预混的乙胺碘呋酮胃肠外溶液及其制备方法 相关申请
本申请是2001年3月29日递交的美国专利申请09/822,767的部分继续申请，所述申请作为参考被引入本文。
【技术领域】
一般地，本发明涉及含有用于胃肠外给药的乙胺碘呋酮的预混药物组合物。特别涉及该组合物以及制备方法，提供了延长的有效期以及在稀释制剂时改良相容性的聚合容器。
背景技术
盐酸乙胺碘呋酮，即(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3，5-二碘代苯基]甲酮盐酸盐，是III类抗心律失常药，该类药物具备所有四种Vaughan Williams类别的电生理学特征。该盐酸盐已经以适于静脉内投药的安瓿剂形式投入市场，其在投药前在葡萄糖中稀释(CORDARONEIV，Wyeth-Ayerst)。每毫升CORDARONE安瓿剂含有50mg盐酸乙胺碘呋酮，20.2mg苯甲醇，100mg聚山梨醇酯80和注射用水。该商品在葡萄糖中稀释后pH大约是3.8-4.0。
现有技术产品的一个不便之处是，在投药之前需要将1-6个安瓿剂掺入葡萄糖。因为可在紧急情况下使用乙胺碘呋酮以迅速稳定患者的急性心室调率不整，而这一稀释步骤消耗了宝贵时间。掺和步骤的其它缺点包括可能发生的剂量错误，针棒和/或溶液污染。
现有技术产品的另一缺点是稀释制剂在室温下具有有限储存期。通常，由于打开浓缩液的无菌容器而造成无菌防护的下降，所得稀释制剂必须在稀释后24小时内使用，否则就得丢弃。显然，产品的如此丢弃量增加了卫生保健供应商的成本。
另一个缺点是，已证明由于药物吸附，稀释制剂与某些聚合材料不相容。这个现象给卫生保健供应商造成剂量定量问题，或者需要使用专用材料的容器用于稀释及递送。
本发明所描述的产品构造及乙胺碘呋酮制剂克服了这些缺陷。即用预混合产品构造防止稀释浓缩液所花费时间的损失，避免潜在的污染问题，有助于减少尖锐针的使用，减少医药废物生成以及排除剂量错误。这些益处是因为在需要时医务人员可以简单地使用现货供应的准备好地本发明组合物的容器，而无需另外配制。另外，新的预混合乙胺碘呋酮制剂延长了自身的储存期，并且与聚合容器材料的相容性提高。
2000年11月7日公布的Gautier等人的美国专利USP.6,143,778公开了一种稀释以后用于胃肠外的乙胺碘呋酮组合物浓缩液。该公开组合物需要生理学可接受的缓冲溶液，该缓冲溶液可以溶解所述有效成分并保持浓缩组合物的pH在2.4-3.8之间(Gautier等人，第4栏，8-54行)。Gautier等人公开了一种乙胺碘呋酮盐酸盐制剂，“该制剂在浓缩的同时是稳定的和可稀释的”(参见，第1栏，28-31行，第3栏，34-39行以及47-56行)。因此Gautier等人关注浓缩液的稳定性和浓缩液的混合。该发明申请提供了预混合的乙胺碘呋酮盐酸盐制剂，所述制剂在对患者胃肠外投药之前，无需稀释及无需使用缓冲液，甚至无需溶解有效物质。
Gautier等人阐述了关于稀释乙胺碘呋酮浓度(即，掺合物)的讨论，但未提供稀释产品长期稳定性(1年或者更久)的讨论信息(第5栏，32-51行)。在乙胺碘呋酮稀释形式的实施例中，Gautier等人指出pH水平约为4(参见表中实施例2，4和6，第6栏，45-53行)。Gautier等人没有解释将pH限定在约2.9-约3.2的有限范围，优选约pH3.1对稀释预混合制剂的长期稳定性和容器相容性的重要性。由于对浓缩液稳定性的关注，该浓缩液能够稀释即用或者丢掉，Gautier等人忽视了稀释产品潜在的长期稳定性问题。也就是说，除了极窄pH范围之外，还可能导致药物降解、粒子形成、杂质形成以及容器不相容性问题。通过指出和解决这些问题，本发明的预混合制剂与Gautier等人所公开的浓缩液以及稀释掺和产品都不相同。
相似地，1993年8月10日公开的Ehrenpreis等人的美国专利5,234,949指出乙胺碘呋酮在乙酸盐缓冲液中的胃肠外用溶液。Ehrenpreis等人公开了pH3.5-3.8的优选范围(第3栏，53-53行)。这一方法与本发明所要求保护的组合物及方法不同。
发明简述
本发明提供新的乙胺碘呋酮或其药学上可接受的盐的即用预混制剂，其适用于静脉内给药和连续灌输。在约2.9-约3.2的特定pH范围以内，这些制剂具有延长的储存期并与聚合容器材料更相容。
本发明一方面提供了用于静脉内投药的胃肠外溶液，该溶液含有乙胺碘呋酮，作为有效成分。有效成分在注射用水与约0.4-12mg/ml非离子表面活性剂的溶液中溶解，达到0.2-6mg/ml浓度范围，其中所述的溶液在投药前无需稀释，其pH在约2.9-约3.2范围以内。也可选择地向溶液中加入渗透剂。
