制备芳基乙腈类化合物的方法 【技术领域】
本发明涉及化合物合成领域， 具体涉及制备芳基乙腈类化合物的方法。背景技术 芳基乙腈类化合物的传统合成方法为使用卤化苄和氰化物进行亲核取代方法合 成， 但此种方法产率低， 使用剧毒的氰化物， 并且底物局限性较大。
目前， 已报导的其它方法还有 Palladium Catalyzed Reaction of ArylBromides with Cyanomethyltributyltin， Aromatic Cyanomethylation， Masanori KOSUGI， Masahiro ISHIGURO， Yoshikazu NEGISHI， HiroshiSANO， and Toshihiko MIGITA， CHEMISTRYLETTERS， pp.1511-1512， 1984. 中提供的方法 ： 该方法使用锡试剂三丁基乙腈基锡烷作为合成试剂， 溴苯作为亲电底物， 用氯化钯作为催化剂， 三邻甲基苯基磷作为膦配体， 在有机溶剂间二甲 苯中 120℃加热 3 小时， 得到产物苯乙腈。实现了苯乙腈类化合物的合成。但此方法所采用 的锡试剂有毒， 对环境造成污染。
发明内容 本发明解决的问题在于提供一种制备芳基乙腈类化合物的方法， 试剂毒性小， 不 会对环境造成污染。
为了解决上述技术问题， 本发明的技术方案为 ：
一种制备式 3 所示的芳基乙腈类化合物的方法， 包括以下步骤 ：
在钯催化剂、 膦配体和有机溶剂存在的条件下， 式 1 所示的脱羧偶联试剂与式 2 所 示的亲电底物加热发生脱羧偶联反应， 得到式 3 所示的芳基乙腈类化合物 ：
所述式 1、 式 2 和式 3 所示的结构通式中 ：
M+ 为 H+、 Li+、 Na+、 K+、 Cs+ 或 NH4+ ；
R1、 R2 为氢原子或碳原子数为 6-18 的芳基、 碳原子数为 1-18 的烷基或含有官能 团的基团， 所述官能团为酯基、 酰胺基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 羰基、 卤素、 双键、 三键、 杂原 子；
X 代表卤素、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基 ；
Q 代表下述基团中的任意一种 ： R、 OR、 SR、 COR、 COOR、 对甲苯磺酰氧基、 氰基、 缩醛 基和缩酮基， R 为碳原子数为 1-18 的烷基， m 为 0 ～ 5 的整数， 当 m 为 2 时， Q 基团可位于相 邻、 相间或相对的位置。
一种制备式 5 所示的芳基乙腈类化合物的方法， 包括以下步骤 ：
在钯催化剂、 膦配体和有机溶剂存在的条件下， 式 1 所示的脱羧偶联试剂与式 4 所 示的亲电底物加热发生脱羧偶联反应， 得到式 5 所示的芳基乙腈类化合物 ：
所述式 1、 式 4 和式 5 所示的结构通式中 ： + +
M 为H、 Li+、 Na+、 K+、 Cs+ 或 NH4+ ；
R1、 R2 为氢原子或碳原子数为 6-18 的芳基、 碳原子数为 1-18 的烷基或含有官能 团的基团， 所述官能团为酯基、 酰胺基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 羰基、 卤素、 双键、 三键、 杂原 子等 ；
X 代表卤素、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基 ；
Q 代表下述基团中的任意一种 ： R、 OR、 SR、 COR、 COOR、 对甲苯磺酰氧基、 氰基、 缩醛 基和缩酮基， R 为碳原子数为 1-18 的烷基， m 为 0 ～ 4 的整数， 当 m 为 2 时， Q 基团可位于相 邻、 相间或相对的位置， n 为 0 ～ 3 的整数， 当 n 为 2 时， Q 基团可位于相邻、 相间或相对的位 置。
一种制备式 7 所示的芳基乙腈类化合物的方法， 包括以下步骤 ：
在钯催化剂、 膦配体和有机溶剂存在的条件下， 式 1 所示的脱羧偶联试剂与式 6 所 示的亲电底物加热发生脱羧偶联反应， 得到式 7 所示的芳基乙腈类化合物 ：
所述式 1、 式 6 和式 7 所示的结构通式中 ： + +
