一种吉法酯的制备方法 【技术领域】
本发明涉及医药领域，特别涉及一种吉法酯的制备方法。
背景技术
吉法酯（Gefarnate）化学名为（4E,8E）－5，9，13－三甲基－4，8，12－十四三烯酸－（2E）－3，7‑二甲基－2，6－辛二烯酯，其化学结构式如式Ⅶ所示。
吉法酯是具有异戊二烯结构的化合物，为脂溶性油状物质。吉法酯具有调整胃肠机能，增强胃黏膜的保护作用，可节制胃酸、除胃气、去胃胀、除胃痛，因此被广泛应用于治疗胃肠胀气、胃溃疡和十二指肠溃疡等胃肠疾病。
中国专利CN101475476A公开了一种吉法酯的合成方法，此方法的第一步反应和第二步反应的副产物中均含有甲醇，甲醇具有较大的毒性且易挥发，人体吸入甲醇蒸汽后会对呼吸道粘膜造成损害并影响视力，同时第二步反应中使用的溶剂N,N二甲基甲酰胺(DMF)也具有较大毒性并且不易除净。因此,采用上述方法制备吉法酯对环境的污染程度高。
【发明内容】
为了解决以上技术问题，本发明提供一种吉法酯的制备方法，采用本发明提供的方法制备吉法酯，在生产过程中使用的溶剂以及产生的副产物均具有低毒性，进而减少对环境造成的污染，所述吉法酯的制备方法包括：
a)、将橙花叔醇、原乙酸三乙酯和酸催化剂混合后加热，得到式Ⅲ结构的第一中间产物；所述酸催化剂为异丁酸；
b)、向碱ROH的乙醇溶液中加入第一中间产物后加热，得到式Ⅳ结构的第二中间产物；
c)、将第二中间产物用水溶解，然后将调节溶液pH值至1～4，得到式Ⅴ结构的第三中间产物；
d)、将第三中间产物用有机溶剂溶解后加入香叶醇加热，得到吉法酯。
优选的，步骤a中橙花叔醇与原乙酸三乙酯的混合比例按摩尔计为1：1.5～3.5。
优选的，所述酸催化剂为异丁酸。
优选的，所述酸催化剂与橙花叔醇的质量比为1：10～20。
优选的，步骤a中的加热温度为130℃～160℃。
优选的，步骤b中碱的乙醇溶液为氢氧化钠的乙醇溶液或氢氧化钾的乙醇溶液。
优选的，步骤b中加入的第一中间产物与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1：1.1～1.8。
优选的，步骤b的加热温度为60℃～90℃。
优选的，步骤d中香叶醇与所述第三中间产物的摩尔比为1：1.1～2.0。
优选的，步骤d中的加热温度为130℃～160℃。
本发明提供一种吉法酯的制备方法，它先是以橙花叔醇和原乙酸三乙酯为原料制备出第一中间产物，此步反应的副产物为乙醇，不仅无毒而且回收还可直接用于下步反应；然后将第一中间产物加入碱的乙醇溶液中进行水解反应，此步反应使用的溶剂毒性低，并且醇可直接采用上步回收的乙醇。因此采用本发明提供的方法制备吉法酯，可以提高原料利用率，并且制备过程使用的溶剂毒性较低，同时还能减少有毒副产物的生成，环保性高。
【具体实施方式】
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了一种吉法酯的制备方法，包括：
a)、将橙花叔醇、原乙酸三乙酯和酸催化剂混合后加热，得到式Ⅲ结构的第一中间产物；所述酸催化剂为异丁酸；
b)、向碱ROH的乙醇溶液中加入第一中间产物后加热,得到式Ⅳ结构的第二中间产物；
c)、将第二中间产物用水溶解，然后调节溶液pH值至1～4，得到式Ⅴ结构的第三中间产物；
d)、将第三中间产物用有机溶剂溶解后加入香叶醇加热，得到吉法酯。
步骤a的反应式为：
按照本发明，橙花叔醇Ⅰ和原乙酸三乙酯Ⅱ的摩尔比优选为1：1.5～3.5，加热温度优选为130℃～160℃，反应时间为5小时～20小时，得到第一中间产物Ⅲ。所述酸催化剂可以为乙酸、丙酸或异丁酸，本发明优选采用异丁酸，因为异丁酸沸点较高，可防止在反应过程中挥发而影响反应速率，异丁酸与橙花叔醇Ⅰ的质量比优选为1：10～20。将第一中间产物Ⅲ进行提纯可以为本领域技术人员熟知的方法，具体可以为：减压回收副产物乙醇、未反应的橙花叔醇、原乙酸三乙酯和异丁酸，减压收集130℃～160℃/0.4mmHg的馏分得到第一中间产物E，E‑法尼基乙酸乙酯III。
