说明书一种不对称转移氢化合成含三个连续手性中心的四氢喹啉的方法
技术领域
本发明涉及一种通过不对称转移氢化4-取代-1,2,3,4-四氢吖啶，来合成含三个连续手性中心的四氢喹啉化合物的方法。
技术背景
手性四氢喹啉是许多天然产物和药物分子的关键中间体，广泛地用于材料化学、农药以及医药中间体的合成[1]。因此得到许多科学家的广泛关注，到目前为止，已经发展了一系列方法来合成手性四氢喹啉。但是他们都是主要合成含一个或两个手性中心的四氢喹啉，然而合成含三个连续手性中心的四氢喹啉[2]，仍然是有机化学合成中具有一个挑战性课题。
动态动力拆分已经在有机合成中得到广泛的应用，它可以把消旋的底物百分百地转化成手性目标产物[3]。我们在此就是利用动态动力学策略，以手性磷酸为催化剂，1,4-二氢吡啶为氢源实现了4-取代-1,2,3,4-四氢吖啶的不对称转移氢化得到含三个连续手性中心的四氢喹啉化合物。
鉴于手性四氢喹啉化合物在合成化学中的重要意义，发展一种高产率、高立体选择性的方法合成含三个手性中心的四氢喹啉化合物是目前研究的难点和热点。
参考文献：
1.(a)J.D.Keay,In Comprehensive Organic Synthesis;B.M.Trost,Pregamon:Oxford,1991,Vol.8,pp 579-601;(b)O.B.Wallace,K.S.Lauwers,S.A.Jones and J.A.Dodge,Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1907;(c)V.Sridharan,P.A.Suryavanshi and J.C.Menéndez,Chem.Rev.2011,111,7157.
2.(a)Y.-G.Zhou,Acc.Chem.Res.2007,40,1357;(b)D.-S.Wang,Q.-A.Chen,S.-M.Lu and Y.-G.Zhou,Chem.Rev.2012,112,2557.
3.(a)J.P.Genet,Acc.Chem.Res.2003,36,908;(b)E.Vedejs and M.Jure,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,3974;(c)H.Pellissier,Tetrahedron 2008,64,1563;(d)H.Pellissier,Tetrahedron 2011,67,3769.
发明内容
本发明的目的是提供一种由4-取代-1,2,3,4-四氢吖啶来合成含三个连续手性中心的四氢喹啉化合物的方法。本发明操作简便实用，原料易得，立体选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明以手性磷酸为催化剂，1,4-二氢吡啶为氢源实现了1,2,3,4-四氢吖啶的不对称催化转移氢化。
本发明的技术方案如下：
本发明提供的是一类含三个连续手性中心的四氢喹啉化合物的合成，其合成路线如下：
式中：
温度：0-70℃；
溶剂：1,4-二氧六环；
时间：15-24小时；
催化剂：手性磷酸；
氢源：1,4-二氢吡啶；
所述R1为C1-C10的烷基；苯基及含有取代基的苯环，取代基为F、Cl、CF3、Me、MeO中的一种取代基或二种取代基；
所述R2为氟或甲氧基；
所述R3为Me、OMe、OEt、OiPr、OtBu、OBn或OAllyl;
所述R4为C1-C10的烷基，烯丙基；
所述磷酸是八氢联萘酚骨架或联萘酚骨架的，Ar为1-位萘基、苯及 含有取代基的苯环，取代基为F、Cl、CF3、Me、MeO中的一种取代基或二种取代基；
反应步骤为：
氮气保护下，向加有4-取代-1,2,3,4-四氢吖啶、1,4-二氢吡啶（2.4eq.）和手性磷酸（5-7.5mol%）的Schlenk管中加入有机溶剂。0-70℃下搅拌反应15-24h后，直接柱层析得到相应的环状硝基化合物。
所述催化剂为手性磷酸，是由手性BINOL或H8-BINOL将3,3’位碘化后和相应的取代苯硼酸ArB(OH)2经过Suzuki偶联制备，反应中手性磷酸催化剂的使用量和4-取代-1,2,3,4-四氢吖啶的摩尔比0.05:1～0.075:1。
所述1,4-二氢吡啶类化合物为反应所需的氢源，反应中使用量和4-取代1,2,3,4-四氢吖啶的摩尔比为2.4:1。
所述的有机溶剂为为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、苯。
所述的反应温度为20～60℃。
本发明具有以下优点
1.原料简单易得。
2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。
3.反应的立体选择性好，能高对映选择性地得到单一的非对映异构体。
4.反应条件温和。
附图说明
图1为不对称转移氢化合成手性四氢喹啉化合物2。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：条件的优化
氮气保护下，向加有4-甲基-1,2,3,4-四氢吖啶（1a）、1,4-二氢吡啶（4,2.4eq.）和手性磷酸（CPA-3,5mol%）的Schlenk管中加入3～5毫升，1,4- 二氧六环。25℃下搅拌反应15～24h后，直接柱层析（淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1）得到到纯的产物，反应式如下：
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，非对映体过量用核磁粗谱确定，见表1。
表1.不对称转移氢化条件的优化
a25℃
实施例2：不对称转移氢化合成三个连续手性中心的四氢喹啉化合物2
