一种异甘草酸镁的制备方法.pdf

一种异甘草酸镁的制备方法，以甘草酸为原料，该方法包含以下步骤：1)甘草酸的异构化；2)异甘草酸乙酯的合成；3)异甘草酸的制备；4)异甘草酸镁的制备。本发明通过甘草酸异构化得到异甘草酸，其与甘草酸理化性质相似，常规方法难分离，通过形成乙酯沉淀出，与溶液中未转化完的甘草酸以及其他杂质分离，再与镁盐反应得到产品。本发明具有操作简便、反应条件温和、后处理方便、产率高等优点。

权利要求书1.  一种异甘草酸镁的制备方法，以甘草酸为原料，该方法包含以下步骤：(1)甘草酸的异构化。(2)异甘草酸乙酯的合成。(3)异甘草酸的制备。(4)异甘草酸镁的制备。2.  如权利要求1所述的一种异甘草酸镁的制备方法，其特征在于，步骤(1)中在碱性溶剂吡啶、吗啉、二甲基甲酰胺、氢氧化钠、氢氧化钾、四氢呋喃和三乙胺中之一中反应4-10h，减压浓缩至比重1.05-1.10，加入盐酸、硫酸、磷酸调节ph2-4，沉淀，压滤，水洗，得到甘草酸异构化混合物。3.  如权利要求1所述的一种异甘草酸镁的制备方法，其特征在于，步骤(2)中酯化反应催化剂为：HMCM-49分子筛、Zr(SO4)2·4H2O、Ce(SO4)2·4H2O、HMCM-49、AlCl3、BF3、MgO、ZnCl2、氨基磺酸、Zn粉、离子液体[MORBSA][H2SO4]、[TMBSA][H2SO4]或DMAP中之一；缚酸剂为：三乙胺、吡啶、吗啉或二甲基甲酰胺中之一；所用溶剂为：吡啶、吗啉、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中之一。酯化剂为乙醇，用盐酸或硫酸调节pH1-2，升温至70-75℃，搅拌回流10-15h。减压蒸馏，得白色糊状物，抽滤，滤饼用水洗至中性，抽干得粗品，粗品用乙醇溶解，加入3-5％活性炭回流脱色30min，热过滤，浓缩，结晶，得到白色产品。4.  如权利要求1所述的一种异甘草酸镁的制备方法，其特征在于，步骤(3)中异甘草酸乙酯用甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇或异丙醇中之一溶解后，滴加甲醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾溶液，60-80℃搅拌反应3-10h，将溶剂蒸干，再加少量甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇或异丙醇搅成糊状，过滤，洗涤，50-60℃下真空干燥。5.  如权利要求1所述的一种异甘草酸镁的制备方法，其特征在于，步骤(4)中将异甘草酸用甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇或异丙醇中之一溶解，加入碱式碳酸镁、氯化镁、氧化镁、醋酸镁或硫酸镁中之一，加热回流1-5h，过滤，滤液加入3-5％的活性炭回流脱色30min，过滤，滤液浓缩至比重1.05-1.15，静置，析晶，抽滤，以少量甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇或异丙醇中之一洗涤，50-60℃下真空干燥。

说明书一种异甘草酸镁的制备方法
技术领域
本发明涉及一种异甘草酸镁的制备方法。
背景技术
异甘草酸镁(Magnesium Isoglycyrrhizinate)分子式：C42H60MgO16·4H2O，分子量：917.28，化学名：18α，20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸镁四水合物，用于慢性病毒性肝炎，改善肝功能异常。其结构式如下：

