-氨基醛糖，4，5-或6-O-烷基醛糖和4-、5-或6-脱氧卤代醛糖。优选的糖是葡萄糖。0022 糖的浓度在本发明的实施中并不重要，尽管作为一种实际考虑，使溶液的浓度与粘度要求尽可能相一致非常有利。输送至由微米尺寸的通道网络组成的微装置中的糖溶液包括10至90。

12、重量的干物质，优选15至80重量，更优选40至70重量，最优选50至60的干物质。也可以使用具有35、45和55、65和75的干物质的糖溶液。0023 进行差向异构化反应所采用的pH值会对含钼催化剂的活性和稳定性产生影响，其在0.1至约8.0的范围内，在0.5至7的范围内，优选在0.5至6的范围内，在1至4，更优选1至3的范围内。0024 差向异构化反应通常在约40至250，优选60至180，更优选70至150之间的温度范围内进行。在100至120的温度下也能得到有效的差向异构化。0025 差向异构化进行的时间是一个可变范围很大的变量，其取决于反应温度、催化剂用量、转化的程度要求以及由微米尺寸。

13、的通道网络组成的微装置。因此差向异构化将运行足以获得商业可接受的产品分布的时间。优选的反应时间不超过30分钟，不超过15分钟，不超过10分钟，更优选不超过5分钟，约5分钟，约2.5分钟，甚至最优选不超过1分钟。0026 由微米尺寸的通道网络组成的微装置(也称为微反应器)通常被定义为至少部分通过显微技术和精密工程方法制造的微型反应容器。微反应器流体通道(微米尺寸的通道)的内部结构的特征尺寸可以有很大的差别，但通常是在亚微米到亚毫米范围内。微反应器最常见的是微通道架构设计。这些结构中含有大量的通道，每个微米尺寸的通道都用来转化少量的材料。许多材料，如硅、石英、玻璃、金属和聚合物已经被用于制造微反应。

14、器。说明书CN 102883804 A3/6页5根据所使用的材料，一些微通道制备方法，如光刻工艺、热压、粉末爆破、注塑和激光微成形都可被使用。P.D.I Fletcher在Tetrahedron report 609(Tetr.58(2002)，4735-4757)中提供了对微反应器、其原理和在有机合成中的应用的综述。0027 相比于大规模工艺，设计尺寸与微反应器(微装置)尺寸相似的微型系统具有但不限于以下优点：大规模的批处理工艺可以由连续流工艺取代，较小的设备需要较少的空间、更少的材料、更少的能量和通常较短的响应时间以及通过减少部件的尺寸提高了系统性能，这允许对众多小的功能要素进行整合。。

15、因此，微反应器(微装置)显著强化了热量传递、物质传递、单位体积或单位面积的扩散通量。本发明通过应用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，获得了提高的反应速度、高的转化率和/或降低的催化剂活性的减退(低浸出)的益处。0028 典型的微反应器中流体层的厚度可以设置为数十微米级别(通常从约10m至约1mm)，其中扩散在物质/热量传递过程中起着重要的作用。优选的典型的尺寸范围在10至300m。由于扩散距离短，反应物分子扩散通过界面与其他分子类物质进行反应的时间缩短到毫秒级，在某些情况下甚至为纳秒级。因此转化率显著提高，化学反应过程显得更加高效。0029 差向异构化反应可以在任何含钼(Mo(VI)的催化剂存。

16、在下进行，这种催化剂在水溶液中的溶解度在pH值为0.1-8.0范围的某些点时至少为100ppm。合适的钼催化剂的例子记述于美国专利US4,029,878，包括钼酸、同多钼酸、杂多钼酸和酸盐如磷钼酸钠，以及硅钼酸。钼酸盐，即MoO4二价阴离子的盐最常用于糖差向异构化反应，其包括钼酸钠、钾、锂、钙、锶、锌、铁()、镁、铵和钡等钼酸盐。有机金属钼的配合物如二(2，4-乙酰丙酮根)合氧化钼()也可以用于本发明的实施。还有三氧化钼也可以用于本发明的实施，其通常被认为是一种水不溶性材料，但其溶解度足以满足上述标准。其实任何钼物质都可作用于差向异构化，所述钼物质在溶液中或负载于有机或无机载体上，其中在载体中。