另一方面，在室温下，所述的溶液的药物降解每年小于3％，在给定塑性表面积与溶液体积比约4cm-1时，由聚合材料容器吸附所引起的药物损失小于3％，不溶粒子形成最小，总杂质形成比率小于0.02％(w/v)的总杂质/周。
在适于静脉内投药的乙胺碘呋酮溶液的生产方法中，本发明公开了制备有效量的乙胺碘呋酮，作为有效成分溶液的步骤。所述活性成分在水/表面活性剂溶液中溶解，然后在稀释该预混溶液之前冷却。此时也可选择地向溶液中加入渗透剂。然后使用合适pH调节剂调整pH在约2.9-约3.2范围内，最优选约3.1。然后进一步用注射用水稀释所述预混液达到最终活性成分浓度。然后将最终溶液充入合适容器中，该最终溶液无需进一步稀释而可直接对患者投药。
通过阅读下面本发明的详细说明书结合附图和权利要求书，本发明的优点和各方面将变得更清楚。
【附图说明】
为进一步帮助理解本发明，本文后附4幅附图，其中：
附图1为示意图，比较了在25℃时，玻璃容器中稀释的可达龙(CORDARONE)产品(pH＝3.9)与预混的乙胺碘呋酮制剂(pH＝3.0)中总杂质形成比率。
附图2为示意图，比较了在5个月-1年时间段内，在25℃时，塑料容器中稀释的CORDARONE产品(pH＝3.9)与预混的乙胺碘呋酮制剂(pH＝3.0)中有效成分乙胺碘呋酮的降解率。
附图3为示意图，比较了在5个月-1年时间段后，在25℃时，塑料容器中稀释的CORDARONE产品(pH＝3.9)与预混的乙胺碘呋酮制剂(pH＝3.0)的药物吸附百分比。
附图4为示意图，比较了在1-2个月之后以及在4-5个月之后，塑料容器中稀释的CORDARONE产品(pH＝3.9)与预混的乙胺碘呋酮制剂(pH＝3.0，2.5)中的粒子计数(USP788)。
发明详述
尽管本发明可以有多种不同形式的实施方案，本公开将详细描述本发明的优选实施方案。可理解的是本公开将作为本发明原则的实施例，而不是为了将本发明的广义的范围限制到所举例说明的实施方案中。
根据本发明，提供了含有取代苯并呋喃药物活性成分的预混胃肠外制剂，所述活性成分具有以下结构式：
其中Ri选自烷基，芳基，烷氧基，芳氧基或者卤素取代基的一个或多个基团；R1代表烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或者卤素取代基，Xj包括苯环上的一或多个碘代或溴代取代基；R2代表二烷基氨基如N，N-二甲氨基或N，N-二乙氨基；R2还可以是1-取代杂环如1-吗啉基，1-哌嗪基或1-哌啶基(piperadinyl)。
本发明优选使用乙胺碘呋酮和/或一种或多种其药学上可接受的盐。乙胺碘呋酮具有以下结构式：
由法国ISOCHEM公司购买合适的乙胺碘呋酮。乙胺碘呋酮优选浓度为约0.2-6mg/ml。所述制剂还包含约0.4-12mg/ml的非离子表面活性剂，如乙氧基化聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80)，环氧乙烷/环氧丙烷共聚物，聚乙氧基蓖麻油和/或聚乙二醇羟基硬脂酸酯如PEG-660 12-羟基硬脂酸酯。非离子表面活性剂优选聚山梨醇酯80(TWEEN80)或聚乙二醇羟基硬脂酸酯(SOLUTOLHS-15)。所述溶液还可选择包括渗透剂如葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，甘油，氨基酸如甘氨酸，或盐如氯化钠。所述溶液pH优选在约2.9-约3.2范围内，对于所述的溶液起始pH约3.1是最佳pH。上述起始pH范围是优选的，因为此时胃肠外制剂特别稳定，显示出降解百分比低(见图1和2)，聚合物容器材料对药物的吸收最少(见图3)，以及形成的颗粒最少(见图4)。
本发明还提供了适于静脉内投药的乙胺碘呋酮溶液的生产方法。所述方法包括步骤：(1)提供有效成份或乙胺碘呋酮溶液的各成分；(2)提供注射用水(“注射用水”表示不含有添加物质并经蒸馏或反渗透纯化的澄清、无色、无味的水(参见Physician’s Desk Referene)。注射用水通常在配制胃肠外溶液中被用作溶剂。只要可合理达到这种标准，其它方法，包括那些将来被开发的方法都将被包含在本定义中)；(3)提供非离子表面活性剂，如TWEEN80或者SOLUTOLHS-15；(4)将有效量的非离子表面活性剂与加热的注射用水混合；(5)将有效量活性成分溶解在热的水/表面活性剂溶液中；(6)冷却并稀释所述的溶液；(7)使用合适的pH调节剂将溶液的起始pH调整到约2.9-约3.2范围内；(8)使用注射用水稀释所述的溶液达到最终活性成分浓度；(9)将所述的溶液充入合适容器。所述pH与起始pH相比可稍微改变，但应保持在所述范围以内。
