经粉末包衣的药物口腔速崩片及其制备方法 技术领域：
本发明属于药物制药技术领域。具体涉及一种经粉末包衣的药物口腔速崩片及其制备方法。
背景技术：
口服固体制因剂量准确、携带和使用方便、耐压性强等特点而被人们普遍使用。20世纪70年代后期，药品消费市场出现的新型口服固体制剂--口腔速崩片以其独特的优越性越来越受到患者的喜爱。这种片剂的特点是：1.不需水送服，在口内遇到唾液迅速崩解，给一些吞咽功能不好、取水不便以及吞水即呕的患者包括幼婴儿、老年患者及癌症化疗病人服药提供了方便。2.口腔速崩片由于崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快，能够很快吸收起效。尤其是对于难溶性药物来讲，溶解速度快就会大大提高生物利用度。许多低剂量(＜60mg)、分子量较小的水溶性药物，如果pKa值允许其在口腔pH环境下以非离子状态存在时，这些药物即可通过口腔尤其是舌下的生物膜被吸收入血液，因此提高了药物的吸收和生物利用度。3.普通片剂崩解慢，在口服过程中食道阻塞和组织损伤的危险性较大，而且刺激性大的药物如阿司匹林等，在胃内局部浓度过高，其诱发胃及胃肠道出血的可能性也会随着增加。而制成口腔速崩片时，其胃肠副反应发生率大大降低。4.口腔速崩片快速崩解后，部分药物可通过口腔、舌下和舌粘膜转运，吸收入血液。硝酸甘油和孕酮与PEG混合制片，其熔点在体温附近，在口腔内能够经口腔粘膜转运，避免了药物的肝首过效应，这对甾体激素类等易被肝药酶破坏的药物尤其有意义。
口腔速崩片制备方法主要有：冷冻干燥技术、泡腾技术、固态溶液技术、喷雾干燥技术和直接压片技术。Gregory等采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体，该载体在口腔遇到唾液迅速崩解。随后，日本专利No.76420/1977采用了将溶液型或糊状药物混合物加到5％-80％冰点在-30℃～-25℃的惰性溶剂中，并在冷介质如液氮中冻结，低温(低于溶剂冰点)下压片，再由常温空气干燥或冷冻干燥挥干溶剂的方法制备了高孔隙率的片剂。但这种方法必须在低温下压片，生产成本高，不适合工业化生产。泡腾技术的出现开拓了人们的思路，制药工作者尝试着将其用于制备速崩制剂，其原理主要是酸(柠檬酸、酒石酸等)和碳酸盐或碳酸氢盐遇水后发生化学作用产生二氧化碳，气体从片剂内部释放出来导致了片剂地迅速崩解，泡腾剂还可掩盖药物的不良味道，但大量的泡腾剂使口内产生起泡感，而且只靠口内的唾液难以使泡腾剂产生良好的作用；同时由于泡腾剂的存在，使得对生产车间要求很高。20世纪90年代后出现了一些新的专利技术，同样是基于制备高孔隙率的思路，采用了一些新技术如固态溶液技术、喷雾干燥技术等，这些方法都有一些独特的优点，但对生产设备要求高，工业化生产均有一定难度。最近，Ethypharm公司的flashtab公司采用直接压片法制备口腔速崩片给药系统，工艺简单，适应性好，备受人们关注，此方法适用于一些小剂量和有良好味觉的药物口腔速崩片的制备。但对于大多数药物来说，均具有不良味觉，直接压片法制成口腔速崩片，遇到唾液后，短时间内即可迅速崩解和溶解，使药物呈液体或混悬液状态，从而在口内产生不快的感觉，Cima公司采用了泡腾技术矫味，对一些味觉很差的药物很难达到满意效果，同时由于片剂质地疏松，运输过程易碎、需采用特殊的包装条件。Ethpharm公司的Flashtab则采用结晶或颗粒包衣技术虽可以矫正药物不良味觉，但包衣颗粒制成的口腔速崩片有砂砾感。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述技术的不足，设计一种通过粉末包衣技术矫正药物不良味觉并制成口腔速崩片及制备方法。本发明是直接将药物粉末以包衣材料包衣，包衣后颗粒粒径为75-180μm，制成口腔速崩片10-40秒内即在口腔内全部崩解，无不良味觉和砂砾感。
本发明提供了一种口腔速崩片，包括药物活性成分0.1-50％、包衣材料0.1-20％、填充剂40％-80％、矫味剂0-2％及崩解剂2-40％组成。上述药物活性成分为抗感染药物、解热镇痛抗炎药、止呕药、H
