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1、(10)申 请 公 布 号 CN 101993376 A(43)申请公布日 2011.03.30CN101993376A*CN101993376A*(21)申请号 201010525087.6(22)申请日 2010.10.29C07C 205/42(2006.01)C07C 201/12(2006.01)A61K 31/216(2006.01)A61P 7/00(2006.01)(71)申请人西南大学地址 400715 重庆市北碚区天生路2号(72)发明人李逐波 邓莉 左华 何小燕陈敏 向春艳 杨俊峰 刘衍季赖翔宇(74)专利代理机构北京同恒源知识产权代理有限公司 11275代理人赵荣之(5。
2、4) 发明名称咖啡酸对硝基苯乙酯及其制备方法和应用(57) 摘要本发明属于化学和药学领域，特别涉及结构式如式I所示的咖啡酸对硝基苯乙酯，其具有升白细胞作用，能够显著提高环磷酰胺所致免疫低下小鼠外周血白细胞数，可用于制备升白细胞药物，在治疗恶性肿瘤放化疗后白细胞减少症中可发挥重要作用，同时对其它病因引起的白细胞减少症也可能有良好疗效；本发明还提供了咖啡酸对硝基苯乙酯的制备方法，先将咖啡酸和二氯亚砜在极性有机溶剂中加热回流反应生成咖啡酸酰氯，再加入对硝基苯乙醇继续加热回流反应生成咖啡酸对硝基苯乙酯，最后经柱层析分离纯化获得咖啡酸对硝基苯乙酯纯品，该方法具有操作简便、产率高、成本低廉等优点。(51)。
3、Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页CN 101993379 A 1/1页21.结构式如式I所示的咖啡酸对硝基苯乙酯：。2.权利要求1所述的咖啡酸对硝基苯乙酯的制备方法，其特征在于：先将咖啡酸和二氯亚砜在极性有机溶剂中加热回流反应生成咖啡酸酰氯，再加入对硝基苯乙醇继续加热回流反应生成咖啡酸对硝基苯乙酯，最后经柱层析分离纯化获得咖啡酸对硝基苯乙酯纯品。3.根据权利要求2所述的咖啡酸对硝基苯乙酯的制备方法，其特征在于：所述极性有机溶剂为三氯甲烷、丙酮、乙腈、硝基苯和1,4-二氧六环中的任一种或多种混合。4.权利要求1。
4、所述的咖啡酸对硝基苯乙酯在制备治疗白细胞减少症的药物中的应用。5.根据权利要求4所述的咖啡酸对硝基苯乙酯的应用，其特征在于：所述白细胞减少症为恶性肿瘤放化疗后引起的白细胞减少症。权 利 要 求 书CN 101993376 ACN 101993379 A 1/4页3咖啡酸对硝基苯乙酯及其制备方法和应用技术领域0001 本发明涉及化学和药学领域，特别涉及一种新化合物，还涉及该化合物的制备方法以及该化合物在制药方面的应用。背景技术0002 当外周血中白细胞数持续低于4109/L时称为白细胞减少症。白细胞减少症是由于原因不明和继发于其他疾病之后而引起的疾病，分为原发性和继发性两类：原发性病因不明；继发。
5、性病因为急性感染，物理、化学因素，血液系统疾病，伴脾肿大的疾病，结缔组织疾病，过敏性疾病，遗传性疾病，获得性或原因不明性粒细胞减少等。白细胞减少症是恶性肿瘤中常见的并发症，尤其是放化疗患者，由于放射线及药物抑制骨髓造血功能，多引起白细胞减少。目前，治疗白细胞减少症主要是去除病因，而对病因不明的白细胞减少症多给予12种升白细胞药物如利血生、鲨肝醇、氨肽素、碳酸锂、维生素B等进行观察，如无效再换用其它药物，病情严重的可进行血白细胞成分输注对症处理或给予造血刺激因子如集落刺激因子(CSF)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)等。其主要存在如下问题：现有升白细胞。
6、药物的疗效都不肯定；而成分输血和造血刺激因子虽然效果显著，但作用时间短，易于反复，副作用明显，且价格昂贵，患者经济负担较大。因此，为满足白细胞减少症临床治疗的多方面需求，急需开发更多高效、安全的升白细胞药物。咖啡酸苯乙酯(CAPE)是蜂胶中的一种主要活性组分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、免疫调节等多方面的药理作用，但其是否能够升高白细胞国内外尚未见文献报道。发明内容0003 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种咖啡酸苯乙酯衍生物，具有升白细胞作用，能够显著提高环磷酰胺所致免疫低下小鼠外周血白细胞数。0004 为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：结构式如式I所示的咖啡酸对硝基苯乙酯：。000。
