一种人工合成环丙基腈的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN200910170676.4	申请日：	2009.08.26
公开号：	CN101993393A	公开日：	2011.03.30
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C 255/46申请日:20090826\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C255/46; C07C253/30	主分类号：	C07C255/46
申请人：	浙江华海药业股份有限公司
发明人：	刘创伟; 陈昌辉; 芦启锋
地址：	317024 浙江省临海市汛桥开发区
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内容摘要

本发明涉及一种人工合成环丙基腈的方法。即采用无水硫酸盐或无水氯化钙为传质促进剂，以碱金属碱为缚酸剂，在非质子溶剂存在下，于60℃～90℃与4-氯丁腈反应得到环丙基腈。该方法是一种高收率、安全、经济、易操作、无爆发性放热升温、分离提纯简单的合成方法，适用于大规模的工业化生产。

权利要求书

1：一种环丙基腈的合成方法，其特征在于该法采用无水硫酸盐或无水氯化钙为传质促进剂，以碱金属碱为缚酸剂，在非质子溶剂存在下，于 60℃～ 90℃与 4- 氯丁腈反应得到环丙基腈。
2：根据权利要求 1 所述的工艺，其特征在于所用的传质促进剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠或氯化钙。
3：根据权利要求 2 所述的工艺，传质促进剂的用量为 0.05 ～ 0.5 倍于 4- 氯丁腈的质量，优选用量为 0.15 倍。
4：根据权利要求 1 所述的工艺，其特征在于 4- 氯丁腈采用的投料的方法为滴加方式，优选温度为 65℃～ 80℃。
5：根据权利要求 1 所述的工艺，其特征在于所述的非质子溶剂可为二甲亚砜或 N， N二甲基甲酰，其中优选为二甲亚砜，所述的碱金属碱优选为氢氧化钠。
6：根据权利要求 5 所述的工艺，其特征在于所述碱金属用量与 4- 氯丁腈用量的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 2。