异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。异甘草酸镁对D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝损伤具有防治作用，能阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润；对慢性肝损伤具有治疗效果，减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度。
陈尉华，陆伦根，曾民德等在《异甘草酸镁对大鼠肝星状细胞增殖和氧应激的影响》中报道了异甘草酸镁对HSC的增殖具有明显的抑制作用，并且对Fe-NTA诱导的应激具有保护作用。汤丽娜，林峰，沈赞等在《异甘草酸镁治疗抗肿瘤药物引起的急性药物性肝损伤的III期临床试验》中报道了异甘草酸镁治疗抗肿瘤药物引起的急性药物性肝损伤的疗效较好，可缩短肝损伤病程，不良 反应较轻。欧明洪在《异甘草酸镁药理与临床研究进展》中报道了异甘草酸镁对急性肝损伤、慢性肝损伤及免疫性肝损伤具有防治作用，对肝细胞增殖有明显的影响，异甘草酸具有抗炎作用以及保护肝细胞膜和改善肝功能的作用。董丽萍，于锋，柳静等在《异甘草酸镁对D-氨基半乳糖急性肝损伤模型小鼠的保护作用研究》中报道了异甘草酸镁对D-氨基半乳糖诱导的小鼠急性肝损伤具有良好的保护作用。陈尉华，徐中南，陆伦根等在《异甘草酸镁对培养肝细胞增殖影响的实验研究》中报道了异甘草酸镁对肝细胞的增殖具有明显的影响，在一定剂量范围内对肝细胞具有明显的促进增殖作用。徐建国，刘继勇，彭程等在《异甘草酸镁抗小鼠接触性过敏性皮炎的药效学研究》中报道了异甘草酸镁注射液对小鼠接触性过敏性皮炎有治疗作用，这种作用可能与降低INF-γ和IgE的分泌有关。于兰在《浅述异甘草酸镁治疗肝脏疾病的临床应用进展》中报道了异甘草酸镁属于第四代甘草酸制剂，是一种具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能作用的降酶保肝药物，异甘草酸镁对D-氨基半乳糖(D-Gal)引起大鼠急性肝损伤具有防治作用，对四氯化碳(CC14)引起大鼠慢性肝损伤具有治疗效果，对Gal/弗氏全佐剂(FCA)诱发的小鼠免疫性肝损害亦有保护作用。茅益民，陆伦根，蔡雄等在《探索异甘草酸镁治疗ALT升高慢性肝炎安全、有效剂量的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究》中报道了100mg/d和200mg/d剂量的异甘草酸镁可以安全、有效地治疗ALT升高慢性肝炎。沈思兰，冯敏在《异甘草酸镁与甘利欣治疗病毒性肝炎疗效比较》中报道了异甘草酸镁治疗病毒性肝炎在改善症状和降酶方面疗效更佳。张宪祥，张炳远，吴力群等在《异甘草酸镁对肝切除术后的保肝作用》中报道了异甘草酸镁可降低肝切除术后肝酶尤其是血清转氨酶的急剧增高，减少并发症的发生，适合在肝脏围手术期使用。李艳丽，张建英，吴爽等在《异甘草酸镁注射液的临床应用》中报道了异甘草酸 镁注射液能明显改善病毒性、药物性、酒精性等肝脏急性或慢性炎症的临床症状和肝功能指标，在治疗带状疱疹、寻常性银屑病等方面效果较好。赵广生，周军，敖劲等在《异甘草酸镁在治疗明胶海绵微粒TACE术后肝损伤中的临床应用》中报道了新型明胶海绵颗粒作为一种最新研发的栓塞剂，治疗原发性肝癌显示出了良好效果，异甘草酸镁在治疗术后肝损伤方面疗效确切，但相关的作用机制尚需进一步探讨。皇甫竞坤，闫杰，赵红等在《异甘草酸镁对乙型肝炎肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响》中报道了异甘草酸镁在失代偿期肝硬化合并有腹水患者的应用是安全的，不会增加水钠潴留发生的概率。