17、钼物质位于能被转化为钼()氧阴离子的可交换位点上。0030 一个合适的有机载体的典型实例是阴离子交换树脂，尤其是已经在特定的pH值范围内用钼酸盐进行了交换的强阴离子树脂。阴离子交换树脂可以为凝胶或大网络(macroreticular)的类型，其所具有的特性并不具有特别的重要性。0031 负载催化剂的制备可通过将载体与合适的钼化合物水溶液接触，适宜地为在环境温度下接触足以使催化剂在载体上达到所需的负载量的时间，例如高达12小时。与载体接触的钼化合物溶液的pH值的有利范围是0.5到7，优选1.0到5.5。优选的钼化合物催化剂在载体上的负载量根据载体的不同而变化，但是可以通过简单的实验来确定。对于给。

18、定的载体，应避免过高的负载量，因为其缺点是在差向异构化反应中会增加从载体到溶液中的钼的浸出量。0032 有机负载载体能用于微反应器以使得非均相混合物提供到微反应器中。树脂颗粒的大小适合于由微米尺寸的通道网络组成的微装置的微米通道的尺寸。或者，至少有一个微米通道负载、涂布或装配了含钼催化剂。0033 选择无机载体使得钼催化剂被结合、负载、涂布或附着到该载体，以获得平稳的差向异构化反应，且在差向异构化反应过程中发生较低的钼浸出。此外，该无机载体可以某种连接方式连接到由微米尺寸的通道网络组成的微装置的至少一个微米尺寸的通道中。优选说明书CN 102883804 A4/6页6多于一个，更优选由微米。

19、尺寸的通道网络组成的微设备中的多个或者所有通道都负载、涂布或装配有含钼催化剂。0034 本发明进一步涉及适用于由微米尺寸的通道网络组成的微装置的负载于载体上的含钼催化剂。0035 本发明的方法可以间歇式、半连续式、脉冲式或连续式运行，优选连续式运行。差向异构化反应的选择性可通过如下方式进一步提高：在水溶液中或负载载体上添加其他组分例如硼化合物，其继而可以附着于、结合于、负载于(微米通道被涂布)由微米尺寸的通道网络组成的微装置的至少一个微米尺寸的通道中。0036 此外，通过将糖以水溶液或非水溶液(如醇和/或醚)来供应，可以影响差向异构化反应的选择性。合适的醇和醚为甲醇、乙醇、甘油、乙二醇或乙二醇。

20、醚及其混合物，既可以单独使用也可以与水相结合。0037 在优选的实施方案中，本发明的方法包括采用葡萄糖溶液作为糖。葡萄糖水溶液流经由微米尺寸的通道网络组成的、含有含钼催化剂的微装置。差向异构化可被均相地催化(即含钼催化剂提供在溶液中)，优选非均相地催化，其中含钼催化剂附着、结合、负载(涂布于微米通道)到微装置的至少一个微米尺寸的通道中，或者其中含钼催化剂被提供在载体上，并随后附着、结合到由微米尺寸的通道网络组成的微装置的至少一个微米尺寸的通道中。0038 在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中完成差向异构化反应后，收集得到的含甘露糖的溶液。0039 尽管本发明不作要求，含甘露糖的溶液可任选地进行。

21、传统的离子交换层析。0040 反应(差向异构的糖)溶液(含甘露糖的溶液)或任选的离子交换处理后得到的溶液，随后进行液相色谱，以提供至少一小部分浓缩的甘露糖组分。任选将甘露糖从该浓缩的甘露糖溶液中分离出来。0041 此外，本发明进一步涉及一种方法，其中通过应用由微米尺寸的通道网络组成的微装置，在酸化催化剂的存在下，将含甘露糖的溶液、浓缩的含甘露糖的溶液、分离的甘露糖或其两种或两种以上的混合物寡聚成含甘露寡糖的组合物。0042 这些酸化催化剂包括一种或多种无机酸，如盐酸、硫酸、亚硫酸、硫代硫酸、连二硫酸、焦硫酸、硒酸、亚硒酸、磷酸、硼酸、高氯酸、次氯酸、次溴酸、氢碘酸、硅酸；上述酸的酸性的碱金属或。

22、碱土金属盐，如硫酸氢钠和亚硫酸氢钠；或这些酸(和/或酸性的碱金属或碱土金属盐类)与磷酸的混合物；或者可被消耗的催化剂酸，这些酸的消耗可以减少因检测其存在，并且如果必要，从最终产品中除去所需的其他必要控制和成本。特别地，可食用酸(食品级酸)为磷酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、己二酸、葡萄糖酸、酒石酸、富马酸及其混合物。特别优选的是柠檬酸和/或磷酸。用作催化剂的酸的量应比差向异构化反应中使用的初始糖原料的量低15重量。优选这个量应该明显低于这个水平，如最多12重量，最多10重量。酸的添加可以在任何容器中进行，但也可以在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中进行。在将含碳水化合物的混合物注射通过由微米尺寸的。