说明书

一种人工合成环丙基腈的方法
    ( 一 ) 技术领域
     本发明涉及一种环丙基腈的制备方法，属于医药化工技术领域。 ( 二 ) 背景技术
     环丙基腈作为合成硫脲类除草剂和抗凝血药 -- 普拉格雷的原料，其合成方法倍受关注。 US.Pat.No.3843709 报道了以 4- 氯丁腈为起始原料，氢氧化钠为缚酸剂，在非质子偶极溶剂中合成环丙基腈的方法，该方法优点是收率高 (98.3％ )，然而缺陷在于：在反应过程中，会出现粘状的难溶物，阻碍搅拌，降低传质速度，对温度的控制性较差，伴随着爆发式的升温，会导致设备的破坏及收率的降低 ( 约 56％ )，同时还会导致副产物的增多；此外还存在产物的分离问题。
     US.Pat.No.5380911 则对上述专利的合成方法加以改进：反应过程中引入氯化钠与催化量的水改善了传质效果，但并不能完全消除爆发式的升温；而收率相对前者有所降低 (86％ ) ；然而在产物的分离提纯方面却取得较大的突破：先用浓盐酸中和反应液，然后采用共沸蒸馏法，利用油水分离器分离得到一部分产物，最后对分离后的水层再进行二次共沸蒸馏提纯，合并后的产物含水量低且纯度较高 (99.9％ )。
     以现有技术看来，目前需要克服的问题是消除爆发式的升温，在提高收率的同时减小对设备的损耗，进一步改进和完善该反应体系。本申请发明人采用进一步改善传质体系，放弃使用催化量的水，采用更加简单易行的控温方式，完全消除爆发式的升温，得到一个平缓的反应过程；然后在采用共沸蒸馏法过程对油水进行连续循环反复分离后能够一次性得到产物 ( 原工艺采用常规的油水分离器，需要对产物进行二次的间隔性提纯 ) ；通过改进，在克服现有技术存在缺陷的同时本发明能同时达到较高的收率与较高的纯度 (US.Pat. No.5380911 工艺虽然产物纯度较高，但收率较 US.Pat.No.3843709 报道的工艺低十四个百分点 )。 ( 三 ) 发明内容
     本发明采用的技术方案为：以二甲亚砜为溶媒，采用无水硫酸盐或无水氯化钙为传质促进剂，氢氧化钠为缚酸剂，于 65℃～ 80℃滴加 4- 氯丁腈，滴加完毕，再于 80℃反应 5 小时，然后用浓盐酸中和反应液，最后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水进行连续循环反复分离后一次性得到产物环丙基腈。该方法得到的产物收率达到 90.0％以上，纯度可达到 99％以上。反应式如下：
     如上所述的制备环丙基腈的方法，所用的传质促进剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠或氯化钙。传质促进剂的用量为 0.05 ～ 0.5 倍于 4- 氯丁腈的质量，优选用量为 0.15 倍。
     实验发现水并不是必须的催化剂，相反需要在反应过程中除去游离态的水。采用
     无水硫酸盐或无水氯化钙作为传质促进剂，主要基于两方面的原因：利用无水硫酸盐的吸水性形成结晶水合物 ( 是一种不黏结且有利于搅拌传质的无机盐水合物 )，防止氢氧化钠与中和产生的游离态的水结合产生粘状的难溶物从而阻碍搅拌传质；利用无水硫酸盐极其水合物的分散性，促进搅拌传质。
     一般情况，该反应随着反应温度的提高而收率逐渐提高。当反应温度低于 65℃时，反应缓慢；反应温度超过 95℃时，发现酰胺类副产物增多；超过 120℃时，仅得到少量环丙基腈。
     反应所采用的溶剂一般为非质子偶极溶剂。以二甲亚砜胺为溶媒较 N， N 二甲基甲酰为溶媒的反应体系，产品收率有较明显的优势。二甲亚砜是该反应较佳的溶剂选择。
     该反应是一个自放热的反应，对 4- 氯丁腈采用滴加的方式可有效的控制反应温度。反应初期剧烈放热，需要缓慢滴加，无须提供热源，依靠反应自身放出的热量就可维持反应在 65℃～ 85℃。随着反应的进展可适当加快滴加速度。若 4- 氯丁腈采用一次性投料的方式，很难避免反应温度的爆发，导致对反应失去控制。滴加完毕后较佳的控温方式为：不提供热源，待反应自然熄灭降至室温，然后再于 80℃反应 5 小时。此时说明反应自身放出的热量已无法维持反应的进行，需要外加热源提供能量以维持反应的持续。若过早的外加热源可能会使反应温度超过预期设定的值。本发明工艺采用的恒压滴液漏斗不作为一种加料仪器，而是作为一种特殊的油水分离装置：对恒压滴液漏斗的侧位恒压导管包裹保温材料作为共沸蒸馏时的蒸汽通道；滴液漏斗部分作为油水分装置；当油水分层后，依靠漏斗的开关控制油水分离的速度达到蒸汽冷凝与油水分离的平衡，从而达到对产物连续循环的反复分离提纯。
     与原工艺相比有如下优势：改用无水硫酸镁或无水硫酸钠或无水氯化钙作为传质促进剂，大大改善了传质效果；放弃使用催化量的水； 4- 氯丁腈改用滴加投料的方法，控温方式简单易操作，反应过程平缓，完全消除了爆发式的升温；然后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水连续循环反复分离后一次性得到产物 ( 原工艺采用常规的油水分离器，需要对产物进行二次的间隔性提纯 ) ；同时达到较高的收率 (98％，原工艺为 86％ ) 与较高的纯度 (99.7％ ) 及较低的含水量。
     本发明工艺与 US.Pat.No.3843709 及 US.Pat.No.5380911 报道的工艺相比收率更高、更简单可行，经济，分离提纯更方便，适用于大规模的工业化生产。
     ( 四 ) 具体实施方式：
     以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
     实施例 1 ：
     环丙基腈的制备
     在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的 250ml 四口烧瓶内，放入二甲亚砜 (45ml)、无水硫酸镁 (9.0g)，氢氧化钠 (26.4g)，控制温度为 60-85℃，采用滴加的方式，于 1 小时内将 4- 氯丁腈 (53.5g) 滴加到反应体系中去。滴加完毕，自然降至室温，再于 80℃反应 5 小时。冷却，室温水浴条件缓慢注入水 100ml，然后缓慢滴加浓盐酸中和反应液，调节 pH ＝ 6.5，最后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水连续循环反复分离后一次性得到无色油状物 34.0g，收率 98.0％，纯度 99.7％。实施例 2 ：
     环丙基腈的制备
     在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的 250ml 四口烧瓶内，放入二甲亚砜 (45ml)、无水硫酸钠 (8.9g)，氢氧化钠 (26.4g)，于 60-85 ℃条件，采用滴加的方式，于 1 小时内将 4- 氯丁腈 (53.5g) 滴加到反应体系中去。滴加完毕，自然降至室温，再于 80℃反应 5 小时。冷却，室温水浴条件缓慢注入水 100ml，然后缓慢滴加浓盐酸中和反应液，调节 pH ＝ 6.8，最后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水连续循环反复分离后一次性得到无色油状物 33.1g，收率 95.0％，纯度 99.3％。
     实施例 4 ：
     环丙基腈的制备
     在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的 250ml 四口烧瓶内，放入 N， N 二甲基甲酰 (45ml)、无水硫酸镁 (9.0g)，氢氧化钠 (26.4g)，于 60-85℃条件，采用滴加的方式，于 1 小时内将 4- 氯丁腈 (53.5g) 滴加到反应体系中去。滴加完毕，自然降至室温，再于 100℃反应 5 小时。冷却，室温水浴条件缓慢注入水 100ml，然后缓慢滴加浓盐酸中和反应液，调节 pH ＝ 6.8，最后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水连续循环反复分离后一次性得到无色油状物 32g，收率 92％，纯度 99.4％。
     实施例 5 ：
     环丙基腈的制备
     在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的 250ml 四口烧瓶内，放入 N， N 二甲基甲酰 (45ml)、无水氯化钙 (8.3g)，氢氧化钠 (26.4g)，于 60-85℃条件，采用滴加的方式，于 1 小时内将 4- 氯丁腈 (53.5g) 滴加到反应体系中去。滴加完毕，自然降至室温，再于 100℃反应 5 小时。冷却，室温水浴条件缓慢注入水 100ml，然后缓慢滴加浓盐酸中和反应液，调节 pH ＝ 7.0，最后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水连续循环反复分离后一次性得到无色油状物 31.4g，收率 90.0％，纯度 99.1％。5