张国强在《异甘草酸镁治疗化疗后肝功能异常的临床疗效观察》中报道了异甘草酸镁在治疗化疗后肝功能异常疗效较好，可以缩短临床肝损的病程，不良反应较少，具有临床推广价值。邢凌翔，王晓霖，程海军等在《异甘草酸镁对乙型肝炎患者外周血sIL-2R的影响》中报道了异甘草酸镁是甘草酸单一立体异构体镁盐，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能。李丽萍在《异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗药物性肝损害的效果观察》中报道了应用异甘草酸镁联合熊去氧胆酸针对药物性肝损害患者进行治疗可以显著改善患者的肝功能，降低肝纤维化指标，对于有效促进患者康复具有积极意义。米彩锋，张卫东，李美娇等在《异甘草酸镁治疗抗结核药物性肝损伤82例疗效分析》中报道了异甘草酸镁治疗抗结核药物性肝损伤，治疗后预后较好，副作用少。赵建，刘红辉，谭波宇在《异甘草酸镁对重症急性胰腺炎肝损伤治疗作用的实验研究》中报道了异甘草酸镁能降低肝酶学，对重症胰腺炎大鼠肝损伤具有一定的治疗和保护作用。董方圆，王杰军在《异甘草酸镁对鼠源胃癌MFC细胞系PLA2G4A表达的影响》中报道了异甘草酸镁可抑制鼠源胃癌细胞株MFC的增生，其机制可能与PLA2G4A的表达下调有关。梁兰玉，殷安康， 郭明等在《异甘草酸镁联合谷胱甘肽治疗脓毒血症合并肝功能损害的临床分析》中报道了对脓毒血症合并肝功能损害采用异甘草酸镁联合谷胱甘肽治疗，效果明显，能起到协同作用。陈健儿在《异甘草酸镁注射液治疗急性黄疸型病毒性肝炎临床疗效探讨》中报道了在急性黄疸型病毒性肝炎的治疗过程中，在常规治疗基础上加用异甘草酸镁能有效提高治疗效果，减少不良反应发生，值得临床应用和推广。陈铭，谭瑞明，黄明海等在《异甘草酸镁联合胸腺肽α1治疗药物诱导自身免疫性肝炎的疗效》中报道了异甘草酸镁联合胸腺肽α1治疗药物诱导自身免疫性肝炎疗效显著。曾水平在《异甘草酸镁治疗湿疹的临床疗效探讨》中报道了异甘草酸镁治疗湿疹的临床效果显著，且药物安全性高，值得临床推广应用。朱玉林等在《异甘草酸镁联合谷胱甘肽治疗脓毒血症合并肝功能损害临床疗效观察》中报道了异甘草酸镁联合谷胱甘肽治疗脓毒血症合并肝功能损害临床疗效确切，不良反应少，适应性好。陈胜全，揭志刚在《异甘草酸镁防治胃癌术中腹腔化疗毒副反应观察》中报道了异甘草酸镁能减轻胃癌术中腹腔化疗毒副反应，促进术后恢复。郑光辉，刘宏，闫建强在《异甘草酸镁预防肿瘤化疗致肝功能损伤的临床观察》中报道了化疗同时使用异甘草酸镁，预防肝功能损伤是安全有效的，有利于保证化疗方案的顺利实施。陈宏书，侯妍，张银华在《异甘草酸镁在肝动脉栓塞化疗时保肝作用的临床观察》中报道了异甘草酸镁可降低肝动脉栓塞化疗时引起的肝细胞损害，减少并发症的发生。聂燕在《异甘草酸镁注射液治疗重症肝炎的疗效观察》中报道了异甘草酸镁注射液治疗重症肝炎有较好疗效，可以改善患者的肝功能和凝血功能，值得临床推广应用。朱礼尧在《浅述异甘草酸镁临床研究进展》中报道了异甘草酸镁是甘草酸单一立体异构体镁盐，其中18α-异构体甘草酸含量达99％以上，是从天然甘草中提取的甘草酸经碱催化异构化后成盐精制而得，既往研究表明异甘草酸镁具 有更强的抗炎、保护肝细胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能的作用，异甘草酸镁是第四代甘草酸制剂，具有复合功能的抗炎药物，临床多用于预防和治疗各种病因所致的肝损伤或肝功能异常。芦永福，王昀，蒋汉梅等在《异甘草酸镁治疗抗痨药物致药物性肝损伤患者临床疗效评价》中报道了异甘草酸镁能有效治疗抗痨药物所致药物性肝损伤，能够使抗痨治疗得以继续。