右旋四咪唑碱的消旋方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010523732.0	申请日：	2010.10.28
公开号：	CN102453043A	公开日：	2012.05.16
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 513/04申请公布日:20120516\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 513/04申请日:20101028\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D513/04; C07B55/00	主分类号：	C07D513/04
申请人：	桂林南药股份有限公司
发明人：	梁永坚; 潘成兴
地址：	541002 广西壮族自治区桂林市上海路17号
优先权：
专利代理机构：	桂林市持衡专利商标事务所有限公司 45107	代理人：	唐智芳
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内容摘要

本发明公开了一种右旋四咪唑碱的消旋方法，是将右旋四咪唑碱、二甲基亚砜和氢氧化钾按1∶1.8～2.5∶0.08～0.12的重量比混合均匀，于75～100℃条件下进行第一次消旋反应，反应平衡后，分别加入右旋四咪唑碱重量0.02～0.03倍的氢氧化钾和0.004～0.006倍的连二亚硫酸钠，于90～110℃条件下进行第二次消旋反应，该第二消旋反应的温度高于第一次消旋反应的温度，反应平衡后加盐酸调pH值至2～3，冷却，抽滤，即得。与现有技术相比，本发明将消旋剂分为两次添加，使原料进行两次消旋反应，达到2次反应平衡，从而提高产品的收率；而且本发明消旋时间短，操作简便，生产成本低。

权利要求书

1：右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：将右旋四咪唑碱、二甲基亚砜和氢氧化钾按 1 ∶ 1.8 ～
2： 5 ∶ 0.08 ～ 0.12 的重量比混合均匀，于 75 ～ 100℃条件下进行第一次消旋反应，反应平衡后，分别加入右旋四咪唑碱重量 0.02 ～ 0.03 倍的氢氧化钾和 0.004 ～ 0.006 倍的连二亚硫酸钠，于 90 ～ 110℃条件下进行第二次消旋反应，该第二消旋反应的温度高于第一次消旋反应的温度，反应平衡后加盐酸调 pH 值至 2 ～ 3，冷却，抽滤，即得。 2. 根据权利要求 1 所述的右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：反应平衡的判断基准为：取进行消旋反应的反应液成盐，然后测其比旋度，当测得的比旋度＜ 2°时即为反应达到平衡。
3：根据权利要求 2 所述的右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：第一次消旋反应的时间为 1 ～ 4h，第二次消旋反应的时间为 1 ～ 4h。
4：根据权利要求 1 所述的右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：右旋四咪唑碱、二甲基亚砜和氢氧化钾的重量比为 1 ∶ 2 ∶ 0.1。
5：根据权利要求 4 所述的右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：进行第二次消旋反应时，氢氧化钾和连二亚硫酸钠的加入量分别为右旋四咪唑碱重量 0.025 倍和 0.005 倍。
6：根据权利要求 1 ～ 5 中任一项所述的右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：连二亚硫酸钠分两次以上加入。

