新型甲泼尼龙片剂及晶型与制备方法 发明领域：
本发明属于涉及一种甾体化合物，特别涉及新的甲泼尼龙晶型及其制备方法以及在制剂中的应用。
背景技术：
甲泼尼龙(Methylprednisolone，MP，CAS：83-43-2)其化学结构式如下式所示：
甲泼尼龙由美国Upjohn公司开发，是一种中效糖皮质激素类药物，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，相当于氢化可的松的5倍，是强的松的1.4倍。在众多的糖皮质激素中，甲泼尼龙与糖皮质激素受体的亲和力最强，是氢化可的松的12倍，强的松的23倍。而盐皮质激素样作用(如水、钠潴留)微弱，约为脱氧皮质酮的1/200，并显著小于强的松，对下丘脑一垂体一肾上腺轴的抑制作用较弱。美国专利US 3053832和US2897218公开了甲泼尼龙的合成方法，但现有技术中并未公开甲泼尼龙的晶型，甲泼尼龙的口服剂型，主要是片剂，目前市售的甲泼尼龙片剂有商品名“美卓乐”的甲泼尼龙片剂(辉瑞制药生产，4mg/片)。天津天药药业股份有限公司(申请人的子公司)于1999年仿制成功甲泼尼龙原料药，并随即仿制生产了国产的甲泼尼龙片剂(商品名：尤金，天津天药药业股份有限公司生产，4mg/片)，朱珠等(国产甲泼尼龙片剂的生物等效性研究，中国药学杂志2001年4月第36卷第4期，261-264)认为上述国产甲泼尼龙片剂与进口片剂具有生物等效性，然而在片剂制剂生产中，我们发现，由于目前生产的甲泼尼龙原料药都是无定形的，在用于片剂生产时存在着不利于生产的诸多弊端，由于无定形的甲泼尼龙原料流动性不好，在与辅料混合时需要搅拌很长时间才能达到含量均匀度要求，严重降低了生产的效率，提高了能源、设备的消耗。并且由于无定形的原料的使用，使得值得的甲泼尼龙片剂的稳定性较差，在压片过程中，由于甲泼尼龙原料的流动性差使得压片时容易出现粘冲、麻面、断裂等问题，制得片剂的成品率较低
发明内容：
目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。
出人意外地，我们在进行甲泼尼龙晶型研究过程中，我们发现了一种全新的甲泼尼龙晶型，目前，经过稳定性试验考察，该全新的甲泼尼龙晶型和已有的无定形甲泼尼龙原料药相比表现出更好的稳定性，并且更加便于粉碎，粉碎得到的微粉的流动性更好，稳定性更好，更容易与辅料混匀。因此这种全新的甲泼尼龙晶型可以成为甲泼尼龙制剂产品的新选择。
甲泼尼龙化学结构式如下所示：
本发明还提供上述甲泼尼龙的一种晶型及其结晶制备方法。这种甲泼尼龙新晶型的制备方法是稳定的并可以重复，更容易工业化。
本发明提供的晶型1的甲泼尼龙用X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°处有特征峰，其相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图2所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。
本发明还提供了一种所述晶型1的甲泼尼龙的制备方法如下：
将甲泼尼龙全溶于有机溶媒1中，减压蒸发至开始出现结晶，缓慢加入烃类溶媒，并缓慢降温至0℃以下，保温，搅拌1-3h，过滤，得到甲泼尼龙晶型1。
所述有机溶媒1与甲泼尼龙的体积重量比为5-10∶1
所述烃类溶媒与甲泼尼龙的体积重量比10-20∶1
所述有机溶媒1选自醚类溶剂、卤代烃、酮类溶剂、低级醇中的两种或多种；
优选一种或几种低级醇与
醚类溶剂、卤代烃、酮类溶剂中的一种或几种构成的混合有机溶媒；所述低级醇与其他有机溶媒的体积比为1∶1-10。
所述醚类溶剂，选自乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环；
所述酮类溶剂，选自丙酮、甲乙酮；
所述低级醇，选自甲醇、乙醇；
所述卤代烃，选自氯仿、二氯甲烷。
所述有机溶媒1最优选甲醇与二氯甲烷构成的混合溶媒，甲醇∶二氯甲烷＝1∶1-5(体积比)。
所述烃类溶媒，选自苯、环己烷、正己烷中的一种或几种；
本发明提供的甲泼尼龙晶型1在制备治疗人或哺乳动物疾病地药物中的应用。
本发明还提供了一种甲泼尼龙片剂，含有作为活性成分的甲泼尼龙晶型1和一种或几种适用于片剂的药用辅料。
所述的药用辅料优选的乳糖一水合物、淀粉、蔗糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。
所述适用于片剂的药用辅料的种类和用量可以按照《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)中公开的片剂的常用辅料选用和添加。