M 为H、 Li+、 Na+、 K+、 Cs+ 或 NH4+ ；
R1、 R2 为氢原子或碳原子数为 6-18 的芳基、 碳原子数为 1-18 的烷基或含有官能 团的基团， 所述官能团为酯基、 酰胺基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 羰基、 卤素、 双键、 三键、 杂原 子等 ；
X 代表卤素、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基 ；
Q 代表下述基团中的任意一种 ： R、 OR、 SR、 COR、 COOR、 对甲苯磺酰氧基、 氰基、 缩醛 基和缩酮基， R 为碳原子数为 1-18 的烷基， m 为 0 ～ 4 的整数， 当 m 为 2 时， Q 基团可位于相 邻、 相间或相对的位置， n 为 0 ～ 3 的整数， 当 n 为 2 时， Q 基团可位于相邻、 相间或相对的位 置。
一种制备式 9 所示的芳基乙腈类化合物的方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ：
在钯催化剂、 膦配体和有机溶剂存在的条件下， 式 1 所示的脱羧偶联试剂与式 8 所 示的亲电底物加热发生脱羧偶联反应， 得到式 9 所示的芳基乙腈类化合物 ：
所述式 1、 式 8 和式 9 结构通式中 ： + +
M 为H、 Li+、 Na+、 K+、 Cs+ 或 NH4+ ；
R1、 R2 为氢原子或碳原子数为 6-18 的芳基、 碳原子数为 1-18 的烷基或含有官能 团的基团， 所述官能团为酯基、 酰胺基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 羰基、 卤素、 双键、 三键、 杂原 子等 ；
X 代表卤素、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基 ；
Q 代表下述基团中的任意一种 ： R、 OR、 SR、 COR、 COOR、 对甲苯磺酰氧基、 氰基、 缩醛 基和缩酮基， R 为碳原子数为 1-18 的烷基， m 为 0 ～ 3 的整数， 当 m 为 2 时， Q 基团可位于相 邻或相间的位置。
一种制备式 11 所示的芳基乙腈类化合物的方法， 包括以下步骤 ：
在钯催化剂、 膦配体和有机溶剂存在的条件下， 式 1 所示的脱羧偶联试剂与式 10 所示的亲电底物加热发生脱羧偶联反应， 得到式 11 所示的芳基乙腈类化合物 ：
所述式 1、 式 10 和式 11 结构通式中 ： + +
M 为H、 Li+、 Na+、 K+、 Cs+ 或 NH4+ ；
R1、 R2 为氢原子或碳原子数为 6-18 的芳基、 碳原子数为 1-18 的烷基或含有官能 团的基团， 所述官能团为酯基、 酰胺基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 羰基、 卤素、 双键、 三键、 杂原 子等 ；
X 代表卤素、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基 ；
Q 代表下述基团中的任意一种 ： R、 OR、 SR、 COR、 COOR、 对甲苯磺酰氧基、 氰基、 缩醛 基和缩酮基， R 为碳原子数为 1-18 的烷基， m 为 0 ～ 3 的整数， 当 m 为 2 时， Q 基团可位于相 邻或相间的位置。
一种制备式 13 所示的芳基乙腈类化合物的方法， 包括以下步骤 ：
在钯催化剂、 膦配体和有机溶剂存在的条件下， 式 1 所示的脱羧偶联试剂与式 12 所示的亲电底物加热发生脱羧偶联反应， 得到式 13 所示的芳基乙腈类化合物 ：
所述式 1 式、 式 12 和 13 结构通式中 ： + + +
M 为H、 Li 、 Na+、 K+、 Cs+ 或 NH4+ ；
R1、 R2 为氢原子或碳原子数为 6-18 的芳基、 碳原子数为 1-18 的烷基或含有官能 团的基团， 所述官能团为酯基、 酰胺基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 羰基、 卤素、 双键、 三键、 杂原 子等 ；