说明书

右旋四咪唑碱的消旋方法
    【技术领域】
     本发明涉及右旋四咪唑碱的消旋方法，属于药物化学领域。背景技术盐酸四咪唑，又名驱虫净，是一种广谱抗线虫手性药物，是咪唑的一个衍生物。盐酸四咪唑属于外消旋混合物，它经过化学方法处理后拆分可以得到相应的左旋体 ( 左旋咪唑 ) 和右旋体 ( 右旋咪唑 )。三者从化学特性上看，都是 6- 苯基 2、 3、 5、 6- 四氢咪唑并 (2， 1-b) 噻唑的盐酸盐，具有相同的化学结构，理化性质基本相同，但是生理生化作用却大不一样。其中，盐酸左旋咪唑和盐酸四咪唑具有驱虫疗效，且前者的疗效是后者的二倍，生产成本也相应高两倍，毒性低一半。盐酸右旋咪唑为抗抑制剂，无药效。
     现有的右旋四咪唑碱的消旋方法大多采用以二甲基亚砜作为溶媒在加热的碱性条件下进行消旋化，如王雪发表的《盐酸右旋咪唑消旋化工艺研究与改进》 ( 西北大学， 2004 年硕士论文 ) 一文，公开了以盐酸右旋四咪唑游离碱为研究对象，以二甲基亚砜作为溶媒在加热的碱性条件下进行消旋化工艺试验，试验结果表明： 1、以二甲基亚砜作为溶媒在加热的碱性条件下进行消旋化工艺试验的最佳工艺条件为 (50g 盐酸右旋咪唑游离碱， 80℃ 反应温度 ) ：消旋时间： 12h，二甲基亚砜体积： 110mL，氢氧化钠质量： 3.0g。在该工艺操作条件下，原料盐酸右旋四咪唑游离碱的消旋化程度较高： [α] ＜ 2° ；且使厂方的生产收率由原来的 75％提高到 85％以上，大大提高了经济效益，节约了社会资源。但该工艺的消旋反应时间较长，不利于工业化生产。
     国际上有文献报道，采用冠醚 (14 烷 -4) 做催外剂进行消旋，收率可达 90％以上。该方法是通过冠醚定量将金属离子螯合，大大提高了右旋咪唑的负碳离子活性，降低了活化能，使消旋反应易于进行。但用作催化剂的冠醚 (14 烷 -4) 价格昂贵，导致产品的生产成本偏高。
     发明内容
     本发明要解决的技术问题是提供一种生产成本低、生产周期短、操作简便、适合工业化生产的右旋四咪唑碱的消旋方法。采用该方法进行消旋，产品收率高，可达 90％以上。
     为解决上述技术问题，本发明右旋四咪唑碱的消旋方法，是将右旋四咪唑碱、二甲基亚砜和氢氧化钾按 1 ∶ 1.8 ～ 2.5 ∶ 0.08 ～ 0.12 的重量比混合均匀，于 75 ～ 100℃条件下进行第一次消旋反应，反应平衡后，分别加入右旋四咪唑碱重量 0.02 ～ 0.03 倍的氢氧化钾和 0.004 ～ 0.006 倍的连二亚硫酸钠，于 90 ～ 110℃条件下进行第二次消旋反应，该第二消旋反应的温度高于第一次消旋反应的温度，反应平衡后加盐酸调 pH 值至 2 ～ 3，冷却，抽滤，即得。
     上述方法中，
     反应平衡的判断基准为：取进行消旋反应的反应液成盐，然后测其比旋度，当测得的比旋度＜ 2°时即为反应达到平衡。一般第一次消旋反应的时间在 1 ～ 4h 时即可达到平衡，第二次消旋反应的时间与第一次大致相同；反应在较高温度条件下相对较低温度条件下达到平衡的时间要短些。
     所述的右旋四咪唑碱、二甲基亚砜和氢氧化钾的重量比优选为 1 ∶ 2 ∶ 0.1，在上述配比条件下，进行第二次消旋反应时，氢氧化钾和连二亚硫酸钠的加入量分别为右旋四咪唑碱重量 0.025 倍和 0.005 倍。
     所述连二亚硫酸钠可以分两次以上加入。
     与现有技术相比，本发明的优点在于：将消旋剂分为两次添加，使原料进行两次消旋反应，而且第二次消旋反应的温度相对于第一次较高，在添加了消旋剂、连二亚硫酸钠和提高了反应温度的条件下，使第一次消旋中未反应的右旋四咪唑碱继续消旋，从而达到新的反应平衡，并且通过添加连二亚硫酸钠来减少甚至避免附反应的发生，从而提高产品的收率；此外，本发明所述方法消旋时间短，操作简便，生产成本低，降低了消旋副产物的排放，有利于环境保护。具体实施方式
     下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
     实施例 1