2受体拮抗剂、甾体激素类药物、心血管类、镇静催眠药中的一种或其组成的复方制剂；包衣材料选自丙烯酸树脂、氢化植物油、山榆酸甘油酯、明胶、乙烯共聚物、环糊精或它们的混合物；填充剂选自山梨醇、葡萄糖、甘露醇、乳糖、半乳糖等或它们的混合物；矫味剂选自甜橙香精、留兰香油、香兰素、薄荷香精、薄荷脑、薄荷油、阿斯巴甜、甜蜜素或它们的混合物；崩解剂包括微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或它们的混合物。
本发明的另一目的是提供了一种经粉末包衣的药物口腔速崩片的制备方法，该方法是将处方量主药和适量填充剂粉碎过80-150目筛，或直接称取主药粉碎过80-150目筛，置流化床中，以溶解或熔融的包衣材料进行粉末包衣，使主药增重2-40％，矫正药物不良味觉，矫味后的药物过80目筛，加剩余填充剂、矫味剂、崩解剂等混合均匀， (或矫味后的主药过80目筛，与剩余填充剂、适量崩解剂、矫味剂混合均匀，制粒，干颗粒与其它辅料如崩解剂等混合)，压片，即得口腔速崩片。
本发明口腔速崩片，压片时加入的崩解剂(微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等)具有强烈的吸水膨胀作用，能使水分快速进入片剂内部，片剂在10-40秒内迅速崩解成细小颗粒。选用填充剂。均为水溶性材料，可保证其在短时间内的速崩。因此，本发明口腔崩解片比普通片具有下列优点：①体外溶出度大大提高(见表1、图1)。②采用粉末包衣技术对药物进行矫味，所得口腔崩解片较普通口腔崩解片明显改善，包衣后颗粒粒度较小，粒径在180μm以下，置口腔中无砂砾感，可随其他辅料溶解成的溶液，随吞咽动作进入消化道而发生药效作用，而采用常规的颗粒包衣技术矫味，包衣后颗粒粒径在几至1200μm，置口腔中砂砾感明显，给服药者产生不快感。③本发明口腔速崩片，对一些老年人、儿童、吞咽药物有障碍及取水不便的患者服用药物带来了极大的方便，市场前景广阔。
表1 口腔崩解片与普通片的溶出度(％)比较
时间(min) 口腔崩解片 普通片
2 47.52 2.56
4 82.36 8.65
6 87.97 31.77
8 96.54 34.12
10 99.44 38.96
20 - 55.56
60 - 72.12
120 - 90.23
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图1、口腔崩解片与普通片的体外溶出特征曲线比较
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实施例1以布洛芬为主药，其他成分为辅料制备口腔速崩片，处方：
布洛芬 200g
丙烯酸树脂E 100 20g
甘露醇 150g
乳糖 200g
微晶纤维素 300g
交联聚维酮 60g
甜橙香精 5g
阿斯巴甜 5g
硬脂酸镁 50g
共制成1000片
制备方法：将布洛芬粉碎过80目筛，置流化床中，以丙烯酸树脂E100溶液包衣，使主药增重10％，包衣后药物过80目筛，称取处方量甘露醇、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁分别过100目筛，与药物混合均匀，压片，即得片重为1g的布洛芬口腔速崩片。
实施例2以格拉司琼为主药，其他成分为辅料制备口腔速崩片，处方：
格拉司琼 5g
山榆酸甘油酯 1g
乳糖 300g
微晶纤维素 100g
交联羧甲基淀粉钠 59g
薄荷香精 5g
甜蜜素 5g
硬脂酸镁 25g
共制成1000片
制备方法：称取处方量格拉司琼、适量乳糖粉碎过120目筛，称取处方量细粉，置流化床中，以山榆酸甘油酯热熔包衣，使主药增重20％，包衣后药物过80目筛，称取处方量微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠、薄荷香精、甜蜜素、硬脂酸镁及剩余乳糖分别过100目筛，与药物混合均匀，压片，即得片重为0.5g的格拉司琼口腔速崩片。
