灯盏花素滴丸及其制备工艺 本发明的技术领域
本发明涉一种能治疗心脑血管疾病的灯盏花素药物滴丸及其制备方法。
本发明的背景技术
由于生活水平的提高，好多疾病也随之而来威胁着人类的健康，例如心脑血管疾病具有发病急、来势凶猛的特点，每年都有大量患者死于心脑血管疾病，有的患者致残，甚至失去生活能力，严重影响了人类生活质量，给家庭和社会带来严重的负担，，特别是我国人口老龄化进程的加快，心脑血管疾病的危害性亦必然日益突出，有效防治心脑血管疾病已成为医药卫生工作者的一项重要课题，越来越引起国内外医学界的重视。
灯盏花素是菊科植物短葶飞蓬中提取的黄酮类成分，药理研究表明，灯盏花素具有改善脑循环、对脑缺血再灌注损伤有保护作用、可显著改善急性心肌缺血后血小板聚集功能、可降低血流变学指标等作用，所以在临床上得到了大量的应用，对心脑血管疾病的治疗起到了积极的作用。
为了更好发挥灯盏花素的临床疗效，医药工作者对其制剂进行了大量的研究。目前，以灯盏花素为主要原料制成的药品有灯盏花素片、灯盏花素注射液。由于心脑血管疾病具有发病急、来势凶猛的特点，所以一般的常用剂型如片剂不能达到迅速起效的作用，而注射剂虽然起效迅速，但使用不方便，且会给患者带来一定的痛苦，所以需要提供一种能迅速起效且使用方便、耐受性好的制剂来解决上述问题。滴丸作为一种新型制剂在临床上得到了越来越多的应用，它所制成的药物制剂不仅起效快，服用方便，而且工艺简单，值得推广。我们对现有剂型进行了改革，以利于更好地发挥灯盏花素的疗效，并使其更适用于工业化生产。
本发明的发明内容
(一)剂型选择依据
目前，以灯盏花素为主要原料制成地药品有灯盏花素片、灯盏花素注射剂，主要是用于心脑血管疾病的治疗。心脑血管疾病有时发病急，来势猛，一般的常用剂型如片剂不能达到迅速起效的作用，而注射剂虽然起效迅速，但使用不方便，且会给患者带来一定的痛苦，所迅速起效的作用，而注射剂虽然起效迅速，但使用不方便，且会给患者带来一定的痛苦，所以需要提供一种能迅速起效且使用方便、耐受性好的制剂来解决上述问题.，滴丸作为一种新型制剂在临床上得到了越来越多的应用，它所制成的药物制剂不仅起效快，服用方便，而且工艺简单，值得推广.滴丸剂作为一种新型制剂在临床上得到了越来越多的应用，它所制成的药物制剂不仅起效快，服用方便，适用于类似心脑血管疾病病等急症的治疗。
滴丸剂可以含服，不仅方便了用药，药物也可以通过口腔粘膜直接吸收，提高疗效。
(二)质量标准制定
除按《中国药典》2000年版一部滴丸剂项下所规定的重量差异限度，溶散时限等项目外，制定了药物滴丸的薄层色谱鉴别。同时新增了HPLC测定样品中灯盏花乙素的含量。
(三)初步稳定性研究
从2002年5月开始留样观察，并按临床用质量标准和卫生学标准检验，结果表明，该制剂在室温自然条件下质量稳定。
(四)药效学研究
灯盏花素具有广泛的生理活性，近年来应用灯盏化素治疗脑血管、心血管疾病的药理研究：(1)灯盏花素对脑循环有影响，取家兔10只，雌雄不拘，分对照组和灯盏化素组，每组5只，由兔静脉注射碘标记血清蛋白10微居里，使其瞬即进入，经右心转入循环后至脑血池.体外闪烁计数器记录放射性进入脑血池的时间。正常对照组5.1秒，灯盏化素组4.2秒。可见灯盏化素有改善脑循环作用。(2)灯盏花素对脑血流量有影响，取家兔9只，分为三组，每组4只。分别为乙酰胆碱组、灯盏化素组和生理盐水组。测定用药前后脑血流量的变化，取其平均值，乙酰胆碱组10mg/kg，脑血流量增加63％，灯盏花素10mg/kg，脑血流量增加13％，生理盐水组脑血流量无明显变化。灯盏化素组与生理盐水对照组相比，脑血流量有显著变化。(3)灯盏花素在扩张血管、改善脑循环的同时，还可通过提高脑组织SOD、GSH-PX和CAT活性，减轻脑组织的脂质过氧化反应，抑制脑水肿形成，并保护脑组织Na+，K+-ATP酶活性，对脑缺血再灌注损伤产生保护作用。(4)药物滴丸可改善急性心肌缺血后血小板聚集功能。(5)静点灯盏花素可降低血流变学指标。
