一种环境友好的阿米卡星的合成方法技术领域
本发明涉及一种阿米卡星的合成方法，属于医药领域。
背景技术
硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌
能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市以来，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世
界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录，也被收入
到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。
阿米卡星，又称丁胺卡那霉素。现有的阿米卡星合成路线中最常用的是硅烷化保护路线，
该路线包括：
1.AHBA的制备：化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)hoffman降解形成2(S)
-4-氨基-2-羟基丁酸(简称AHBA)；
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2.AHBA保护：AHBA与邻苯二甲酸酐反应形成2(S)-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-羟基丁酸
(简称PHBA)；
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3.酯化反应：以PHBA和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料，N，N-二环己基碳二
酰亚胺(简称DCC)为脱水剂形成活性酯；
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4.硅烷化反应：以卡那霉素A、六甲基二硅氮烷、乙腈为原料，制备卡那霉素A的硅烷
化物；
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5.酰化、水解和肼解反应：以卡那霉素A的硅烷化物与活性酯进行酰化反应生成酰化产
物，再经浓盐酸水解、水合肼肼解后得含阿米卡星的料液。
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上述路线制备活性酯时采用PHBA为原料，从最后一步反应可知：肼解反应后产生邻苯
二甲酰肼副产物。一方面该副产物由于纯度较差，再利用价值低。另一方面该副产物不易生
物降解，对环境危害很大，一般处理方式为焚烧，但仍对环境产生一定的危害。因此，寻找
一条新的路线，从合成上避免该副产物的生成十分必要。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种环境友好的阿米卡星的合成方法。该方
法以2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸代替2(S)-2-羟基-4-邻苯二甲酰亚胺基(PHBA)，经酯
化、酰化水解后再采用Hoffman降解，形成阿米卡星。采用新的合成方法，可以避免产生邻
苯二甲酰肼固体废弃物。
本发明的技术方案是：一种环境友好的阿米卡星的合成方法，包括活性酯的合成、卡那
霉素A硅烷化物的合成、酰化反应、水解反应和降解反应，其特征是，
所述活性酯的合成方法为：2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸和N-羟基邻苯二甲酰亚胺，
在N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)存在下进行酯化反应，生成活性酯；
所述降解反应方法为：水解反应产物在碱性条件下，采用次氯酸钠降解，得到阿米卡星。
其合成路线如下：
1.活性酯的合成
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2.卡那霉素A硅烷化物的合成
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3.酰化反应
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4.水解反应
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5.降解反应
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合成方法具体为：
(1)以丙酮为溶剂，2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸和N-羟基邻苯二甲酰亚胺，在N，
N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)存在下进行反应，得到含活性酯的反应液；
(2)将上述反应液过滤除去白色沉淀物(N,N'-二环己基脲DCU)，将滤液加入到卡那霉
素A硅烷化物的丙酮溶液中进行酰化反应；
(3)酰化反应结束后加入盐酸调pH＝2.0-3.0，减压蒸馏除去溶剂，加水稀释，进行水解
反应；
(4)将料液降温至-20～-10℃，加入氢氧化钠溶液，然后滴加次氯酸钠溶液进行降解反
应，滴加过程中维持料液温度-20～-5℃，滴加完成后-20～-5℃反应0.5～5小时；反应结束后滴
加硫酸调pH＝4-5，降温至0-3℃析出固体硫酸钠，过滤；然后经CD180树脂纯化、浓缩及冻
干得到固体阿米卡星。
优选的，所述2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N，N-二环己基
碳二酰亚胺(DCC)、卡那霉素A硅烷化物、次氯酸钠的摩尔比为1：1.3～1.6：1.8～2.2：0.85～1.0：
3～5。优选摩尔比为1：1.5：2.0：0.9：4。
优选的，所述次氯酸钠与氢氧化钠的摩尔比为1：1.0～1.2。
优选的，上述步骤(1)反应温度为25～35℃，反应时间为0.5～2小时。
优选的，上述步骤(2)酰化反应温度为0～15℃，反应时间为1.5～3.0小时。
优选的，所述步骤(3)加水稀释至料液浓度为80～85g/L，加入浓盐酸后搅拌40～80分
钟。
本发明的机理是：化合物PHBA采用邻苯二甲酰基的结构保护4位氨基，酯化反应时避
免4位氨基与另一分子PHBA的1位羧基在DCC作用下形成酰胺键；形成活性酯后经酰化、
水解和肼解后，PHBA结构的4位氨基复原，邻苯二甲酰亚胺结构形成废弃物邻苯二甲酰肼。