从试验实施例2可以看出，本发明实施例制备的甲泼尼龙结晶制成的微粉的流动性要明显好于实施例6可以看出，采用本发明提供的甲泼尼龙晶体微粉制成的片剂，与甲泼尼龙片剂相比，具有更好的稳定性，同时从实施例7可以看出，在相同条件下本发明提供的甲泼尼龙晶体比现有技术中的甲泼尼龙更容易被粉碎，因此在用于制备各种需要微粉化的药物制剂时，具有潜在的优势。而在试验实施例2表明，本发明提供的甲泼尼龙结晶微粉的流动性要明显高于市售的相同粒径的甲泼尼龙微粉，说明本发明提供甲泼尼龙结晶在制成微粉后流动性更好，更容易于辅料混合均匀，从而提高制剂质量，降低制剂成本。试验实施例3的片剂制剂试验表明，采用发明提供甲泼尼龙结晶为原料的片剂含量均匀度要高于采用市售甲泼尼龙为原料的片剂，此外试验实施例4的稳定性试验也表明，采用本发明提供甲泼尼龙结晶原料的片剂含量稳定性要高于采用市售甲泼尼龙为原料的片剂。说明本发明提供的甲泼尼龙结晶在用于制剂时与现有的甲泼尼龙相比具有显著的优势。
本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪，日本理学公司产品。
附图说明：
图1是实施例1制得的甲泼尼龙的X射线粉末衍射谱图
图2是市售甲泼尼龙的X射线粉末衍射谱图
具体实施方式：
市售甲泼尼龙，含量98.7％，天津天药药业股份有限公司生产
取市售甲泼尼龙进行X射线粉末衍射测定，无特征峰，如图2所示
实施例1
取1g甲泼尼龙溶于5mL甲醇∶二氯甲烷＝1∶3(体积比)的混合溶媒中，减压蒸发，至出现晶体后，用30min缓慢滴加入10ml环己烷，在滴加环己烷的同时缓慢降温冷却至0℃。保持0℃保温搅拌1h，将析出结晶过滤、干燥，进行X射线粉末衍射测定。
X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°谱图如图1所式。
实施例2
取1g甲泼尼龙溶于7mL甲醇∶二氯甲烷＝1∶1(体积比)的混合溶媒中，减压蒸发，至出现晶体后，用45min缓慢滴加入15ml正己烷，在滴加环己烷的同时缓慢降温冷却至0℃。保持0℃保温搅拌2h，将析出结晶过滤、干燥，进行X射线粉末衍射测定。
X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°
实施例3
取1g甲泼尼龙溶于8mL甲醇∶二氯甲烷＝1∶2(体积比)的混合溶媒中，减压蒸发，至出现晶体后，用60min缓慢滴加入20ml苯，在滴加环己烷的同时缓慢降温冷却至0℃。保持0℃保温搅拌3h，将析出结晶过滤、干燥，进行X射线粉末衍射测定。
X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°实施例4
取1g甲泼尼龙溶于9mL甲醇∶氯仿＝1∶4(体积比)的混合溶媒中，减压蒸发，至出现晶体后，用30min缓慢滴加入10ml环己烷，在滴加环己烷的同时缓慢降温冷却至0℃。保持0℃保温搅拌1h，将析出结晶过滤、干燥，进行X射线粉末衍射测定。
X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°
实施例5、
取1g甲泼尼龙溶于10mL甲醇∶氯仿＝1∶5(体积比)的混合溶媒中，减压蒸发，至出现晶体后，用30min缓慢滴加入20ml正己烷，在滴加环己烷的同时缓慢降温冷却至0℃。保持0℃保温搅拌3h，将析出结晶过滤、干燥，进行X射线粉末衍射测定。
X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°
实施例7粉碎实验
实验设备：WLFM-P-85型气流粉碎机北京微菱互信机械设备有限公司生产
粒径测量仪器：Easysizer20激光粒度仪，珠海欧美克科技有限公司
样品分组：A组为对照实施例 所制甲泼尼龙晶体500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，十次粉碎的粒径D90进行再平均；
B组为实施例2方法所制的甲泼尼龙晶体500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，十次粉碎的粒径D90进行再平均。
粉碎条件：粉碎气流1.0Mpa
进料速度0.5kg/h
将上述A组和B组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎，将得到的产品粒度为，A组样品的平均D90＝32.5μm，B组样品平均D90＝23.1μm。
试验实施例1粉碎实验
实验设备：WLFM-P-85型气流粉碎机北京微菱互信机械设备有限公司生产