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1、(10)申请公布号 CN 101993393 A(43)申请公布日 2011.03.30CN101993393A*CN101993393A*(21)申请号 200910170676.4(22)申请日 2009.08.26C07C 255/46(2006.01)C07C 253/30(2006.01)(71)申请人浙江华海药业股份有限公司地址 317024 浙江省临海市汛桥开发区(72)发明人刘创伟陈昌辉芦启锋(54) 发明名称一种人工合成环丙基腈的方法(57) 摘要本发明涉及一种人工合成环丙基腈的方法。即采用无水硫酸盐或无水氯化钙为传质促进剂，以碱金属碱为缚酸剂，在非质子溶剂存在下。

2、，于6090与4-氯丁腈反应得到环丙基腈。该方法是一种高收率、安全、经济、易操作、无爆发性放热升温、分离提纯简单的合成方法，适用于大规模的工业化生产。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 3 页CN 101993396 A 1/1页21.一种环丙基腈的合成方法，其特征在于该法采用无水硫酸盐或无水氯化钙为传质促进剂，以碱金属碱为缚酸剂，在非质子溶剂存在下，于6090与4-氯丁腈反应得到环丙基腈。2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所用的传质促进剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠或氯化钙。3.根据权利要求2所述的工艺，传质促进剂的用量。

3、为0.050.5倍于4-氯丁腈的质量，优选用量为0.15倍。4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于4-氯丁腈采用的投料的方法为滴加方式，优选温度为6580。5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的非质子溶剂可为二甲亚砜或N，N二甲基甲酰，其中优选为二甲亚砜，所述的碱金属碱优选为氢氧化钠。6.根据权利要求5所述的工艺，其特征在于所述碱金属用量与4-氯丁腈用量的摩尔比为112。权利要求书CN 101993393 ACN 101993396 A 1/3页3一种人工合成环丙基腈的方法( 一 ) 技术领域0001 本发明涉及一种环丙基腈的制备方法，属于医药化工技术领域。( 二 ) 背景技。