X 代表卤素、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基 ；
Q 代表下述基团中的任意一种 ： R、 OR、 SR、 COR、 COOR、 对甲苯磺酰氧基、 氰基、 缩醛 基和缩酮基， R 为碳原子数为 1-18 的烷基， m 为 0 ～ 4 的整数， 当 m 为 2 时， Q 基团可位于相 邻、 相间或相对的位置， n 为 0 ～ 3 的整数， 当 n 为 2 时， Q 基团可位于相邻、 相间或相对的位 置。
一种制备式 15 所示的芳基乙腈类化合物的方法， 包括以下步骤 ：
在钯催化剂、 膦配体和有机溶剂存在的条件下， 式 1 所示的脱羧偶联试剂与式 14 所示的亲电底物加热发生脱羧偶联反应， 得到式 15 所示的芳基乙腈类化合物 ：
所述式 1 式、 式 14 和 15 结构通式中 ： + + +
M 为H、 Li 、 Na+、 K+、 Cs+ 或 NH4+ ；
R1、 R2 为氢原子或碳原子数为 6-18 的芳基、 碳原子数为 1-18 的烷基或含有官能 团的基团， 所述官能团为酯基、 酰胺基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 羰基、 卤素、 双键、 三键、 杂原 子等 ；
X 代表卤素、 三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基 ；
Q 代表下述基团中的任意一种 ： R、 OR、 SR、 COR、 COOR、 对甲苯磺酰氧基、 氰基、 缩醛 基和缩酮基， R 为碳原子数为 1-18 的烷基， m 为 0 ～ 4 的整数， 当 m 为 2 时， Q 基团可位于相 邻、 相间或相对的位置， n 为 0 ～ 3 的整数， 当 n 为 2 时， Q 基团可位于相邻、 相间或相对的位 置。
以上 7 中制备方法中， 作为优选， 所述脱羧偶联试剂与亲电底物的摩尔比为 0.25 ∶ 1-3 ∶ 1。
作为优选， 所述钯催化剂和膦配体的摩尔比为 1 ∶ 0.5-1 ∶ 6。
作为优选， 所述钯催化剂的摩尔用量为所述亲电底物的摩尔用量的 0.01％ -10％。
作为优选， 反应温度为 80℃～ 280℃， 时间为 1 小时～ 24 小时。
作为优选， 所述钯催化剂选自乙酸钯、 氯化钯、 二 ( 乙腈 ) 氯化钯、 三氟乙酸钯、 二 ( 乙酰丙酮 ) 钯、 烯丙基氯化钯、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯和二 ( 二亚苄基丙酮 ) 钯中的至
少一种。 作为优选， 所述膦配体选自三苯基膦、 三环己基膦、 三叔丁基膦、 2- 二环己基 膦 -2， 4， 6- 三异丙基联苯 (X-Phos)、 2- 双环己基膦 -2′， 6′ - 二甲氧基联苯、 2- 双环己基 膦 -2′， 6′ - 二异丙氧基联苯、 2-( 二叔丁基膦基 ) 联苯、 2-( 二环己基膦基 ) 联苯、 2- 二 环己基膦 -2-(N， N- 二甲基胺基 ) 联苯、 9， 9- 二甲基 -4， 5- 二 ( 二苯基膦基 ) 氧杂蒽、 9， 9- 二甲基 -4， 5- 二 ( 二叔丁基膦基 ) 氧杂蒽、 (±)-2， 2′ - 双 -( 二苯膦基 )-1， 1′ - 联 萘、 (±)-2， 2′ - 双 -( 二对甲苯基膦基 )-1， 1′ - 联萘和 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂 铁中的至少一种。
作为优选， 所述有机溶剂选自苯、 甲苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲苯、 二甲基亚砜、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 二乙二醇二甲醚、 二乙二醇二乙 醚、 三乙二醇二甲醚和二丙二醇二乙醚中的至少一种。