     将 100g 的右旋四咪唑碱 ( 含水量 1％以下 ) 装入 500ml 的烧瓶中，加入 200g 的二甲基亚砜和 10g 的 KOH，搅拌升温溶解，然后在 95℃～ 100℃的温度下进行第一次消旋反应，当反应进行 1h 时，取少量反应液成盐测比旋度为 1.8°，判定反应达到平衡；此时补加 2.5g 的 KOH、 0.5g 的连二亚硫酸钠，升温至 105 ～ 110℃进行第二次消旋反应，反应 1h 后，取少量反应液成盐测比旋度为 1.5°，判定反应达到平衡。将消旋好的反应液在 50℃下加入盐酸调 pH ＝ 3.0 使其成盐，冷却至 10℃，抽滤，滤饼用 10ml 乙醇洗涤，干燥，得到 110.5g 外消旋盐酸四咪唑晶体，收率 93.8％，比旋度为 2°。
     实施例 2
     将 100g 的右旋四咪唑碱 ( 含水量 1％以下 ) 装入 500ml 的烧瓶中，加入 200g 的二甲基亚砜和 10g 的 KOH，搅拌升温溶解，然后在 90℃的温度下进行第一次消旋反应，当反应进行 3h 时，取少量反应液成盐测比旋度为 1.2°，判定反应达到平衡；此时补加 2.5g 的 KOH 和 0.4g 的连二亚硫酸钠，升温至 100℃进行第二次消旋反应，反应 3h 后 ( 在反应进行 2h 后再添加 0.2g 的连二亚硫酸钠 )，取少量反应液成盐测比旋度为 1.5°，判定反应达到平衡。消旋好的反应液在 70℃下加入盐酸调 pH ＝ 3.0 使其成盐，冷却至 10℃，抽滤，滤饼用 10ml 乙醇洗涤，干燥，得到 108.2g 外消旋盐酸四咪唑晶体，收率 91.8％，比旋度为 1°。
     实施例 3
     将 100g 的右旋四咪唑碱 ( 含水量 1％以下 ) 装入 500ml 的烧瓶中，加入 200g 的二甲基亚砜和 10g 的 KOH，搅拌升温溶解，然后在 85℃的温度下进行第一次消旋反应，当反此时补加 2.5g 的应进行 4h 时，取少量反应液成盐测比旋度为 1.0°，判定反应达到平衡； KOH、 0.2g 的连二亚硫酸钠，升温至 90℃进行第二次消旋反应，反应 4h 后 ( 在反应进行 2h 后再添加 0.2g 的连二亚硫酸钠 )，取少量反应液成盐测比旋度为 1.1°，判定反应达到平衡。消旋好的反应液在 60℃下加入盐酸调 pH ＝ 3.0 使其成盐，冷却至 10℃，抽滤，滤饼用 10ml 乙醇洗涤，干燥，得到 109.7g 外消旋盐酸四咪唑晶体，收率 93.1％，比旋度为 0°。实施例 4
     将 100g 的右旋四咪唑碱 ( 含水量 1％以下 ) 装入 500ml 的烧瓶中，加入 180g 的二甲基亚砜和 12g 的 KOH，搅拌升温溶解，然后在 100℃的温度下进行第一次消旋反应，当反应进行 2h 时，取少量反应液成盐测比旋度为 1.5°，判定反应达到平衡；此时补加 2g 的 KOH、 0.4g 的连二亚硫酸钠，升温至 110℃进行第二次消旋反应，反应 1h 后，取少量反应液成盐测比旋度为 1.8°，判定反应达到平衡。消旋好的反应液在 50℃下加入盐酸调 pH ＝ 2.0 使其成盐，冷却至 10℃，抽滤，滤饼用 10ml 乙醇洗涤，干燥，得到 108.2g 外消旋盐酸四咪唑晶体，收率 91.8％％，比旋度为 1°。
     实施例 5
     将 100g 的右旋四咪唑碱 ( 含水量 1％以下 ) 装入 500ml 的烧瓶中，加入 240g 的二甲基亚砜和 8g 的 KOH，搅拌升温溶解，然后在 75℃的温度下进行第一次消旋反应，当反应进行 3.5h 时，取少量反应液成盐测比旋度为 1.8°，判定反应达到平衡；此时补加 3g 的 KOH、 0.2g 的连二亚硫酸钠，升温至 95℃进行第二次消旋反应，反应 4h 后 ( 在反应进行 2h 后再添加 0.3g 的连二亚硫酸钠 )，取少量反应液成盐测比旋度为 1.2°，判定反应达到平衡。消旋好的反应液在 45℃下加入盐酸调 pH ＝ 2.5 使其成盐，冷却至 10℃，抽滤，滤饼用 10ml 乙醇洗涤，干燥，得到 109.7g 外消旋盐酸四咪唑晶体，收率 93.1％，比旋度为 0°。5