4、术0002 环丙基腈作为合成硫脲类除草剂和抗凝血药-普拉格雷的原料，其合成方法倍受关注。US.Pat.No.3843709报道了以4-氯丁腈为起始原料，氢氧化钠为缚酸剂，在非质子偶极溶剂中合成环丙基腈的方法，该方法优点是收率高(98.3)，然而缺陷在于：在反应过程中，会出现粘状的难溶物，阻碍搅拌，降低传质速度，对温度的控制性较差，伴随着爆发式的升温，会导致设备的破坏及收率的降低(约56)，同时还会导致副产物的增多；此外还存在产物的分离问题。0003 US.Pat.No.5380911则对上述专利的合成方法加以改进：反应过程中引入氯化钠与催化量的水改善了传质效果，但并不能完全消除爆发式的升温；而。

5、收率相对前者有所降低(86)；然而在产物的分离提纯方面却取得较大的突破：先用浓盐酸中和反应液，然后采用共沸蒸馏法，利用油水分离器分离得到一部分产物，最后对分离后的水层再进行二次共沸蒸馏提纯，合并后的产物含水量低且纯度较高(99.9)。0004 以现有技术看来，目前需要克服的问题是消除爆发式的升温，在提高收率的同时减小对设备的损耗，进一步改进和完善该反应体系。本申请发明人采用进一步改善传质体系，放弃使用催化量的水，采用更加简单易行的控温方式，完全消除爆发式的升温，得到一个平缓的反应过程；然后在采用共沸蒸馏法过程对油水进行连续循环反复分离后能够一次性得到产物(原工艺采用常规的油水分离器，需要对产物。

6、进行二次的间隔性提纯)；通过改进，在克服现有技术存在缺陷的同时本发明能同时达到较高的收率与较高的纯度(US.Pat.No.5380911工艺虽然产物纯度较高，但收率较US.Pat.No.3843709报道的工艺低十四个百分点)。( 三 ) 发明内容0005 本发明采用的技术方案为：以二甲亚砜为溶媒，采用无水硫酸盐或无水氯化钙为传质促进剂，氢氧化钠为缚酸剂，于6580滴加4-氯丁腈，滴加完毕，再于80反应5小时，然后用浓盐酸中和反应液，最后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水进行连续循环反复分离后一次性得到产物环丙基腈。该方法得到的产物收率达到90.0以上，纯度可达到99以上。反应式如下：00。

7、06 0007 如上所述的制备环丙基腈的方法，所用的传质促进剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠或氯化钙。传质促进剂的用量为0.050.5倍于4-氯丁腈的质量，优选用量为0.15倍。0008 实验发现水并不是必须的催化剂，相反需要在反应过程中除去游离态的水。采用说明书CN 101993393 ACN 101993396 A 2/3页4无水硫酸盐或无水氯化钙作为传质促进剂，主要基于两方面的原因：利用无水硫酸盐的吸水性形成结晶水合物(是一种不黏结且有利于搅拌传质的无机盐水合物)，防止氢氧化钠与中和产生的游离态的水结合产生粘状的难溶物从而阻碍搅拌传质；利用无水硫酸盐极其水合物的分散性，促进搅拌传质。000。

8、9 一般情况，该反应随着反应温度的提高而收率逐渐提高。当反应温度低于65时，反应缓慢；反应温度超过95时，发现酰胺类副产物增多；超过120时，仅得到少量环丙基腈。0010 反应所采用的溶剂一般为非质子偶极溶剂。以二甲亚砜胺为溶媒较N，N二甲基甲酰为溶媒的反应体系，产品收率有较明显的优势。二甲亚砜是该反应较佳的溶剂选择。0011 该反应是一个自放热的反应，对4-氯丁腈采用滴加的方式可有效的控制反应温度。反应初期剧烈放热，需要缓慢滴加，无须提供热源，依靠反应自身放出的热量就可维持反应在6585。随着反应的进展可适当加快滴加速度。若4-氯丁腈采用一次性投料的方式，很难避免反应温度的爆发，导致对反应失。