7、5 本发明的目的之二在于提供上述咖啡酸对硝基苯乙酯的制备方法，具有操作简便、产率高、成本低廉等优点。0006 为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：咖啡酸对硝基苯乙酯的制备方法，先将咖啡酸和二氯亚砜在极性有机溶剂中加热回流反应生成咖啡酸酰氯，再加入对硝基苯乙醇继续加热回流反应生成咖啡酸对硝基苯乙酯，最后经柱层析分离纯化获得咖啡酸对硝基说 明 书CN 101993376 ACN 101993379 A 2/4页4苯乙酯纯品。0007 进一步，所述极性溶剂为三氯甲烷、丙酮、乙腈、硝基苯和1,4-二氧六环中的任一种或多种混合。0008 本发明的目的之三在于提供上述咖啡酸对硝基苯乙酯在制药方面的应用。
8、，从而为疾病的临床治疗提供更多安全、有效的备选药物，以满足临床治疗的多方面需求。0009 为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：咖啡酸对硝基苯乙酯在制备治疗白细胞减少症的药物中的应用。0010 进一步，所述白细胞减少症为恶性肿瘤放化疗后引起的白细胞减少症。0011 本发明的有益效果在于：本发明提供了一种咖啡酸苯乙酯衍生物咖啡酸对硝基苯乙酯，其具有升白细胞作用，能够显著提高环磷酰胺所致免疫低下小鼠外周血白细胞数，可用于制备升白细胞药物，在治疗恶性肿瘤放化疗后白细胞减少症中可发挥重要作用，同时对其它病因引起的白细胞减少症也可能有良好疗效。本发明还提供了咖啡酸对硝基苯乙酯的制备方法，具有操作简便、。
9、产率高、成本低廉等优点。附图说明0012 图1为咖啡酸苯乙酯低、中、高剂量组与咖啡酸对硝基苯乙酯低、中、高剂量组的升白速率比较。具体实施方式0013 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述。0014 实施例1、咖啡酸对硝基苯乙酯的制备(以1,4-二氧六环为溶剂)将咖啡酸(1.02g，5.6mmol)置50ml 三口瓶中，加入1,4-二氧六环25ml使溶解，再加入二氯亚砜(0.6ml，8.2mmol)，加热至100回流反应，再滴加对硝基苯乙醇(1.40g，8.4mmol)的1,4-二氧六环溶液10ml，继续回流反应，用薄层色谱法监测反应进程。反应完毕。
10、后，将反应液自然冷却，加水稀释，用乙酸乙酯萃取34次，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得黄棕色液体，用柱层析(硅胶200300目)分离纯化，以乙酸乙酯-石油醚(体积比1:2)混合溶剂为洗脱剂，收集洗脱液，干燥，得黄色固体即咖啡酸对硝基苯乙酯，收率56%，用乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶得黄色晶体。m.p. 175-177; IR(KBr) : 3491(OH), 1681(C=O), 1602-1435(ph-C=C) cm-1; 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) : 3.11(t, 2H, J=6.3Hz, CH2), 4.39(t, 2H。
11、, J=6.3Hz, CH2), 6.21(d, 1H, J= 15.9Hz, -H), 7.03-6.74(m, 3H, 3Ph-H), 7.44(d, 1H, J=15.9Hz, -H), 7.58-8.20(m, 4H, 4Ph-H), 9.13(s, 1H, OH), 9.62(s, 1H, OH) ppm; 13C NMR (DMSO-d6, 300MHz) : 36.1, 65.4, 115.4, 116.7, 117.6, 123.3, 125.3, 127.3, 132.1, 147.2, 147.4, 148.1, 148.6, 150.3, 168.2 ppm。0015 实。