23、通道网络组成的微装置之前，该混合物可以使用微型热交换器和/或微波或其他任何合适的加热装置进行加热。0043 差向异构化的温度为从100至350，优选从150至250，更优选从180至200。说明书CN 102883804 A5/6页70044 在收集寡聚物之前，产物可以通过使用微型热交换器进行冷却。0045 在差向异构化反应中，通常感兴趣的是获得具有特定分子量的一种产物或具有特定分子量的一系列产物，因为寡聚物的性质通常取决于分子量。高于或低于期望的分子量同样都不符合需要。由于寡聚化的程度是反应时间的函数，可以通过在恰当的时间猝灭反应来获得所需的分子量。已经看到，通过采用由微米尺寸的通道网络。

24、组成的微装置，可以将通常需要至少1至2小时，甚至长达6个小时的反应时间减少到低于30分钟，优选低于15分钟，优选低于10分钟，优选低于5分钟。0046 根据本发明的方法制备的甘露寡糖是具有至少2个且至多20个重复糖本体(主要是甘露糖)的低聚糖。甘露寡糖可进一步包括和位、直链和/或支链以及1，2-、1，3-、1，4-和1，6-连接基团及其混合物。0047 本发明进一步涉及由微米尺寸的通道网络组成的微装置在糖的差向异构化反应中的应用，优选葡萄糖转化为甘露糖的差向异构化中的应用。0048 此外，本发明涉及一种由微米尺寸的通道网络组成的微装置中的(至少一个)微米通道，且所述微米通道负载、涂布、结合或装。

25、配了含钼催化剂。因此，由微米尺寸的通道网络组成的、其中至少有一个微米通道负载、涂布、结合或装配了含钼催化剂的微装置也是本发明的一部分。在由微米尺寸的通道网络组成的微装置中，优选多于一个，更优选多个，最优选大部分或所有的微米通道都负载、涂布、结合或装配了含钼催化剂，以进一步改善差向异构化反应的效率和选择性。0049 本发明进一步涉及到上述制备的甘露寡糖在动物饲料中的应用。这些新制的甘露寡糖可以作为病原体抑制剂粘附于哺乳动物细胞，尤其是哺乳动物的内脏细胞上。这些甘露寡糖可作为食物中的一部分，并与维生素，矿物质，微量元素以及氮，碳水化合物和脂肪酸源一起以完善营养。0050 下文将通过实施例的形式对本。

26、发明进行举例说明。实施例0051 实施例10052 将一水合右旋葡萄糖晶体(Cargill C*Dex 02001)溶解在水中制成固体含量50的葡萄糖溶液。按照每100g葡萄糖干物质加入0.2g的量加入七钼酸铵(Merck，Art.1182，Lot no.：2522795)。得到的溶液以0.5ml/min的流率泵入微型热交换器(Kreuzstromreaktormodul 1694-X-19.0，KIT，IMVT)，该热交换器将产品的温度提高到150。在微反应器中的停留时间为5分钟。反应溶液的物料随后被连续地传输到第二微型热交换器( 678-K-1.3，KIT，IMVT)，该热交换器将产品冷却。

27、至环境温度。该溶液通过保压阀离开微型热交换器，所述保压阀保持微反应器系统内的压力在约4.8巴。高效液相色谱分析(ISO 10504：1998-10，使用Pb柱(Biorad HPX87P)代替提到的Ca柱)表明最终溶液中的甘露糖含量基于总碳水化合物含量计算为30。0053 实施例20054 将一水合右旋葡萄糖晶体(Cargill C*Dex 02001)溶解在水中制成固体含量50的葡萄糖溶液。按照每100g葡萄糖干物质加入0.2g的量加入七钼酸铵(Merck，Art.1182，Lot no.：2522795)。得到的溶液以1ml/min的流率泵入到微型热交换器说明书CN 102883804 A6/6页8(Kreuzstromreaktormodul 1694-X-19.0，KIT，IMVT)，该热交换器将产品的温度提高到150，。在微反应器中的停留时间为2.5分钟。反应溶液的物料随后被连续地传输到第二微型热交换器( 678-K-1.3，KIT，IMVT)，该热交换器将产品冷却至室温。该溶液通过一个保压阀离开微型热交换器，所述保压阀保持微反应器系统内的压力在约4.8巴。高效液相色谱分析(ISO 10504：1998-10，使用Pb柱(Biorad HPX87P)代替提到的Ca柱)表明最终溶液中的甘露糖含量基于总碳水化合物含量计算为26。说明书CN 102883804 A。

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