9、去控制。滴加完毕后较佳的控温方式为：不提供热源，待反应自然熄灭降至室温，然后再于80反应5小时。此时说明反应自身放出的热量已无法维持反应的进行，需要外加热源提供能量以维持反应的持续。若过早的外加热源可能会使反应温度超过预期设定的值。0012 本发明工艺采用的恒压滴液漏斗不作为一种加料仪器，而是作为一种特殊的油水分离装置：对恒压滴液漏斗的侧位恒压导管包裹保温材料作为共沸蒸馏时的蒸汽通道；滴液漏斗部分作为油水分装置；当油水分层后，依靠漏斗的开关控制油水分离的速度达到蒸汽冷凝与油水分离的平衡，从而达到对产物连续循环的反复分离提纯。0013 与原工艺相比有如下优势：改用无水硫酸镁或无水硫酸钠或无水氯化。

10、钙作为传质促进剂，大大改善了传质效果；放弃使用催化量的水；4-氯丁腈改用滴加投料的方法，控温方式简单易操作，反应过程平缓，完全消除了爆发式的升温；然后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水连续循环反复分离后一次性得到产物(原工艺采用常规的油水分离器，需要对产物进行二次的间隔性提纯)；同时达到较高的收率(98，原工艺为86)与较高的纯度(99.7)及较低的含水量。0014 本发明工艺与US.Pat.No.3843709及US.Pat.No.5380911报道的工艺相比收率更高、更简单可行，经济，分离提纯更方便，适用于大规模的工业化生产。( 四 ) 具体实施方式：0015 以下以具体实施例来说明。

11、本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：0016 实施例1：0017 环丙基腈的制备0018 在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶内，放入二甲亚砜(45ml)、无水硫酸镁(9.0g)，氢氧化钠(26.4g)，控制温度为60-85，采用滴加的方式，于1小时内将4-氯丁腈(53.5g)滴加到反应体系中去。滴加完毕，自然降至室温，再于80反应5小时。冷却，室温水浴条件缓慢注入水100ml，然后缓慢滴加浓盐酸中和反应液，调节pH6.5，最后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水连续循环反复分离后一次性得到无色油状物34.0g，收率98.0，纯度99.7。说明书。

12、CN 101993393 ACN 101993396 A 3/3页50019 实施例2：0020 环丙基腈的制备0021 在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶内，放入二甲亚砜(45ml)、无水硫酸钠(8.9g)，氢氧化钠(26.4g)，于60-85条件，采用滴加的方式，于1小时内将4-氯丁腈(53.5g)滴加到反应体系中去。滴加完毕，自然降至室温，再于80反应5小时。冷却，室温水浴条件缓慢注入水100ml，然后缓慢滴加浓盐酸中和反应液，调节pH6.8，最后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水连续循环反复分离后一次性得到无色油状物33.1g，收率95.0，纯度9。

13、9.3。0022 实施例4：0023 环丙基腈的制备0024 在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶内，放入N，N二甲基甲酰(45ml)、无水硫酸镁(9.0g)，氢氧化钠(26.4g)，于60-85条件，采用滴加的方式，于1小时内将4-氯丁腈(53.5g)滴加到反应体系中去。滴加完毕，自然降至室温，再于100反应5小时。冷却，室温水浴条件缓慢注入水100ml，然后缓慢滴加浓盐酸中和反应液，调节pH6.8，最后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水连续循环反复分离后一次性得到无色油状物32g，收率92，纯度99.4。0025 实施例5：0026 环丙基腈的制备0027 在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶内，放入N，N二甲基甲酰(45ml)、无水氯化钙(8.3g)，氢氧化钠(26.4g)，于60-85条件，采用滴加的方式，于1小时内将4-氯丁腈(53.5g)滴加到反应体系中去。滴加完毕，自然降至室温，再于100反应5小时。冷却，室温水浴条件缓慢注入水100ml，然后缓慢滴加浓盐酸中和反应液，调节pH7.0，最后采用共沸蒸馏法，利用恒压滴液漏斗对油水连续循环反复分离后一次性得到无色油状物31.4g，收率90.0，纯度99.1。说明书CN 101993393 A。

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