本发明提供了一种方法， 实现了在有机合成或药物中间体合成中合成一种重要的 中间体——官能团化的苯乙腈及其衍生物的目的， 为有机合成化学和药物中间体合成中合 成此类化合物提供了一个行之有效的解决办法。本方法避免了有毒试剂的使用， 反应底物 为羧酸或羧酸盐类， 价格低廉， 安全稳定， 毒性低， 便于操作 ； 产率高， 操作容易， 经济性好 ； 与之前报导的传统合成方法相比， 该方法对于那些对碱敏感的基团比如酯基、 羰基等具有 良好的兼容性 ； 副产物少， 原子经济性优于之前的方法， 符合绿色化学的要求 ； 催化量小， 催化效率高， 分离容易 ； 转化率高， 收率高， 具有工业和合成价值。
附图说明
图 1 为实施例 1 制备的 2， 6- 二甲基苯乙腈核磁共振氢谱图 ； 图 2 为实施例 1 制备的 2， 6- 二甲基苯乙腈核磁共振碳谱图 ； 图 3 为实施例 22 制备的 2- 萘乙腈核磁共振氢谱图 ； 图 4 为实施例 22 制备的 2- 萘乙腈核磁共振碳谱图 ； 图 5 为实施例 25 制备的 3- 噻吩乙腈核磁共振氢谱图 ； 图 6 为实施例 25 制备的 3- 噻吩乙腈核磁共振碳谱图 ； 图 7 为实施例 26 制备的 2- 甲基 -6- 乙腈基喹啉核磁共振氢谱图 ； 图 8 为实施例 26 制备的 2- 甲基 -6- 乙腈基喹啉核磁共振碳谱图 ； 图 9 为实施例 27 制备的 4-(1’ - 氰基环己基 )- 苯甲酸甲酯核磁共振氢谱图 ； 图 10 为实施例 27 制备的 4-(1’ - 氰基环己基 )- 苯甲酸甲酯核磁共振碳谱图。具体实施方式
为了进一步了解本发明， 下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述， 但是 应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点， 而不是对本发明权利要求的 限制。
本发明的 7 种制备方法均是在惰性气氛如氩气气氛中进行的。所述脱羧偶联反应 中， 合理的脱羧偶联合成试剂和亲电底物的摩尔比是进行该反应最重要的工艺条件。发明 人经过大量的实验， 发现当脱羧合成试剂和亲电底物的摩尔比更优选为 1.5 ∶ 1 时， 具有更 好的收率和更少的副产物。 另外钯催化剂和膦配体的摩尔比更优选为 1 ∶ 3， 钯催化剂的摩尔用量更优选为亲电底物的摩尔用量的 0.5％ -2％， 反应温度更优选为 140℃， 反应时间更 优选为 5 小时。
7 种制备方法中的钯催化剂更优选为三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (Pd2(dba)3) 或 烯丙基氯化钯 (Pd2(p-allyl)2Cl2) ； 膦配体更优选为 2- 双环己基膦 -2 ′， 6 ′ - 二甲氧 基 联 苯 (S-Phos)、 2- 双 环 己 基 膦 -2 ′， 6 ′ - 二 异 丙 氧 基 联 苯 (Ru-Phos)、 2- 二 环 己 基 膦 -2-(N， N- 二甲基胺基 ) 联苯 (DavePhos) 和 9， 9- 二甲基 -4， 5- 二 ( 二苯基膦基 ) 氧杂 蒽 (Xant-Phos) 中的至少一种。
脱羧偶联反应完毕后， 可按照常规方法对反应体系进行提纯。如果所述脱羧偶联 反应的溶剂为水溶性溶剂， 如二乙二醇二甲醚、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺或 N- 甲基吡咯烷酮等时， 可按照下述方法对脱羧偶联反应完毕的反应体系进行提纯处理， 以 获得目标产物 ： 将反应完毕的反应体系混合物用水以及盐水洗， 干燥剂干燥后， 加入硅胶除 去溶剂， 用快速硅胶柱层析法提纯， 得到产物， 其中， 所述快速硅胶柱层析法中， 所用石油醚 和乙酸乙酯洗脱剂的体积比例为 100 ∶ 1 至 1 ∶ 1。如果所述脱羧偶联反应的溶剂为非水 溶性溶剂， 如苯、 甲苯、 二甲苯或 1， 3， 5- 三甲苯等时， 可按照下述方法对脱羧偶联反应完毕 的反应体系进行提纯处理， 以获得目标产物 ： 将反应完毕的反应体系混合物过滤后， 反应液 直接使用快速硅胶柱层析法进行层析， 先用石油醚洗脱掉反应溶剂 1， 3， 5- 三甲苯， 再用石 油醚 - 乙酸乙酯洗脱剂， 所用石油醚和乙酸乙酯洗脱剂的体积比例为 100 ∶ 1 至 1 ∶ 1， 蒸 熘除去洗脱剂， 真空干燥后得到产物。 如果是大量制备苯乙腈类化合物， 也可不用硅胶柱层 析法， 而采用常规的减压蒸馏法， 直接得到产物。