粒径测量仪器：Easysizer20激光粒度仪，珠海欧美克科技有限公司
样品分组：A组为对照实施例方法所制甲泼尼龙晶体500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，十次粉碎的粒径D90进行再平均；
B组为市售甲泼尼龙500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，十次粉碎的
粒径D90进行再平均。
粉碎条件：粉碎气流1.0Mpa
进料速度0.5kg/h
将上述A组和B组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎，将得到的产品粒度为，A组样品的平均D90＝32.5μm，B组样品平均D90=23.1μm。
试验实施例2休止角的测定与混合试验
试验样品的制备：试验样品分为A、B两组，A组是市售甲泼尼龙，B组是按照本发明实施例方法制得的甲泼尼龙结晶，含量均为99.0％，分别采用试验实施例1中的气流粉碎机粉碎，A组D90＝101.5μm，B组D90＝102.6μm，
采用固定圆锥底法。底盘为直径7cm的培养皿，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为5.0cm。从上部漏斗慢慢加入，使样品经过两只漏斗的缓冲逐渐堆积在底盘上，形成锥体，直至得到最高的锥体为止。测定锥体的高H，每种样品各测定三次，取平均值，按下式计算休止角：
α＝arctg(H/R)
其中，α为休止角，R为底盘半径
A组休止角为35.6°，B组休止角为28.3°
试验实施例3，片剂制剂实施例，按照10000投料
混合设备：WCH-10槽型混合机
配方：甲泼尼龙 40g，
乳糖一水合物 545.0g
淀粉 200.0g
蔗糖 200g
糊精 100g
聚乙烯吡咯烷酮K30 50g
聚乙二醇4000 10g
交联羧甲基纤维素钠 50g
硬脂酸镁 5g
以制备10000片计进行投料、除聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、硬脂酸镁外的处方量的上述辅料分别粉碎过100目筛，和按照试验实施例2方法制得的甲泼尼龙微粉混合，混合时采用WCH-10槽型混合机，转速12rpm，混合10min后加入流化床造粒机，开动流化床，将处方量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇配成20％(以上述两种辅料的总重量计)的水溶液向流化床上连续喷雾并通过加热流化床的方式进行干燥制粒，制粒结束时将处方量的硬脂酸镁吸入流化床造粒机并充分混合，将得到的颗粒进行压片得到甲泼尼龙片10000片，片重为120mg，甲泼尼龙4mg/片
分别采用试验实施例2中A组的市售甲泼尼龙微粉和B组的按照本发明实施例方法制得的甲泼尼龙结晶微粉按照上述配方和工艺各制备10000片甲泼尼龙片，分为片剂A(市售甲泼尼龙)和片剂B(甲泼尼龙结晶)
含量均匀度检测
含量分析方法：
甲泼尼龙含量测定用HPLC分析：
HPLC的色谱条件位：色谱柱 十八烷基硅烷键合硅胶
流动相 甲醇-水(95∶5)
检测波长 243nm
分别从片剂A和片剂B中外观完整无缺损，外表平滑，色泽均匀的片剂各10片，按照中国药典2005版附录75-76页中含量均匀度检查法检测含量均匀度，
分别测定每片以标示量(4mg/片)为100的相对含量X，求其平均值和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值A，
其中片剂A的A+1.80S＝13.5，片剂B的A+1.80S＝5.3均符合药典规定，但片剂B的含量均匀度要好于片剂A，说明在同等条件下制剂，本发明提供的甲泼尼龙结晶由于流动性更好，容易实现较好的含量均匀度。
试验实施例4片剂稳定性试验数据对比实施例
含量分析方法同试验实施例3
甲泼尼龙含量测定用HPLC分析：
HPLC的色谱条件位：色谱柱 十八烷基硅烷键合硅胶
流动相 甲醇-水(95∶5)
检测波长 243nm
分别取试验实施例3中制备的片剂A和片剂B按照中国药典2005版附录178页“药物制剂稳定性试验指导原则”进行含量稳定性测试，将片剂A和片剂B均采用铝塑泡罩包装，每种取50片，进行加速稳定性测试，试验条件为40℃±2℃，相对湿度75％±5％，于试验初始时和第1、2、3、6个月末分别取样一次测定含量，每次测10片，
测得结果见下表：(n＝10)
结果表明，在6个月试验结束后，采用本发明实施例制得的甲泼尼龙结晶的片剂B组的含量显著高于采用市售甲泼尼龙的片剂A组(P＜0.05)。