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一类双酰肼类FXa抑制剂及其用途。本发明涉及与静脉血栓性疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含双酰肼结构的FXa抑制剂、其制备方法以及在制备静脉血栓性疾病药物中的应用。其中，R选自C1-C4的烷基，C3-C8环烷基。

权利要求书
1.  具有通式I结构的化合物，

其中，R选自C1-C4的烷基，C3-C8环烷基。

2.  权利要求1所定义的通式I化合物，选自：


3.  合成权利要求1-2任一所定义的通式I的化合物的方法：

化合物II先与KOH反应得到其对应的酰亚胺钾盐，后者再对丙烯酸乙酯加 成，得到化合物III；化合物III与水合肼反应得到IV；化合物IV在碱存在下与 磺酰氯V反应，得到化合物I；其中，R的定义如权利要求1-2任一所述。

4.  权利要求1-2之一所定义的通式I化合物在制备治疗静脉血栓性疾病药物方面 的应用。

说明书一类双酰肼类FXa抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及静脉血栓性疾病治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及 对静脉血栓性疾病有治疗作用的一类含双酰肼结构的FXa抑制剂、其制备方法， 以及在制药上的用途。
背景技术
凝血能力的恶化是不稳定型心绞痛、脑桂塞、脑栓塞、心肌提塞、肺梗 塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血综合征、 更换瓣膜后的血栓形成、再血管化后的再闭塞或体外循环时血栓形成的重要因 素。在动脉系统中，异常血栓形成主要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关，与 这些血管的血栓形成闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非稳定性心 绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)有关的急 性血管闭合、瞬时局部缺血发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术 (CABG)或外周动脉旁路移植术。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在 腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患 者处于易患肺血栓栓塞的高度危险之中。所以，需要研制优良的抗凝血剂，这种 抗凝血剂具有优良的剂量响应性、持续时间长、出血的危险性小，几乎没有副作 用，并且即使用口服也能很快达到充分效果。
根据对各种抗凝血剂的作用机理的研究，凝血因子Xa抑制剂(FXa抑制剂) 被认为是很好的抗凝血剂。凝血因子Xa是凝血链中的倒数第二种酶。凝血因子 Xa的抑制作用通过该抑制剂与酶之间直接形成复合体而获得，因此该酶与血浆 辅助因子抗凝血酶III无关。有效的凝血因子Xa抑制作用通过口服给药、连续静 脉输注、快速浓注静脉给药或任何其他非胃肠道途径施用该化合物来实现，由此 可获得阻止凝血因子Xa诱发凝血酶原形成凝血酶的所需作用。FXa抑制剂的另 一个优点是在血栓形成模型中的有效剂量与实验性出血模型中延长时间的剂量 有很大差别。由该此试验结果，可以认为FXa抑制剂是出血危险性较小的抗凝血 剂。已报道了多种用作FXa抑制剂的化合物，并有许多在临床上批准，如利伐 沙班等。
本发明公开了一类结构新颖的含双酰肼结构的FXa抑制剂，这些化合物 可用于制备治疗静脉血栓性疾病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的FXa抑制剂。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分在治疗静 脉血栓性疾病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，R选自C1-C4的烷基，C3-C8环烷基。
优选通式(I)的化合物具有以下结构，

本发明所述通式(I)化合物通过以下路线合成：

化合物II先与KOH反应得到其对应的酰亚胺钾盐，后者再对丙烯酸乙 酯加成，得到化合物III；化合物III与水合肼反应得到IV；化合物IV在碱存在 下与磺酰氯V反应，得到化合物I；其中，R的定义如前所述。
本发明所述通式I化合物具有FXa的抑制作用，可作为有效成分用于制 备静脉血栓性治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来 验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用 的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通 式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例 仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做 出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1化合物I-1的合成

A.化合物III-1的合成
化合物II-1(1.77g,10mmol)溶于10mL DMSO中，室温下搅拌，慢慢 加入固体KOH(0.67g,12mmol)，继续搅拌10min，然后加入丙烯酸乙酯(1.20g, 12mmol)，反应混合物而后在室温下搅拌30min，TLC显示反应完成。反应混 合物倾倒入150mL冰水中，搅拌，CH2Cl2(50mL×3)萃取，合并萃取相，用盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的 残余物使用柱层析纯化，得到化合物III-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝278 ([M+H]+)。
B.化合物IV-1的合成
化合物III-1(1.39g,5mmol)溶于10mL无水乙醇中，室温下搅拌，加入 80％水合肼(0.38g,6mmol)，反应混合物而后在室温下搅拌30min，TLC显示反 应完成。反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，CH2Cl2(50mL×3)萃取，合 并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪 上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物IV-1，白色固体，ESI-MS,m/z ＝264([M+H]+)。
C.化合物I-1的合成
化合物IV-1(0.53g,2mmol)和三乙胺(0.61g,6mmol)溶于5mL干燥的 CH2Cl2中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加由化合物V-1(0.45g,2mmol)和2mL 干燥的CH2Cl2配制的溶液，滴加完毕后反应混合物而后在室温下搅拌1h，TLC 显示反应完成。反应混合物倾倒入100mL冰水中，搅拌，CH2Cl2(50mL×3)萃 取，合并萃取相，依次用1％稀盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干 燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物I-1， 白色固体，ESI-MS,m/z＝454([M+H]+)。
实施例2-4
参照实施例1操作步骤，合成了下表所列化合物。

实施例5化合物体外对FXa的抑制试验
将待测的实施例化合物和阳性药物EDOXABAN的5％DMSO溶液(10 μL)(其浓度逐步适当设定)、Tris缓冲液(100mM Tris、200mM氯化钾、0.2％ BSA，pH 7.4)(40μl)和0.0625U/mL人FXa(Enzyme Research Labolatories,Inc.,用 Tris缓冲液溶解并稀释(10μl)分别放入96孔微型板的孔中，加入S2222 (Chromogenix Co.)的750μM水溶液(40μl)，以测定10分钟室温下在405nm的 吸光度，从而测定吸光度增加(ΔOD/min)。作为阴性对照，用Tris缓冲液代替试 验化合物。
按照下面公式，将试验化合物最初浓度和试验化合物最后浓度时的百分 抑制率(％)分别绘在对数正交概率表的纵坐标和横坐标上，以确定50％抑制剂量 (IC50值)。
百分抑制率(％)＝[1-(试样的ΔOD/min)/(对照ΔOD/min)]×100
测试结果见下表。
化合物 IC50(nM) Edoxaban 3.8 化合物I-1 3.9 化合物I-2 3.1 化合物I-3 4.7 化合物I-4 4.3
从上表结果可以看出，本发明的化合物是很好的FXa抑制剂，可以作为 制备治疗静脉血栓性疾病的药物。