对于上述脱羧偶联反应， 溶剂的选择面相对广泛。 发明人通过大量的对比实验， 发 现， 当溶剂是 diglyme( 二乙二醇二甲醚 )、 或 1， 3， 5- 三甲苯时， 都可以得到 70％以上的高 产率。
实施例 1、 制备 2， 6- 二甲基苯乙腈 ：
反应式 ：
具体方法如下 ： 在真空反应器内加入 0.75 毫摩尔的氰乙酸钾盐， 摩尔用量为亲电 底物摩尔用量 0.2％的烯丙基氯化钯 (Pd2(p-allyl)2Cl2) 催化剂 0.01 毫摩尔和亲电底物摩 尔用量 0.6％的 S-Phos 膦配体 0.03 毫摩尔， 抽真空， 通高纯氩气， 置换三次， 在氩气流的保 护下加入 0.5 毫摩尔的亲电底物 2， 6- 二甲基溴代苯以及溶剂三甲苯 ( 溶剂量按照每毫摩 尔亲电底物加入 2 毫升溶剂 )， 置于 140℃下， 加热搅拌 10 小时后， 按照下述方法对脱羧偶 联反应完毕的反应体系进行提纯处理， 以获得目标产物 2， 6- 二甲基苯乙腈 ： 将反应完毕的 反应体系混合物用快速硅胶柱层析法提纯， 先使用 50mL 石油醚洗脱溶剂三甲苯， 再用石油 醚和乙酸乙酯体积比例为 5 ∶ 1 的淋洗剂洗脱， 得到产物 2， 6- 二甲基苯乙腈。该产物的产 率为 87％。
该产物的核磁共振氢谱图见图 1、 核磁共振碳谱图见图 2。由图可知， 该化合物结
构正确。
实施例 2、 制备苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 3、 制备苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 4、 制备对甲基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 5、 制备对甲氧基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 6、 制备间甲氧基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 7、 制备 3- 氟 -4- 甲基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 8、 制备对苯基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 9、 制备邻甲氧基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 10、 制备甲醛缩 3， 4- 二羟基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 11、 制备对氰甲基苯甲酸乙酯 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 12、 制备对三氟甲基苯乙腈 ： 反应式 ：方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 13、 制备间氰甲基苯甲酸异丙酯 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 14、 制备对 ( 对甲苯磺酰氧基 ) 苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 15、 制备对氟苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 16、 制备间氰基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 17、 制备 3， 5- 二甲基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 18、 制备对甲硫基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 19、 制备对乙酰基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 20、 制备对苯甲酰基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 实施例 21、 制备间吗啡啉甲酰基苯乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 1， 产率见表 1。 表 1 实施例 2 至 21 所制备的芳基乙腈类化合物的产率