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1、(10)申请公布号 CN 102453043 A(43)申请公布日 2012.05.16CN102453043A*CN102453043A*(21)申请号 201010523732.0(22)申请日 2010.10.28C07D 513/04(2006.01)C07B 55/00(2006.01)(71)申请人桂林南药股份有限公司地址 541002 广西壮族自治区桂林市上海路17号(72)发明人梁永坚潘成兴(74)专利代理机构桂林市持衡专利商标事务所有限公司 45107代理人唐智芳(54) 发明名称右旋四咪唑碱的消旋方法(57) 摘要本发明公开了一种右旋四咪唑碱的消旋方法，是将右旋四咪唑碱、。

2、二甲基亚砜和氢氧化钾按11.82.50.080.12的重量比混合均匀，于75100条件下进行第一次消旋反应，反应平衡后，分别加入右旋四咪唑碱重量0.020.03倍的氢氧化钾和0.0040.006倍的连二亚硫酸钠，于90110条件下进行第二次消旋反应，该第二消旋反应的温度高于第一次消旋反应的温度，反应平衡后加盐酸调pH值至23，冷却，抽滤，即得。与现有技术相比，本发明将消旋剂分为两次添加，使原料进行两次消旋反应，达到2次反应平衡，从而提高产品的收率；而且本发明消旋时间短，操作简便，生产成本低。(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请。

3、权利要求书 1 页说明书 3 页1/1页21.右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：将右旋四咪唑碱、二甲基亚砜和氢氧化钾按11.82.50.080.12的重量比混合均匀，于75100条件下进行第一次消旋反应，反应平衡后，分别加入右旋四咪唑碱重量0.020.03倍的氢氧化钾和0.0040.006倍的连二亚硫酸钠，于90110条件下进行第二次消旋反应，该第二消旋反应的温度高于第一次消旋反应的温度，反应平衡后加盐酸调pH值至23，冷却，抽滤，即得。2.根据权利要求1所述的右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：反应平衡的判断基准为：取进行消旋反应的反应液成盐，然后测其比旋度，当测得的比旋度2时即为反应达。

4、到平衡。3.根据权利要求2所述的右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：第一次消旋反应的时间为14h，第二次消旋反应的时间为14h。4.根据权利要求1所述的右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：右旋四咪唑碱、二甲基亚砜和氢氧化钾的重量比为120.1。5.根据权利要求4所述的右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：进行第二次消旋反应时，氢氧化钾和连二亚硫酸钠的加入量分别为右旋四咪唑碱重量0.025倍和0.005倍。6.根据权利要求15中任一项所述的右旋四咪唑碱的消旋方法，其特征在于：连二亚硫酸钠分两次以上加入。权利要求书CN 102453043 A1/3页3右旋四咪唑碱的消旋方法技术领域0001 。

5、本发明涉及右旋四咪唑碱的消旋方法，属于药物化学领域。背景技术0002 盐酸四咪唑，又名驱虫净，是一种广谱抗线虫手性药物，是咪唑的一个衍生物。盐酸四咪唑属于外消旋混合物，它经过化学方法处理后拆分可以得到相应的左旋体(左旋咪唑)和右旋体(右旋咪唑)。三者从化学特性上看，都是6-苯基2、3、5、6-四氢咪唑并(2，1-b)噻唑的盐酸盐，具有相同的化学结构，理化性质基本相同，但是生理生化作用却大不一样。其中，盐酸左旋咪唑和盐酸四咪唑具有驱虫疗效，且前者的疗效是后者的二倍，生产成本也相应高两倍，毒性低一半。盐酸右旋咪唑为抗抑制剂，无药效。0003 现有的右旋四咪唑碱的消旋方法大多采用以二甲基亚砜作为溶媒。