陈永芳，程俊伟，陈裕等在《异甘草酸镁注射液治疗抗结核药物所致急性肝损伤的疗效分析》中报道了异甘草酸镁能明显改善在抗结核药物使用过程中，因药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的变态反应所致的疾病。梁运光在《异甘草酸镁治疗药物性肝炎疗效观察》中报道了异甘草酸镁治疗药物性肝炎能明显降低谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转酞酶、血清总、胆红素。熊延军，李东方，孙红在《异甘草酸镁治疗抗结核药物性肝损害的效果分析》中报道了异甘草酸镁治疗抗结核药物性肝损害的临床效果显著，且药物安全性高，值得临床广泛推广。罗小克，李小玲，杨立明等在《异甘草酸镁治疗重度戊型黄疸性肝炎患者的疗效观察》中报道了异甘草酸镁治疗戊型肝炎重度黄疸疗效显著，一定药物浓度范围内对肝细胞增殖有明显的促进作用，加速黄疸消退，无明显不良反应。孙正令，武倩，王焕君在《异甘草酸镁在肝动脉栓塞化疗时保肝作用的临床研究》中报道了异甘草酸镁可以防止正常肝细胞损害，保护肝功能，增强患者对栓塞化疗的耐受性吴潮清，熊礼佳，贺红光等在《异甘草酸镁治疗难治性肾病综合征患者环磷酰胺所致肝损伤的疗效观察》中报道了异甘草酸镁对难治性肾病综合征患者环磷酰胺所致肝损伤疗效较好。陈建明，邹树，黎冬暄等在《异甘草酸镁在肝脏部分切除患者中的临床应用》中报道了异甘草酸镁对肝脏部分切除引起的肝功能损害有显著的保护作用。谭俊，周密在《异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎疗效观察》在《异甘草酸镁治疗慢 性乙型肝炎疗效观察》中报道了异甘草酸镁可明显改善慢性乙型肝炎患者的临床症状、肝功能指标及凝血功能，临床使用安全有效。赵建，刘红辉，谭波宇在《异甘草酸镁对重症急性胰腺炎肝损伤治疗作用的实验研究》中报道了异甘草酸镁能降低肝酶学，对重症胰腺炎大鼠肝损伤具有一定的治疗和保护作用。单文英在《分析异甘草酸镁的药理特点及在临床中的应用》中报道了异甘草酸镁作为新型的甘草酸制剂应用于乙型肝炎患者的临床治疗中能够有效改善患者的肝功能指标，促进患者肝细胞再生，未出现临床不良反应，治疗效果安全、显著。江平，王芳在《异甘草酸镁治疗慢性荨麻疹的疗效评价及其对血清免疫球蛋白E的影响》中报道了异甘草酸镁治疗慢性荨麻疹安全有效，其机制可能是通过降低IgE的分泌来发挥作用。李新宇，唐美育，徐兰芳等在《异甘草酸镁对人表皮角质形成细胞炎症因子的产生和外周血白细胞趋化功能的影响》中报道了异甘草酸镁可通过抑制人表皮角质形成细胞IL-8、IL-6、ICAM-1产生和白细胞趋化达到治疗炎症相关性皮肤病的作用。王辉，封芳，王小平等在《异甘草酸镁预防胃癌化疗后肝损伤的临床研究》中报道了异甘草酸镁可减轻化疗药物的肝脏毒性，并对化疗药物引起的肝损伤有一定的保护作用。史艳伟在《异甘草酸镁针治疗急性胰腺炎肝损伤的疗效观察》中报道了加用异甘草酸镁针组治疗时间短，肝功转氨酶恢复快，差异明显。周文兴，吕国良在《异甘草酸镁治疗肾综合征出血热肝损害的疗效》中报道了异甘草酸镁注射液能够有效的治疗肾综合征出血热的肝脏损害。徐茂忠，徐昕，赵钰等在《异甘草酸镁预防急性白血病患者化疗药物性肝损害的疗效观察》中报道了异甘草酸镁对急性白血病患者的化疗药物性肝损害具有较好的防治作用，值得临床推广。汤丽娜，林峰，沈赞等在《异甘草酸镁治疗抗肿瘤药物引起的急性药物性肝损伤的III期临床试验》中报道了异甘草酸镁治疗抗肿瘤药物引起的急性药物性肝损伤的疗效 较好，可缩短肝损伤病程，不良反应较轻。周文亮，邢秀伟在《应用异甘草酸镁治疗重症手足口病伴肝功能损伤的疗效分析》中报道了应用异甘草酸镁治疗儿童重症手足口病伴肝功能损伤，疗效确切，花费不高，值得临床推广。宋佳伟，邢蓉在《异甘草酸镁的药理与临床》中报道了异甘草酸镁为一新型保肝药，系从天然植物甘草中提取的甘草酸经过碱催化、异构化后成盐精制而得，异甘草酸镁在临床治疗多种肝炎具有显著的疗效，不良反应少，与其他保肝类药物联用，疗效明显提高。