本方法还可选择地包括以下步骤：在溶液中混合渗透剂，如葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，甘油，氨基酸，无机盐以及这些渗透调节剂的任一组合。本方法还可以进一步包括：在装填步骤之前或者之后使用任何合适灭菌方法消毒所述的溶液的步骤，所述灭菌方法包括加热，幅射，高能或低能电子束灭菌或者使用滤膜灭菌。目前，通过类似于Christine的美国专利4,695,337和Christine等人的美国专利4,761,197和4,964,944所描述的防腐填充方法完成并维持灭菌，所述每个专利被指定给本发明的受让人。这些参考文献的每一公开作为参考被引入本文。还可使用对本领域技术人员已知的其它最终消毒方法。
当在室温下使用所公开的方法配制时，该预混溶液的药物降解每年小于3％，在给定塑性表面积与溶液体积比约4cm-1时，由聚合材料容器吸附所引起的药物损失小于3％，不溶粒子的形成最少，总杂质形成比率小于0.02％(w/v)总杂质/周。这些惊人结果明显改善了目前在投药前需要稀释的市售商品。
以下是本发明的非限制实施例，其在某种意义上将不被视为缩小本发明范围。
实施例：配制乙胺碘呋酮预混制剂
向20-L夹套罐式反应器中加入6L蒸镏去离子水。向其中加入54gTween 80，混合物升温到55℃。将27g乙胺碘呋酮盐酸盐加入到混合物中并搅拌使溶解。然后冷却混合物至30℃。加入681g无水右旋糖并搅拌使溶解。然后优选将混合物稀释到13.5L，使用1N氢氧化钠和/或1N盐酸调整溶液pH到3.0。然后使用蒸镏去离子水稀释溶液至15L。由此提供了药物浓度约为1.8mg/mL以及pH＝3.0的溶液。
我们发现，如上配置的乙胺碘呋酮制剂比目前上市的稀释之后的CORDARONER产品更稳定。附图1表示在25℃时，稀释CORDARONE产品(pH＝3.9)对新的预混乙胺碘呋酮制剂(pH＝3.0)中总杂质形成比率，两种制剂都被储存在玻璃容器中。在这些条件下我们发现，CORDARONE产品和本发明人的新乙胺碘呋酮预混液中总杂质形成比率分别约为0.142％和0.016％(w/v)总杂质/周。附图2表示在5个月-1年时期内，在25℃时，塑料容器中混和稀释的CORDARONE产品(pH＝3.9)与本发明的预混乙胺碘呋酮制剂(pH＝3.0)中乙胺碘呋酮有效成分降解比率。因此，相同条件下存储时，新的预混乙胺碘呋酮制剂较目前上市的CORDARONE产品混合后具有更显著的化学稳定性。
适于本发明的塑料容器包括那些由本申请受让人所上市的，商品名为GALAXY，INTRAVIA和VIAFLEX容器。这些容器被公开在Johnston等人的美国专利4,686,125，Johnston等人的美国专利4,692,361，Schmidt的美国专利4,779,997，Laurin等人的美国专利5,849,843，Rosenbaum等人的美国专利5,998,019，Rosenbaum等人的美国专利6,168,862以及Schmidt等人的Des.324，566。这些专利的每一个都作为参考被引入本文。另外，欧洲申请公开EP 0902144.9举例说明了另一种容器。无论如何，预计大多数塑料容器将产生可比结果。
还发现，与目前上市的稀释CORDARONE产品相比，按描述所配制的乙胺碘呋酮制剂与聚合容器材料更相容。附图3表示在5个月-1年后25℃下，在塑料容器中，由于吸附所引起的乙胺碘呋酮损失百分比。对于两种制剂，药物浓度、聚山梨醇酯80浓度、容器构造以及溶液体积实际上相同。在这些条件下，发现CORDARONE产品(pH＝3.9)与新乙胺碘呋酮制剂(pH＝3.0)的药物吸收百分比分别为4.3％和1.6％。因此，观察到新的预混乙胺碘呋酮制剂中有较少药物与聚合材料结合。
按描述所配制的乙胺碘呋酮制剂与目前上市的CORDARONE产品混合后相比，还可形成较少粒子物质。附图4表示在1-2个月以及4-5个月之后，在25℃时，通过遮光粒子计数试验(light obscurationparticle count test)(USP 788)测量塑料容器中掺和之后的上市CORDARONE产品(pH＝3.9)与新的预混乙胺碘呋酮制剂(pH＝3.0和2.5)中5μm的粒子数。本发明总不溶粒子数最小，随时间推移优选形成少于150个粒子，更优选少于100个粒子，最优选少于50个粒子。在本发明的更优选pH范围内(pH＝2.9-3.2)，观察到最少数目的粒子。在2μm和10μm粒度通道中观察到相似趋势。
尽管已经阐述并描述了具体实施方案，在不显著脱离本发明的精神条件下，可以考虑各种修改，保护范围仅限制于附加权利要求书范围内。