氮气保护下，向加有4-取代-1,2,3,4-四氢吖啶（1）、1,4-二氢吡啶（4d,2.4eq.）和手性磷酸（(S)-3f,5mol%）的Schlenk管中加入3毫升的1,4-二氧六环。25℃下搅拌反应15～24h后，直接柱层析（淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为30:1）得到到纯的产物，反应式如下：
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，非对映体过量用核磁粗谱确定，见图1。
(4S,4aS,9aR)-4-Methyl-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroacridine(2a):Pale solid,mp=51-53℃,99%yield,Rf=0.82(petroleum ether/EtOAc=30:1),83%ee,[α]21D=-45.8(c0.90,CHCl3);1H NMR(400 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.0,129.0,126.7,120.9,116.4,113.3,58.6,34.9,32.6,32.4,31.4,30.1,19.9,11.9;HPLC(OJ-H,elute:Hexanes/i-PrOH=95/5,detector:254nm,flow rate:0.8mL/min),30℃, t1=11.7min(maj),t2=18.0min;HRMS(ESI)m/z Calculated for C14H20N[M+H]+202.1596,found 202.1591.
(4S,4aS,9aR)-4-Ethyl-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroacridine(2b):Pale solid,mp=66-68℃,91% (m,3H),1.54–1.38(m,3H),1.36–1.22(m,1H),1.05–0.95(m,1H),0.92(t,J=7.4Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ145.0,129.0,126.7,120.8,116.3,113.3,59.3,40.6,35.0,32.6,30.8,27.2,19.9,17.3,12.9;HPLC(OJ-H,elute:Hexanes/i-PrOH=95/5,detector:254nm,flow rate:0.8mL/min),30℃,t1=9.2min(maj),t2=16.1min;HRMS(ESI)m/z Calculated for C15H22N[M+H]+216.1752,found 216.1758.
(4S,4aS,9aR)-4-Propyl-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroacridine(2c):Pale solid,mp=39-40℃,84%yield, 0.95(m,1H),0.92(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.0,129.0,126.7,120.8,116.3,113.2,59.2,38.4,35.0,32.6,30.8,27.9,27.0,21.6,20.0,14.5;HPLC(OJ-H,elute:Hexanes/i-PrOH=95/5,detector:254nm,flow rate:0.8mL/min),30℃,t1=7.2min(maj),t2=8.3min;HRMS(ESI)m/z Calculated for C16H24N[M+H]+230.1909,found 230.1918.
(4S,4aS,9aR)-4-Butyl-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroacridine(2d):Pale solid,mp=44-45℃,,71%yield, 4H),1.45–1.28(m,4H),1.23–1.12(m,1H),1.06–0.94(m,1H),0.91(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.0,129.0,126.7,120.8,116.3,113.2,59.2,38.6,35.0,32.6,30.8,30.7,27.8,24.3,23.1,20.0,14.2;HPLC(OJ-H,elute:Hexanes/i-PrOH=98/2,detector:254nm,flow rate:0.7mL/min),30℃,t1=9.7min(maj),t2=11.1min;HRMS(ESI)m/z Calculated for C17H26N[M+H]+244.2065,found 244.2068.
(4R,4aS,9aR)-4-Allyl-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroacridine(2e):Pale oil,82%yield,Rf=0.65(petroleum ether/EtOAc=30:1),89%ee,[α]22D=-52.6(c0.67,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96– 138.5,129.0,126.7,120.8,116.5,115.5,113.4,58.8,38.2,34.9,32.5,30.8,29.7,27.5,19.8;HPLC(OJ-H,elute:Hexanes/i-PrOH=95/5,detector:254nm,flow rate:0.8mL/min),30℃,t1=11.2min(maj),t2=13.0min;HRMS(ESI)m/z Calculated for C16H22N[M+H]+228.1752,found 228.1741.