朱华勇，刘向红，周宇明在《异甘草酸镁治疗脓毒症合并肝功能不全疗效观察》中报道了采用异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽治疗脓毒症合并肝功能不全患者120例效果显著。裴旭东，翟玉峰，张怀宏等在《异甘草酸镁对大鼠肝缺血--再灌注损伤后肝细胞凋亡及bc1-2表达的影响》中报道了异甘草酸镁能显著清除氧自由基，减少大鼠HIRI后肝细胞凋亡，并能上调HIRI后肝细胞凋亡抑制基因bc1-2的蛋白表达水平，对HIRI有较好的治疗作用。李庭红，吕洪敏，向慧玲等在《异甘草酸镁治疗失代偿期肝硬化疗效观察》中报道了异甘草酸镁能显著改善失代偿期肝硬化患者的肝脏功能。王镇南，唐志，周和超等在《异甘草酸镁在结直肠癌FOLFOX方案辅助化疗中护肝作用观察》中报道了异甘草酸镁对结直肠癌患者FOLFOX方案辅助化疗所致药物性肝损害有显著保护作用。曾一文，李华富，罗伟聪在《异甘草酸镁治疗肝癌动脉栓塞化疗肝损伤的临床研究》中报道了异甘草酸镁治疗用癌动脉栓塞化疗肝损伤有着明显的保护作用，能够减少TACE对肝脏带来的损害，降低不良反应，有重要的临床意义。徐建国，刘继勇，彭程等在《异甘草酸镁抗小鼠接触性过敏性皮炎的药效学研究》中报道了异甘草酸镁注射液对小鼠接触性过敏性皮炎有治疗作用，这种作用可能与降低INF-γ和IgE的分泌有关。迟小华，杨波，张峰等在《异甘草酸镁对慢性髓细胞性白血病K562细胞系增殖的抑制作用》中报道了 异甘草酸镁对K562细胞的增殖具有抑制作用，为临床应用异甘草酸镁预防和治疗白血病化疗相关肝损伤提供实验依据。
目前文献报道的异甘草酸镁的制备工艺有专利CN02111692.X中利用异甘草酸在甲醇中形成甲酯，碱催化异构化，析出异甘草酸甲酯。水解，加盐形成异甘草酸镁。专利CN02111693.8中利用异甘草酸在甲醇中易形成甲酯，加入脱水剂析出异甘草酸甲酯，碱液中水解得到异甘草酸，加入计算量的镁盐，得到异甘草酸镁。本发明通过甘草酸异构化得到异甘草酸，其与甘草酸理化性质相似，常规方法难分离，通过形成乙酯沉淀出，与溶液中未转化完的甘草酸以及其他杂质分离，再与镁盐反应得到产品。
发明内容
为克服背景技术中的不足，本发明旨在提供一种甘草酸镁的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
一种甘草酸镁的制备方法，包括如下步骤：
(1)甘草酸的异构化。
(2)异甘草酸乙酯的合成
(3)异甘草酸的制备
(4)异甘草酸镁的制备
具体实施方式
在装有机械搅拌、温度计、带有干燥管和回流冷凝管的1000mL四口圆底烧瓶中加入甘草酸50g，吗啉600mL回流反应4-10h，减压浓缩至比重1.05-1.10，加入盐酸调节ph2-4，沉淀24h，压滤，水洗，得到甘草酸异构化混合物；将上述甘草酸异构化混合物中加入乙醇700mL，、四氢呋喃400mL，浓硫酸20mL，催化剂为HMCM-49分子筛，用盐酸或硫酸调节pH1-2，升温至60-65℃，搅拌 回流10-15h。减压蒸馏，得白色糊状物，抽滤，滤饼用水洗至中性，抽干得粗品，粗品用乙醇溶解，加入3-5％活性炭回流脱色30min，热过滤，浓缩，结晶，得到白色产品；将上述异甘草酸乙酯用300mL丙酮溶解后，加入甲醇钠50g，60-80℃搅拌反应3-10h，将溶剂蒸干，再加少量乙醇搅成糊状，过滤，洗涤，50-60℃下真空干燥；将上述异甘草酸用200mL正丁醇溶解，加入氯化镁30g，加热回流1-5h，过滤，滤液加入3-5％的活性炭回流脱色30min，过滤，滤液浓缩至比重1.05-1.15，静置，析晶，抽滤，以少量甲醇洗涤，50-60℃下真空干燥。