本发明化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)采用酰胺基保护4位氨基，同样酯化反应
时可以避免4位氨基与另一分子化合物A的1位羧基在DCC作用下形成酰胺键，形成活性
酯后经酰化、水解、降解后，化合物A的4位氨甲酰基降解为氨基，副产物为CO2和氯化钠，
对环境的危害大大降低。
用化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)与NOP形成活性酯后与卡那霉素A的硅
烷化物反应，由于卡那霉素A的硅烷化物有4个氨基，其中氨基最活泼顺序为1＞3＞6’＞
1”，酰化后主要产物为目标产物的前体，但仍有微量的3、6’、1”氨基的酰化产物，这些
副产物经水解、降解后分别形成阿米卡星的杂质A、杂质E等副产物，但这些副产物与CD180
树脂的结合能力不同，在用低浓度氨水梯度解吸过程实现分离。
本发明的有益效果是：
(1)本发明以化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)代替2(S)-2-羟基-4-邻苯二
甲酰亚胺基(PHBA)，经酯化、酰化水解后再采用Hoffman降解，形成阿米卡星。采用新的
合成方法，降解结束后形成CO2、氯化钠和硫酸钠，可以避免原路线产生邻苯二甲酰肼固体
废弃物，大大降低对环境的危害；
(2)合成步骤由原来的7步缩短为5步，并且合成收率和现有专利报道的收率基本持平。
新合成路线不但缩短了合成路线，而且生产过程产生的废水和固体废弃物大大降低，非常适
合于工业化生产。
具体实施方式
以下采用具体实施例对本发明进一步说明。其中卡那霉素A的硅烷化物采用传统的制备
路线，制备方法详见丁胺卡那霉素的新合成方法(精细与专用化学品，2014,12(10)蒋忠良，
王宇)制备得卡那霉素A的硅烷化物。
实施例1
(1)称取化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)16.2g(0.11mol)，N-羟基邻苯二甲
酰亚胺26.7g，加入500ml丙酮，升温溶解；降温至30℃，加入45.3gDCC，反应60分钟；
过滤除去白色沉淀物；用50ml丙酮分两次淋洗滤饼，合并滤液，得活性酯/丙酮溶液待用；
(2)称取127.8g(0.1mol)的卡那霉素A的硅烷化物(按全保护计算)，用500ml丙酮溶
解，加入上述活性酯，5℃下反应2小时后制得酰化产物；
(3)向上述酰化产物加入浓盐酸调pH＝2.34，搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，将上述
料液加入少量水，控制料液浓度82.6g/L；
(4)降温至-10℃，加入60ml30％液碱，控制料液温度-12℃；10分钟后开始滴加次氯酸
钠溶液(称取31.0g(0.4mol)次氯酸钠，加入30ml水，溶解后降温至10℃待用)，温度最高回
升至-9℃，60分钟滴加完，-10～-18℃低温反应2小时；
(5)反应结束后滴加浓硫酸调pH＝4.68，降温至2.3℃，搅拌30分钟，析出大量固体，
过滤去除硫酸钠，用少量0℃冰水洗盐，合并滤液，加水稀释至浓度24.6g/L浓度，上CD180
树脂吸附、水洗。0.18mol/L氨水解脱，收集高纯度K8解脱液，浓缩至旋光25-30°，冻干得
38.0g阿米卡星，收率64.9％。采用CP2010版药典液相方法检测，纯度99.1％。
实施例2
(1)称取化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)16.2g(0.11mol)，N-羟基邻苯二甲
酰亚胺26.5g，加入500ml丙酮，升温溶解；降温至30℃，加入45.0gDCC，反应65分钟；
过滤除去白色沉淀物；用50ml丙酮分两次淋洗滤饼，合并滤液，得活性酯/丙酮溶液待用；
(2)称取127.8g(0.1mol)的卡那霉素A的硅烷化物(按全保护计算)，用500ml丙酮溶
解，加入上述活性酯，5℃下反应2小时后制得酰化产物；
(3)向上述酰化产物加入浓盐酸调pH＝2.54，搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，将上述
料液加入少量水，控制料液浓度82.0g/L；
(4)降温至-15℃，加入58ml30％液碱，控制料液温度-16℃，15分钟后开始滴加次氯酸
钠溶液(称取32.0g(0.43mol)次氯酸钠，加入30ml水，溶解后降温至8℃待用)，温度最高回
升至-8.4℃，74分钟滴加完，-10～-16℃低温反应2小时；
(5)反应结束后滴加浓硫酸调pH＝4.48，降温至2.0℃，搅拌30分钟，析出大量固体，
过滤去除硫酸钠，用少量0℃冰水洗盐，合并滤液，加水稀释至浓度23.8g/L浓度，上CD180
树脂吸附、水洗。0.18mol/L氨水解脱，收集高纯度K8解脱液，浓缩至旋光26.8°，冻干得
38.2g阿米卡星，收率65.2％。采用CP2010版药典液相方法检测，纯度99.2％。
实施例3
(1)称取化合物A(2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸)16.2g(0.11mol)，N-羟基邻苯二甲
酰亚胺27.0g，加入500ml丙酮，升温溶解；降温至30℃，加入45.5gDCC，反应55分钟；
过滤除去白色沉淀物；用50ml丙酮分两次淋洗滤饼，合并滤液，得活性酯/丙酮溶液待用；
(2)称取127.8g(0.1mol)的卡那霉素A的硅烷化物(按全保护计算)，用500ml丙酮溶
解，加入上述活性酯，5℃下反应2小时后制得酰化产物；
(3)向上述酰化产物加入浓盐酸调pH＝2.76，搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，将上述
料液加入少量水，控制料液浓度80.6g/L；
(4)降温至-10℃，加入62ml30％液碱，控制料液温度-11℃，18分钟后开始滴加次氯酸
钠溶液(称取31.0g(0.4mol)次氯酸钠，加入30ml水，溶解后降温至10℃待用)，温度最高回
升至-5.4℃，60分钟滴加完，-10～-16℃低温反应2小时；
(5)反应结束后滴加浓硫酸调pH＝4.88，降温至2.0℃，搅拌30分钟，析出大量固体，
过滤去除硫酸钠，用少量0℃冰水洗盐，合并滤液，加水稀释至浓度25.0g/L浓度，上CD180
树脂吸附、水洗。0.18mol/L氨水解脱，收集高纯度K8解脱液，浓缩至旋光25-30°，冻干得
37.5g阿米卡星，收率64.0％。采用CP2010版药典液相方法检测，纯度99.0％。