实施例3以罗红霉素为主药，其他成分为辅料制备口腔速崩片，处方：
罗红霉素 125g
丙烯酸树脂E 100 25g
山梨醇 250g
乳糖 280g
羧甲基淀粉钠 200g
交联羧甲基纤维素钠 60g
香兰素 5g
阿斯巴甜 5g
硬脂酸镁 50g
共制成1000片
制备方法：将罗红霉素粉碎过150目筛，称取处方量细粉，置流化床中，以丙烯酸树脂E 100包衣，使主药增重20％，包衣后药物过80目筛，称取处方量山梨醇、乳糖、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜与药物混合均匀，水润湿后30目筛制粒，干燥，干颗粒与处方量香兰素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得片重为1g的罗红霉素口腔速崩片。
实施例4以盐酸雷尼替丁为主药，其他成分为辅料制备口腔速崩片，处方：
盐酸雷尼替丁 150g
山榆酸甘油酯 30g
山梨醇 250g
乳糖 275g
羧甲基淀粉钠 200g
交联羧甲基纤维素钠 60g
香兰素 5g
阿斯巴甜 5g
硬脂酸镁 25g
共制成1000片
制备方法：将盐酸雷尼替丁粉碎过100目筛，称取处方量细粉，置流化床中，以山榆酸甘油酯热熔包衣，使主药增重20％，包衣后药物过80目筛，称取处方量山梨醇、乳糖、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜与药物混合均匀，水润湿后30目筛制粒，干燥，干颗粒与处方量香兰素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得片重为1g的盐酸雷尼替丁口腔速崩片。
实施例5以雌二醇为主药，其他成分为辅料制备口腔速崩片，处方：
雌二醇 20g
明胶 2g
半乳糖 193g
微晶纤维素 200g
低取代羟丙基纤维素 50g
留兰香精 5g
甜蜜素 5g
硬脂酸镁 25g
共制成1000片
制备方法：将雌二醇粉碎过100目筛，称取处方量细粉，置流化床中，以明胶包衣，使主药增重10％，包衣后药物过80目筛，称取处方量半乳糖、微晶纤维素、甜蜜素与药物混合均匀，水润湿后30目筛制粒，干燥，干颗粒与处方量留兰香精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得片重为0.5g的雌二醇口腔速崩片。
实施例6以奥沙西泮为主药，其他成分为辅料制备口腔速崩片，处方：
奥沙西泮 15g
丙烯酸树脂E 100 3g
葡萄糖 197g
微晶纤维素 200g
低取代羟丙基纤维素 50g
薄荷香精 5g
阿斯巴甜 5g
硬脂酸镁 25g
共制成1000片
制备方法：将奥沙西泮粉碎过100目筛，称取处方量细粉，置流化床中，以丙烯酸树脂E 100包衣，使主药增重20％，包衣后药物过80目筛，称取处方量葡萄糖、微晶纤维素、阿斯巴甜与药物混合均匀，水润湿后30目筛制粒，干燥，干颗粒与处方量薄荷香精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得片重为0.5g的奥沙西泮口腔速崩片。
实施例7以卡托普利为主药，其他成分为辅料制备口腔速崩片，处方：
卡托普利 25g
丙烯酸树脂E 100 5g
乳糖 300g
微晶纤维素 100g
交联羧甲基淀粉钠 35g
薄荷香精 5g
甜蜜素 5g
硬脂酸镁 25g
共制成1000片
制备方法：将卡托普利粉碎过100目筛，称取处方量细粉，置流化床中，以丙烯酸树脂E 100包衣，使主药增重20％，包衣后药物过80目筛，称取处方量乳糖、微晶纤维素、甜蜜素与药物混合均匀，水润湿后30目筛制粒，干燥，干颗粒与处方量薄荷香精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得片重为0.5g的卡托普利口腔速崩片。