6、在加热的碱性条件下进行消旋化，如王雪发表的盐酸右旋咪唑消旋化工艺研究与改进(西北大学，2004年硕士论文)一文，公开了以盐酸右旋四咪唑游离碱为研究对象，以二甲基亚砜作为溶媒在加热的碱性条件下进行消旋化工艺试验，试验结果表明：1、以二甲基亚砜作为溶媒在加热的碱性条件下进行消旋化工艺试验的最佳工艺条件为(50g盐酸右旋咪唑游离碱，80反应温度)：消旋时间：12h，二甲基亚砜体积：110mL，氢氧化钠质量：3.0g。在该工艺操作条件下，原料盐酸右旋四咪唑游离碱的消旋化程度较高：2；且使厂方的生产收率由原来的75提高到85以上，大大提高了经济效益，节约了社会资源。但该工艺的消旋反应时间较长，不利于工业。

7、化生产。0004 国际上有文献报道，采用冠醚(14烷-4)做催外剂进行消旋，收率可达90以上。该方法是通过冠醚定量将金属离子螯合，大大提高了右旋咪唑的负碳离子活性，降低了活化能，使消旋反应易于进行。但用作催化剂的冠醚(14烷-4)价格昂贵，导致产品的生产成本偏高。发明内容0005 本发明要解决的技术问题是提供一种生产成本低、生产周期短、操作简便、适合工业化生产的右旋四咪唑碱的消旋方法。采用该方法进行消旋，产品收率高，可达90以上。0006 为解决上述技术问题，本发明右旋四咪唑碱的消旋方法，是将右旋四咪唑碱、二甲基亚砜和氢氧化钾按11.82.50.080.12的重量比混合均匀，于75100条件下。

8、进行第一次消旋反应，反应平衡后，分别加入右旋四咪唑碱重量0.020.03倍的氢氧化钾和0.0040.006倍的连二亚硫酸钠，于90110条件下进行第二次消旋反应，该第二消旋反应的温度高于第一次消旋反应的温度，反应平衡后加盐酸调pH值至23，冷却，抽滤，即得。0007 上述方法中，0008 反应平衡的判断基准为：取进行消旋反应的反应液成盐，然后测其比旋度，当测得的比旋度2时即为反应达到平衡。一般第一次消旋反应的时间在14h时即可达到平说明书CN 102453043 A2/3页4衡，第二次消旋反应的时间与第一次大致相同；反应在较高温度条件下相对较低温度条件下达到平衡的时间要短些。0009 所述。

9、的右旋四咪唑碱、二甲基亚砜和氢氧化钾的重量比优选为120.1，在上述配比条件下，进行第二次消旋反应时，氢氧化钾和连二亚硫酸钠的加入量分别为右旋四咪唑碱重量0.025倍和0.005倍。0010 所述连二亚硫酸钠可以分两次以上加入。0011 与现有技术相比，本发明的优点在于：将消旋剂分为两次添加，使原料进行两次消旋反应，而且第二次消旋反应的温度相对于第一次较高，在添加了消旋剂、连二亚硫酸钠和提高了反应温度的条件下，使第一次消旋中未反应的右旋四咪唑碱继续消旋，从而达到新的反应平衡，并且通过添加连二亚硫酸钠来减少甚至避免附反应的发生，从而提高产品的收率；此外，本发明所述方法消旋时间短，操作简便，生产成。

