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1、(10)申请公布号 CN 104262096 A(43)申请公布日 2015.01.07CN104262096A(21)申请号 201410534059.9(22)申请日 2014.10.12C07C 29/92(2006.01)C07C 33/46(2006.01)C12P 41/00(2006.01)C12P 7/22(2006.01)(71)申请人王同俊地址 237321 安徽省六安市金寨县江店新城区香港花园5幢406室(72)发明人王同俊(54) 发明名称一种R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯的合成方法(57) 摘要一种R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯的合成方法，是以1-(4-溴苯基)乙。
2、醇为原料，脂肪酶为生物拆分催化剂，酸性树脂为消旋催化剂，对氯苯酚酯为酰基供体进行动态动力学拆分得R-1-(4-溴苯基)乙醇酯，再通过LiOH水解即可得到R-1-(4-溴苯基)乙醇。本发明具备条件温和、环境友好、产品收率好、选择性高，而且所用的消旋催化剂廉价易得等优点，这使得本工艺在工业生产中具有极高的应用价值。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书2页(10)申请公布号 CN 104262096 ACN 104262096 A1/1页21.R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯的合成方法，其特征在于其步骤如下：1。
3、）在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有机酸，对氯苯酚，DCC，DMAP，常温搅拌反应，点板检测反应结束后，过滤、浓缩、过柱得纯对氯苯酚酯作为酰基供体待用；2）在甲苯溶剂中，按1:1-1.5的比例加入1-(4-溴苯基)乙醇和纯化后的对氯苯酚酯，再按1-(4-溴苯基)乙醇质量分数5%-20%的比例加入脂肪酶CRL和处理后的酸性树脂；将体系放到35-70的摇床中进行反应；反应一定时间后，可以检测1-(4-溴苯基)乙醇及其酯的合成完全消失，完全转化为R-1-(4-溴苯基)乙醇酯，且产品的光学纯度大于99%；反应后的产物进行过滤、浓缩、过柱层析可得纯R-1-(4-。
4、溴苯基)乙醇酯；3）步骤2中所得纯R-1-(4-溴苯基)乙醇酯加入到10倍体积的醇和LiOH（浓度为1mol/L）混合溶液中进行水解，醇与LiOH的体积比为1:1；加热回流一定时间后，可以检测R-1-(4-溴苯基)乙醇酯完全消失，转化为R-1-(4-溴苯基)乙醇；最终体系用二氯甲烷进行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，进行干燥、浓缩后，得R-1-(4-溴苯基)乙醇。2.根据权利要求1所述，光学纯R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯的合成方法，其特征在于步骤2）中所述的生物拆分催化剂有脂肪酶CRL，消旋催化剂为酸性树脂CD550。3.根据权利要求1所述，光学纯R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯的合成方法。
5、，其特征在于步骤3）中所用的水解R-1-苯乙醇酯所用的碱为LiOH溶液。权 利 要 求 书CN 104262096 A1/2页3一种 R-1-(4- 溴苯基 ) 乙醇及其酯的合成方法技术领域0001 本发明涉及一种光学纯手性醇及酯的制备方法，尤其是R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯的动态动力学拆分制备方法。背景技术0002 手性药物在许多疾病的防治中具有重要意义，自药物界“反应停事件”后，手性药物在人体药、农药、兽药方面的合成研究越来越被各国政府、企业所重视。手性醇及手性酯是其中一类重要的手性化合物,可以作为重要的手性中间体和原料应用于医药及精细化学品的合成。0003 目前报道的R-1-(4-溴。