(五)急性毒性试验研究
预试验结果表明，药物滴丸原料的LD
50值测不出，只能做其最大给药量试验。实验采用昆明种小鼠20只，体重18-20g，雌雄各半。以最大给药体积0.8ml/20g体重，最大给药浓度(0.6mg/ml)一次灌胃给予小鼠药物滴丸原料248.4mg/kg，相当于临床70kg人每公斤体重日用量的414倍以上，连续观察一周，未见任何毒性反应症状和死亡情况，表明药物滴丸毒性甚小、安全。
(六)长期毒性试验研究
对大鼠的长期毒性试验分高(42mg灯盏花素滴丸/kg)，中(21mg灯盏花素滴丸/kg)、低(9mg灯盏花素滴丸/kg)三个剂量组，分别相当于70kg人临床日用药量的70倍、35倍及15倍。空白对照组给药等体积辅料(含PEG4000、PEG6000)蒸馏水灌胃，每天给药一次，连续给药90天，给药期间注意观察动物活动、毛色粪便、进食、体重变化等情况。给药90天后，禁食不禁水12小时，进行血液学、血液生化学、病理组织学检查，给药高、中、低剂量组与空白对照组比较均未见显著性差异，经过45天的恢复期观察，重复上述检查，亦未发现明显的后遗和继发毒副作用。表明药物滴丸毒性甚小，临床应用安全可靠。
(七)制备工艺研究
在现有技术中可以用各种方法制备滴丸，考察了各种赋形剂如明胶、PEG等对崩解的影响，考察了冷凝剂对成型的影响，最后选定用PEG4000、PEG6000作为赋形剂，用液体石蜡作为冷凝剂，发现采用PEG4000、PEG6000就能达到所预期的目标。经考察，最优选的制备方法如下(但本发明并不仅限于该最优选的制备方法)：
将PEG4000、PEG6000至于80-85℃的水浴中加热至熔融，加入灯盏花乙素药物药粉，混合均匀，将其温度维持在75℃，滴嘴与液面保持4-8cm，优选6cm的距离，以18-22d/min的速度，优选20d/min的速度将该混合物滴入到液体石蜡中(0-5℃)，干燥，即得。
其中使用的滴丸机的滴嘴内径为2-3mm，优选2.5mm。制得的滴丸的丸重在30～50mg之间，每丸中的药物含量为组合物总重量的13～16％，滴丸中的PEG4000的含量为滴丸总重量的52～37％。滴丸中的PEG6000的含量为滴丸总重量的35～47％。
用本法制得的滴丸圆整光滑，丸重差异小，并且崩解时间短，起效快。
现用如下的实施例来对本发明进行说明，但本发明并不仅限于该实施例。
本发明的附图说明
图1是灯盏花素滴丸的制备工艺流程图。
实施例
实施例1
配方
灯盏花素 6g
PEG4000 20g
PEG6000 14g
制成 1000粒
[制法]将灯盏花素粉成细粉，备用。基质PEG4000、PEG6000置80-85℃水浴中加热熔融后，加入上述细粉，混合均匀，将混合物的温度保持在75℃，以18-22d/min的速度滴入温度维持在0-5℃的液体石蜡中，保持滴距4-8cm，将成型的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，干燥，即得。
每丸含灯盏花素6mg。口服，一次7丸，一日3次。该制剂能活血化瘀，通络止痛。用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。
实施例2
配方
灯盏花素 7g
PEG4000 24g
PEG6000 19g
制成 1000粒
制法同上。
实施例3
配方
灯盏花素 5g
PEG4000 14g
PEG6000 11g
制成 1000粒
制法同上。
实施例4
配方
灯盏花素 6g
PEG4000 18g
PEG6000 16g
制成 1000粒
制法同上。
实施例5
配方
灯盏花素 7g
PEG4000 23g
PEG6000 20g
制成 1000粒
制法同上。