一种阿齐沙坦工艺杂质(F)的合成方法技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法。
背景技术
阿齐沙坦(Azilsartan)是一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多
用于治疗高血压症，也是目前唯一的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物，可单独
使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。它可以克服四氮
唑在合成和代谢方面的不足，口服生物利用度更高，对于降低血压有着较为显著的疗效。
2010年4月28日，日本武田制药公司(Takeda)所研发的该药物完成了三期临床试验，
2012年拿到FDA上市批文。
由于药物杂质在药物工艺研究，优化及质量控制方面非常重要，因而阿齐沙坦工艺
杂质的研究也非常必要。
通过查阅文献发现目前还没有文献报道过阿齐沙坦工艺杂质(F)的制备。
通过文献调研，发现苯甲氰能在双氧水存在，较温和的条件下水解生成酰胺。而药物
杂质合成中涉及到许多敏感的官能团，因而该参考文献方法成为我们研发的基础。
(JournaloftheAmericanChemicalSociety，1917，39，105，JournalofLabelledCompounds
andRadiopharmaceuticals，2006，49(1)，71-76)。
发明内容
本发明首次公开了一种高效简介的阿齐沙坦工艺杂质(F)的合成方法。本发明所述
方法是以阿齐沙坦中间体5在在双氧水存在下，在含碱性的有机溶剂中水解成阿齐沙坦杂
质(F)。
本发明的技术关键点
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1.如式2所示，化合物Imza-F(3-氨基-2-[[2′-(甲酰胺基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-4-
羧酸乙酯，ethyl3-amino-2-((2′-carbamoylbiphenyl-4-yl)methylamino)benzoate)作为阿齐
沙坦工艺杂质(F)。
2.本发明首次公开了一种高效简介的阿齐沙坦工艺杂质(F)的合成方法。本发明所述
方法是在双氧水存在下将阿齐沙坦中间体5(3-氨基-2-(4-(2′-氰基双苯)甲胺基，ethyl
3-amino-2-((2′-cyanobiphenyl-4-yl)methylamino)benzoate)苯甲酸乙酯)，在含碱性的有机
溶剂中水解成阿齐沙坦杂质(F)。
3.在反应过程中加入双氧水作为水解催化剂。阿齐沙坦工艺中间体5∶碱∶双氧水的摩
尔当量比为1∶0.5∶0.5-1∶10∶30。该反应所用溶剂有甲醇，乙醇，异丙醇，N，N-
二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，水及他们的任意组合。该方法反应温
度范围为0-80℃。该反应所用碱为碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，
碳酸氢钾，三乙胺及其它有机碱。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但
本发明并不受其限制。
阿齐沙坦工艺杂质(F)的制备
实施例1：氮气保护下，在100ml圆底烧瓶中加入2g阿齐沙坦工艺中间体5、0.74g碳酸
钠和10ml二甲亚砜。慢慢滴加4ml30％(w/w)双氧水，加完后室温25℃反应24h。反
应完成后，减压蒸除二甲亚砜，加入100ml饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯(40mL*3)萃取，
保留有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到目标产物1.32g。产率63％，液相纯度98％。
实施例2：氮气保护下，在100ml圆底烧瓶中加入2g阿齐沙坦工艺中间体5、0.5g氢氧钾
和10ml二甲亚砜。慢慢滴加4ml30％(w/w)双氧水，加完后室温45℃反应10h。反应
完成后，减压蒸除二甲亚砜，加入100ml饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯(40mL*3)萃取，
保留有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到目标产物1.20g。产率57.2％，液相纯度98％。
实施例3：氮气保护下，在100ml圆底烧瓶中加入2g阿齐沙坦工艺中间体5、0.40g碳酸
钾和40ml乙醇。慢慢滴加4ml30％(w/w)双氧水，加完后室温60℃反应10h。反应完
成后，减压蒸除乙醇，加入100ml饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯(40mL*3)萃取，保留有
机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到目标产物1.25g。产率59.6％，液相纯度98％。
实施例4：氮气保护下，在100ml圆底烧瓶中加入2g阿齐沙坦工艺中间体5、0.40g碳酸
钾、10ml二甲亚砜、20ml蒸馏水。慢慢滴加4ml30％(w/w)双氧水，加完后室温25℃
反应24h。反应完成后，减压蒸除二甲亚砜，加入100ml饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯
(40mL*3)萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到目标产物1.0g。产率47.8％，
液相纯度98％。