实施例 22、 制备 2- 萘乙腈 ： 反应式 ：具体方法如下 ： 在真空反应器内加入 0.75 毫摩尔的氰乙酸钾盐， 0.5 毫摩尔的亲 电底物 2- 氯萘， 摩尔用量为亲电底物摩尔用量 0.2％的烯丙基氯化钯 (Pd2(p-allyl)2Cl2) 催化剂 0.01 毫摩尔和亲电底物摩尔用量 0.6％的 S-Phos 膦配体 0.03 毫摩尔， 抽真空， 通高 纯氩气， 置换三次， 在氩气流的保护下加入溶剂三甲苯 ( 溶剂量按照每毫摩尔亲电底物加 入 2 毫升溶剂 )， 置于 140℃下， 加热搅拌 5 小时后， 按照下述方法对脱羧偶联反应完毕的反 应体系进行提纯处理， 以获得目标产物 2- 萘乙腈 ： 将反应完毕的反应体系混合物用快速硅 胶柱层析法提纯， 先使用 50mL 石油醚洗脱溶剂三甲苯， 再用石油醚和乙酸乙酯体积比例为 50 ∶ 1 的淋洗剂洗脱， 得到产物 2- 萘乙腈。该产物的产率为 96％。
该产物的核磁共振氢谱图见图 3、 核磁共振碳谱图见图 4。由图可知， 该化合物结 构正确。
实施例 23、 制备 2- 萘乙腈 ：
反应式 ：
方法同实施例 22， 产率见表 2。实施例 24、 制备 1- 萘乙腈 ： 反应式 ：
方法同实施例 22， 产率见表 2。 表 2 实施例 23、 24 所制备的芳基乙腈类化合物的产率
实施例 25、 制备 3- 噻吩乙腈 ： 反应式 ：具体方法如下 ： 在 真 空 反 应 器 内 加 入 0.75 毫 摩 尔 的 氰 乙 酸 钾 盐， 0.5 毫 摩 尔 的 亲 电 底 物 3- 氯 噻 吩， 摩 尔 用 量 为 亲 电 底 物 摩 尔 用 量 0.2 ％ 的 烯 丙 基 氯 化 钯 (Pd2(p-allyl)2Cl2) 催化剂 0.01 毫摩尔和亲电底物摩尔用量 0.6％的 S-Phos 膦配体 0.03 毫摩尔， 抽真空， 通高纯氩气， 置换三次， 在氩气流的保护下加入溶剂三甲苯 ( 溶剂量按照 每毫摩尔亲电底物加入 2 毫升溶剂 )， 置于 140℃下， 加热搅拌 5 小时后， 按照下述方法对 脱羧偶联反应完毕的反应体系进行提纯处理， 以获得目标产物 3- 噻吩乙腈 ： 将反应完毕的 反应体系混合物用快速硅胶柱层析法提纯， 先使用 50mL 石油醚洗脱溶剂三甲苯， 再用石油 醚和乙酸乙酯体积比例为 50 ∶ 1 的淋洗剂洗脱， 得到产物 3- 噻吩乙腈。该产物的产率为 78％。
该产物的核磁共振氢谱图见图 5、 核磁共振碳谱图见图 6。由图可知， 该化合物结 构正确。
实施例 26、 制备 2- 甲基 -6- 乙腈基喹啉 ：
反应式 ：
具体方法如下 ： 在真空反应器内加入 0.75 毫摩尔的氰乙酸钾盐， 0.5 毫摩尔 的亲电底物 2- 甲基 -6- 溴喹啉， 摩尔用量为亲电底物摩尔用量 0.2 ％的烯丙基氯化钯 (Pd2(p-allyl)2Cl2) 催化剂 0.01 毫摩尔和亲电底物摩尔用量 0.6％的 S-Phos 膦配体 0.03毫摩尔， 抽真空， 通高纯氩气， 置换三次， 在氩气流的保护下加入溶剂三甲苯 ( 溶剂量按照 每毫摩尔亲电底物加入 2 毫升溶剂 )， 置于 140℃下， 加热搅拌 5 小时后， 按照下述方法对脱 羧偶联反应完毕的反应体系进行提纯处理， 以获得目标产物 2- 甲基 -6- 乙腈基喹啉 ： 将反 应完毕的反应体系混合物用快速硅胶柱层析法提纯， 先使用 50mL 石油醚洗脱溶剂三甲苯， 再用石油醚和乙酸乙酯体积比例为 5 ∶ 1 的淋洗剂洗脱， 得到产物 2- 甲基 -6- 乙腈基喹啉。 该产物的产率为 64％。