10、本低，降低了消旋副产物的排放，有利于环境保护。具体实施方式0012 下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。0013 实施例10014 将100g的右旋四咪唑碱(含水量1以下)装入500ml的烧瓶中，加入200g的二甲基亚砜和10g的KOH，搅拌升温溶解，然后在95100的温度下进行第一次消旋反应，当反应进行1h时，取少量反应液成盐测比旋度为1.8，判定反应达到平衡；此时补加2.5g的KOH、0.5g的连二亚硫酸钠，升温至105110进行第二次消旋反应，反应1h后，取少量反应液成盐测比旋度为1.5，判定反应达到平衡。将消旋好的反应液在50下加入盐酸调pH3.0使其成盐，。

11、冷却至10，抽滤，滤饼用10ml乙醇洗涤，干燥，得到110.5g外消旋盐酸四咪唑晶体，收率93.8，比旋度为2。0015 实施例20016 将100g的右旋四咪唑碱(含水量1以下)装入500ml的烧瓶中，加入200g的二甲基亚砜和10g的KOH，搅拌升温溶解，然后在90的温度下进行第一次消旋反应，当反应进行3h时，取少量反应液成盐测比旋度为1.2，判定反应达到平衡；此时补加2.5g的KOH和0.4g的连二亚硫酸钠，升温至100进行第二次消旋反应，反应3h后(在反应进行2h后再添加0.2g的连二亚硫酸钠)，取少量反应液成盐测比旋度为1.5，判定反应达到平衡。消旋好的反应液在70下加入盐酸调pH3。

12、.0使其成盐，冷却至10，抽滤，滤饼用10ml乙醇洗涤，干燥，得到108.2g外消旋盐酸四咪唑晶体，收率91.8，比旋度为1。0017 实施例30018 将100g的右旋四咪唑碱(含水量1以下)装入500ml的烧瓶中，加入200g的二甲基亚砜和10g的KOH，搅拌升温溶解，然后在85的温度下进行第一次消旋反应，当反应进行4h时，取少量反应液成盐测比旋度为1.0，判定反应达到平衡；此时补加2.5g的KOH、0.2g的连二亚硫酸钠，升温至90进行第二次消旋反应，反应4h后(在反应进行2h后再添加0.2g的连二亚硫酸钠)，取少量反应液成盐测比旋度为1.1，判定反应达到平衡。消旋好的反应液在60下加入。

13、盐酸调pH3.0使其成盐，冷却至10，抽滤，滤饼用10ml乙醇洗涤，干燥，得到109.7g外消旋盐酸四咪唑晶体，收率93.1，比旋度为0。说明书CN 102453043 A3/3页50019 实施例40020 将100g的右旋四咪唑碱(含水量1以下)装入500ml的烧瓶中，加入180g的二甲基亚砜和12g的KOH，搅拌升温溶解，然后在100的温度下进行第一次消旋反应，当反应进行2h时，取少量反应液成盐测比旋度为1.5，判定反应达到平衡；此时补加2g的KOH、0.4g的连二亚硫酸钠，升温至110进行第二次消旋反应，反应1h后，取少量反应液成盐测比旋度为1.8，判定反应达到平衡。消旋好的反应液。

14、在50下加入盐酸调pH2.0使其成盐，冷却至10，抽滤，滤饼用10ml乙醇洗涤，干燥，得到108.2g外消旋盐酸四咪唑晶体，收率91.8，比旋度为1。0021 实施例50022 将100g的右旋四咪唑碱(含水量1以下)装入500ml的烧瓶中，加入240g的二甲基亚砜和8g的KOH，搅拌升温溶解，然后在75的温度下进行第一次消旋反应，当反应进行3.5h时，取少量反应液成盐测比旋度为1.8，判定反应达到平衡；此时补加3g的KOH、0.2g的连二亚硫酸钠，升温至95进行第二次消旋反应，反应4h后(在反应进行2h后再添加0.3g的连二亚硫酸钠)，取少量反应液成盐测比旋度为1.2，判定反应达到平衡。消旋好的反应液在45下加入盐酸调pH2.5使其成盐，冷却至10，抽滤，滤饼用10ml乙醇洗涤，干燥，得到109.7g外消旋盐酸四咪唑晶体，收率93.1，比旋度为0。说明书CN 102453043 A。

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