6、苯基)乙醇及其酯主要是通过生物拆分消旋体醇而得到，生物拆分法又可分为动力学拆分和动态动力学拆分。一般动力学拆分的理论产率只有50,而动态动力学拆分的方法可以在理论上以100的产率得到光学纯的手性醇化合物，但是现报道的动态动力学的拆分制备R-1-(4-溴苯基)乙醇酯的反应一般要用到铑，钌等贵金属催化剂作为动态动力学拆分过程中的消旋催化剂。极大的提高了反应的成本，对工艺实现工业话生产具有极大的限制。发明内容0004 本发明在是脂肪酶动力学拆分的基础上，引进酸性树脂作为消旋催化剂，进行动态动力学拆分1-(4-溴苯基)乙醇制备R-1-(4-溴苯基)乙醇酯。所得R-1-(4-溴苯基)乙醇酯再通过水解即可。
7、得到R-1-(4-溴苯基)乙醇。在拆分制备R-1-(4-溴苯基)乙醇酯的过程中，采用酸性树脂作为消旋催化剂，既克服了产品收率低的问题，又保证了催化剂的廉价易得，可重复利用，易于实现工业化生产。0005 具体操作步骤如下：1）在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有机酸，对氯苯酚，DCC，DMAP，常温搅拌反应，点板检测反应结束后，过滤、浓缩、过柱得纯对氯苯酚酯作为酰基供体待用。2）在甲苯溶剂中，按1:1-1.5的比例加入1-(4-溴苯基)乙醇和纯化后的对氯苯酚酯，再按1-(4-溴苯基)乙醇质量分数5%-20%的比例加入脂肪酶CRL和处理后的酸性树脂。将体系放。
8、到35-70的摇床中进行反应。反应一定时间后，可以检测1-(4-溴苯基)乙醇完全消失，完全转化为R-1-(4-溴苯基)乙醇酯，且产品的光学纯度大于99%。反应后的产物进行过滤、浓缩、过柱层析可得纯R-1-(4-溴苯基)乙醇酯。3）步骤2中所得纯R-1-(4-溴苯基)乙醇酯加入到10倍体积的醇和LiOH（浓度为1mol/L）混合溶液中进行水解，醇与LiOH的体积比为1:1。加热回流一定时间后，可以检测R-1-(4-溴苯基)乙醇酯完全消失，转化为R-1-(4-溴苯基)乙醇。最终体系用二氯甲烷进行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，进行干燥、浓缩后，得R-1-(4-溴苯基)乙醇。0006 使用本发明制备。
9、R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯不仅条件温和、环境友好、产品收率好、选择性较高，而且所用的消旋催化剂廉价易得，这使得本工艺在工业生产中具有极高的说 明 书CN 104262096 A2/2页4应用价值。0007 具体实施方法1）酰基供体对氯苯酚酯的制备在1000ml的圆底烧瓶中加入500ml的二氯甲烷。再依次加入128g(1mol)对氯苯酚，72g(1.2mol)乙酸，247.5g(1.2mol)DCC，2.44g（0.02mol）DMAP。室温下搅拌10小时，点板检测对氯苯酚消失，则反应结束。溶液进行过滤、浓缩，然后过柱即可得到纯对氯苯酚乙酸酯156.9g，收率92.3%。0008 其他对氯。
10、苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等也可依此例制备。0009 2）动态动力学拆分制备R-1-(4-溴苯基)乙醇酯在500ml的三角瓶中加入250ml甲苯，再依次加入100g(0.5mol) 1-(4-溴苯基)乙醇，93.5g(1.1mol)对氯苯酚乙酸酯，3g CRL，6g酸性树脂CD550。加入完毕，三角烧瓶密封放入45度恒温摇床中进行反应。12小时后，反应结束，1-(4-溴苯基)乙醇完全转化为R-1-(4-溴苯基)乙醇乙酸酯，检测其ee值为99.8%。结束后，将溶液过滤、浓缩、过柱即可得纯R-1-(4-溴苯基)乙醇乙酸酯113.9g，收率94.1%。0010 其他以对氯苯酚丙酸。
11、酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等为酰基供体制备R-1-(4-溴苯基)乙醇酯可依此例进行。0011 3）R-1-(4-溴苯基)乙醇酯水解制备R-1-(4-溴苯基)乙醇2000ml圆底烧瓶中先加入1000ml甲醇和LiOH（浓度为1mol/L）按体积比1：1配制的混合溶液，再加入121gR-1-(4-溴苯基)乙醇乙酸酯加热回流进行反应。点板检测R-1-(4-溴苯基)乙醇乙酸酯完全消失，则反应结束。体系进行减压蒸馏除去甲醇，冷却后，加入200ml二氯甲烷进行萃取，分液后，将二氯甲烷溶液进行干燥、浓缩即可得R-1-(4-溴苯基)乙醇93.5g，收率93.5%，且ee值为99.6%。0012 其他水解R-1-(4-溴苯基)乙醇丙酸酯，R-1-(4-溴苯基)乙醇正丁酸酯，R-1-(4-溴苯基)乙醇正戊酸酯等制备R-1-(4-溴苯基)乙醇可依此例进行。说 明 书CN 104262096 A。