(4R,4aS,9aR)-4-Benzyl-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroacridine(2f):Pale solid,mp=72-74℃,82%yield,Rf=0.82(petroleum ether/EtOAc=30:1),67%ee,[α]22D=-103.9(c1.03,CHCl3);1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.35–7.26(m,2H),7.23–7.15(m,3H),6.95(dd,J=15.1,7.4Hz,2H),6.59(dd,J=10.5,4.1Hz,1H),6.45(d,J=7.9Hz,1H),3.57(s,1H),3.19(dd,J=10.5,4.5Hz,1H),3.03(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),2.69(dd,J=16.0,4.7Hz,1H),2.51(ddd,J=27.6,14.9,11.2Hz,2H),2.18–2.04(m,1H),2.00–1.78(m,2H),1.74–1.59(m,2H),1.61–1.47(m,2H),1.46–1.32(m,1H),1.99-0.99(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.8,142.4,129.1,129.0,128.3,126.8,125.7,120.8,116.6,113.5,59.0,40.8,34.9,32.6,31.7,30.9,27.5,20.0;HPLC(AD-H,elute:Hexanes/i-PrOH=98/2,detector:254nm,flow rate:0.8mL/min),30℃,t1=10.1min(maj),t2=13.0min;HRMS(ESI)m/z Calculated for C20H24N[M+H]+278.1909,found 278.1906.
(4S,4aS,9aR)-4-Ethyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroacridine(2g):Pale solid,mp=71-72℃,60%yield,Rf=0.67(petroleum ether/EtOAc=30:1),87%ee,[α]29D=-45.5(c1.03,CHCl3);1H NMR(400 J=14.2,8.8Hz,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.5,139.4,122.2,114.8,114.5,113.05,59.6,56.1,40.7,35.4,32.9,31.1,27.4,20.0,17.5,13.0;HPLC(OJ-H,elute:Hexanes/i-PrOH=95/5,detector:254nm,flow rate:0.8mL/min),30℃,t1=11.7min(maj),t2=15.8min;HRMS(ESI)m/z Calculated for C16H24NO[M+H]+246.1858,found 246.1861.
(4S,4aS,9aR)-4-Ethyl-7-fluoro-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroacridine(2h):Pale oil,97%yield,Rf=0.69(petroleum ether/EtOAc=30:1),88%ee,[α]29D=-53.5(c0.80,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.64 141.2,122.0(d,J=6.6Hz),115.1(d,J=21Hz),113.79(d,J=7.6Hz),113.1(d,J=22Hz),59.3,40.5,35.0,32.5,30.6,27.1,19.8,17.3,12.8;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-129.2;HPLC(OJ-H,elute:Hexanes/i-PrOH=95/5,detector:254nm,flow rate:0.8mL/min),30℃,t1=6.9min(maj),t2=7.7min;HRMS(ESI)m/z Calculated for C15H21NF[M+H]+234.1658,found 234.1668.
(4R,4aR,9aR)-4-Phenyl-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroacridine(2h):Pale oil,49%yield,Rf=0.60(petroleum ether/EtOAc=30:1),46%ee,[α]29D=+32.4(c0.16,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d, 1H),2.34–2.20(m,1H),2.08–1.98(m,2H),1.98–1.85(m,1H),1.63–1.49(m,3H),1.17–1.04(m,1H); 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.5,142.3,130.1,129.1,128.2,126.7,126.1,121.1,116.6,113.9,58.6,43.5,35.8,32.8,32.2,31.4,20.7;HPLC(OJ-H,elute:Hexanes/i-PrOH=90/10,detector:254nm,flow rate:1.0mL/min),30℃,t1=9.4min(maj),t2=13.2min;HRMS(ESI)m/z Calculated for C19H22N[M+H]+264.1752,found 264.1745.
本发明对4-取代-1,2,3,4-四氢吖啶的不对称转移氢化得到相应的三个连续手性中心的四氢喹啉化合物，其产率可达99%，对映体过量可达到89%，顺式/反式可达>20:1。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有原子经济性，对环境友好。