12、施例2、咖啡酸对硝基苯乙酯的制备(以乙腈为溶剂)将咖啡酸(1.02g，5.6mmol)置50ml 三口瓶中，加入乙腈25ml使溶解，再加入二氯亚砜(0.6ml，8.2mmol)，加热至80回流反应，再滴加对硝基苯乙醇(1.40g，8.4mmol)的乙腈溶液10ml，继续回流反应，用薄层色谱法监测反应进程。反应完毕后，将反应液自然冷却，加水说 明 书CN 101993376 ACN 101993379 A 3/4页5稀释，用乙酸乙酯萃取34次，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得黄棕色液体，用柱层析(硅胶200300目)分离纯化，以乙酸乙酯-石油醚(体积比1:。
13、2)混合溶剂为洗脱剂，收集洗脱液，干燥，得黄色固体即咖啡酸对硝基苯乙酯，收率50%，用乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶得黄色晶体。经结构鉴定，所得化合物与实施例1所得化合物结构相同。0016 实施例3、咖啡酸对硝基苯乙酯的制备(以三氯甲烷为溶剂)将咖啡酸(1.02g，5.6mmol)置50ml 三口瓶中，加入三氯甲烷25ml使溶解，再加入二氯亚砜(0.6ml，8.2mmol)，加热至65回流反应，再滴加对硝基苯乙醇(1.40g，8.4mmol)的三氯甲烷溶液10ml，继续回流反应，用薄层色谱法监测反应进程。反应完毕后，将反应液自然冷却，加水稀释，用乙酸乙酯萃取34次，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫。
14、酸镁干燥过夜，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得黄棕色液体，用柱层析(硅胶200300目)分离纯化，以乙酸乙酯-石油醚(体积比1:2)混合溶剂为洗脱剂，收集洗脱液，干燥，得黄色固体即咖啡酸对硝基苯乙酯，收率55%，用乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶得黄色晶体。经结构鉴定，所得化合物与实施例1所得化合物结构相同。0017 传统的酯化反应是将酸和醇在酸(常用浓硫酸、对甲苯磺酸等)催化下加热回流反应生成酯，但反应速度较慢，产率较低。本发明是将咖啡酸和二氯亚砜首先进行酰化反应生成活性较高的咖啡酸酰氯，再与对硝基苯乙醇发生亲核取代反应生成咖啡酸对硝基苯乙酯，反应速度较快，产率较高。根据反复多次的实验结果并结合。
15、本领域的公知常识，上述反应在极性有机溶剂中、加热回流反应条件下都能够顺利完成，其中极性有机溶剂优选三氯甲烷(沸点61.6)、丙酮(沸点56.5)、乙腈(沸点81.1)、硝基苯(沸点210.9)和1,4-二氧六环(沸点101)中的任一种或多种。因此，参照上述实施例所述方法，以咖啡酸、二氯亚砜和对硝基苯乙醇为原料，在极性有机溶剂中加热回流反应，都可以获得较高产率的咖啡酸对硝基苯乙酯。0018 实施例4、咖啡酸对硝基苯乙酯对环磷酰胺所致免疫低下小鼠外周血白细胞数的影响取体重18-22g小鼠80只，随机分成8组，每组10只，雌雄各半，分别为对照组，模型组，咖啡酸苯乙酯低(3mg/kg)、中(6mg/k。
16、g)、高(12mg/kg)剂量组和咖啡酸对硝基苯乙酯(用CAPE-NO2表示)低(3mg/kg)、中(6mg/kg)、高(12mg/kg)剂量组。除对照组给予等体积生理盐水外，其余各组每日腹腔注射环磷酰胺100mg/kg造模，连续注射3日；之后对照组和模型组给予等体积生理盐水，咖啡酸苯乙酯低、中、高剂量组和咖啡酸对硝基苯乙酯低、中、高剂量组每日腹腔注射给药，连续给药5日。分别于造模第3天(即给药前)和给药第5天，自小鼠眼眶后静脉取血，用全自动血液分析仪计数白细胞，观察咖啡酸对硝基苯乙酯对环磷酰胺所致免疫低下小鼠外周血白细胞数的影响，结果见表1和图1。0019 表1 咖啡酸对硝基苯乙酯对环磷酰胺。
17、所致免疫低下小鼠外周血白细胞数的影响说 明 书CN 101993376 ACN 101993379 A 4/4页6从表1和图1可以看出，模型组即环磷酰胺所致免疫低下小鼠外周血白细胞数较对照组明显下降，而咖啡酸苯乙酯低、中、高剂量组和咖啡酸对硝基苯乙酯低、中、高剂量组均能显著升高由环磷酰胺所引起的白细胞减少，且在低剂量时，咖啡酸对硝基苯乙酯的升白速率明显高于咖啡酸苯乙酯。0020 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。说 明 书CN 101993376 ACN 101993379 A 1/1页7图1说 明 书 附 图CN 101993376 A。