该产物的核磁共振氢谱图见图 7、 核磁共振碳谱图见图 8。由图可知， 该化合物结 构正确。
实施例 27、 制备 4-(1’ - 氰基环己基 )- 苯甲酸甲酯 ：
反应式 ：
1、 氰乙酸酯的烷基化 ： 将 1 当量氰乙酸乙酯、 2 当量 DBU(1， 8 二氮杂双环 [5.4.0] 十一 -7- 碳烯 ) 溶于 DMF， 于 80℃搅拌 1 小时， 加入 1 当量 1， 4- 二溴丁烷， 继续搅拌 5 小时。 将所得混合物用稀盐酸洗一遍， 水洗三遍， 加入硫酸镁干燥， 过滤除去硫酸镁。再用快速硅 胶柱层析法提纯， 淋洗剂石油醚和乙酸乙酯体积比例为 10 ∶ 1， 即得到产物 1- 氰基环己烷 羧酸乙酯。
2、 皂化反应 ： 将 1 当量叔丁醇钾、 1 当量水溶于乙醇中加热至 60℃边搅拌边滴加 1 当量 1- 氰基环己烷羧酸乙酯， 搅拌 2 小时。蒸去溶剂直至乙醇剩余少许， 抽滤， 用乙醚洗 3 遍即得产物 1- 氰基环己烷羧酸钾盐。
3、 偶联反应 ： 在真空反应器内加入 0.75 毫摩尔的氰乙酸钾盐， 摩尔用量为亲电底 物摩尔用量 0.2％的烯丙基氯化钯 (Pd2(p-allyl)2Cl2) 催化剂 0.01 毫摩尔和亲电底物摩尔 用量 0.6％的 Xant-Phos 膦配体 0.03 毫摩尔， 抽真空， 通高纯氩气， 置换三次， 在氩气流的保 护下加入 0.5 毫摩尔的亲电底物 2- 氯萘以及溶剂三甲苯 ( 溶剂量按照每毫摩尔亲电底物 加入 2 毫升溶剂 )， 置于 140℃下， 加热搅拌 5 小时后， 按照下述方法对脱羧偶联反应完毕的 反应体系进行提纯处理， 以获得目标产物 44-(1’ - 氰基环己基 )- 苯甲酸甲酯 ： 将反应完毕 的反应体系混合物用快速硅胶柱层析法提纯， 先使用 50mL 石油醚洗脱溶剂三甲苯， 再用石 油醚和乙酸乙酯体积比例为 10 ∶ 1 的淋洗剂洗脱， 得到产物 4-(1’ - 氰基环己基 )- 苯甲酸
甲酯。该产物的产率为 92％。
该产物的核磁共振氢谱图见图 9、 核磁共振碳谱图见图 10。由图可知， 该化合物结 构正确。
实施例 28、 制备 2- 氟 -α- 甲基 -4- 联苯乙酸 ：
反应式 ：
具1、 偶联反应 ： 在真空反应器内加入 0.75 毫摩尔的甲基氰乙酸钾盐， 0.5 毫摩 尔的亲电底物 2- 氟 -4- 溴联苯， 摩尔用量为亲电底物摩尔用量 0.2 ％的烯丙基氯化钯 (Pd2(p-allyl)2Cl2) 催化剂 0.01 毫摩尔和亲电底物摩尔用量 0.6 ％的 Xant-Phos 膦配体 0.03 毫摩尔， 抽真空， 通高纯氩气， 置换三次， 在氩气流的保护下加入溶剂三甲苯 ( 溶剂量 按照每毫摩尔亲电底物加入 2 毫升溶剂 )， 置于 140℃下， 加热搅拌 10 小时后， 按照下述方 法对脱羧偶联反应完毕的反应体系进行提纯处理， 以获得产物 2- 氟 -α- 甲基 -4- 联苯乙 腈： 将反应完毕的反应体系混合物用快速硅胶柱层析法提纯， 先使用 50mL 石油醚洗脱溶剂 三甲苯， 再用石油醚和乙酸乙酯体积比例为 50 ∶ 1 的淋洗剂洗脱， 得到产物 2- 氟 -α- 甲 基 -4- 联苯乙腈。该产物的产率为 86％。
2、 水解反应 ： 将 2- 氟 -α- 甲基 -4- 联苯乙腈加入稀硫酸中， 100℃反应 3 小时。 分离水相， 重结晶即得目标产物 2- 氟 -α- 甲基 -4- 联苯乙酸。
该反应产物 2- 氟 -α- 甲基 -4- 联苯乙酸为消炎止痛退热药氟比洛芬。用于治疗 风湿性关节炎， 能明显减轻症状。还可以用于牙科领域小手术后的镇痛消炎。
以上对本发明所提供的制备芳基乙腈类化合物的方法进行了详细介绍。 本文中应 用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述， 以上实施例的说明只是用于帮助理 解本发明的方法及其核心思想。 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离 本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰， 这些改进和修饰也落入本发 明权利要求的保护范围内。