步骤b的反应式为：
按照本发明，碱的乙醇溶液优选为氢氧化钠的乙醇溶液或氢氧化钾的乙醇溶液，其中氢氧化钠或氢氧化钾与第一中间产物Ⅲ的摩尔比优选为1.1～1.8：1，加热温度优选为60℃～90℃，反应时间为1～3小时，得到第二中间产物Ⅳ。将第二中间产物提纯的方法可以为本领域技术人员熟知的方法，具体为：减压回收副产物乙醇至干后用乙醚打浆，然后离心分离得到白色固体，即为第二中间产物Ⅳ。
步骤c中调节溶液pH值至1～4的过程优选为：向溶液中加入硫酸将溶液酸化至pH值为1～4，得到第三中间产物Ⅴ，此步反应的方程式为：
将第三中间产物Ⅴ进行提纯的方法可以为本领域技术人员熟知的方法，具体为：加入乙醚进行萃取后洗涤、干燥，减压回收乙醚得到第三中间产物Ⅴ。
步骤d的反应式为：
按照本发明，此步中使用的有机溶剂可以为二甲苯或二甲醚，优选为二甲苯，第三中间产物Ⅴ与香叶醇Ⅵ的摩尔比优选为1.1～2.0：1，加热温度优选为130℃～160℃，反应时间为8～15小时，得到吉法酯Ⅶ。将吉法酯Ⅶ进行提纯的方法可以为本领域技术人员熟知的方法，具体可以为：减压回收有机溶剂和未反应香叶醇，向残余液中加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，加入乙醚萃取、洗涤、干燥、过滤，减压回收乙醚，残余液中加入硅胶搅拌均匀后蒸干，然后上60目～100目的硅胶柱，洗脱液为质量比为30：70的正己烷和异丙醚，收集产物洗脱液并回收有机溶剂得到淡黄色油状物即为吉法酯Ⅶ。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明提供的吉法酯制备方法进行描述。
实施例1
1、向反应釜中加入241g橙花叔醇、535.6g原乙酸三乙酯和21mL异丁酸，在145℃加热搅拌，反应12小时后停止加热，减压回收乙醇、未反应的橙花叔醇、原乙酸三乙酯和异丁酸，减压收集130℃～160℃/0.4mmHg的馏分得到第一中间产物。
2、向反应釜中加入90.7g的氢氧化钾和1.8L乙醇，其中部分乙醇由步骤1回收得到，搅拌溶解后加入277g步骤1制得的第一中间产物，在75℃下回流反应2小时后停止加热，减压回收乙醇至干后用乙醚打浆，然后离心分离得到第二中间产物。
3、将步骤2制得的第二中间产物用水溶解后加入质量分数为40%的硫酸，将溶液酸化至pH至为1，然后加入乙醚进行萃取后水洗至中性，用无水硫酸钠干燥后抽滤，减压蒸馏回收乙醚得到第三中间产物。
4、在反应釜中加入151.0g步骤3制得的第三中间产物、114g香叶醇和125mL二甲苯，在145℃加热回流反应10小时后停止加热，分离出反应生成的水，减压升温回收二甲苯和过量香叶醇，向残余液中加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，加入乙醚萃取、洗涤、用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液减压回收乙醚，残余液中加入硅胶搅拌均匀后蒸干，然后上80目的硅胶柱，洗脱液为质量比为30：70的正己烷和异丙醚，收集产物洗脱液并回收有机溶剂得到淡黄色油状物即为吉法酯Ⅶ，经高效液相色谱仪测定，产物纯度为99.7%。
实施例2
1、向反应釜中加入500g橙花叔醇、1100g原乙酸三乙酯和45mL异丁酸，在135℃加热搅拌，反应10小时后停止加热，减压回收乙醇、未反应的橙花叔醇、原乙酸三乙酯和异丁酸，减压收集130℃～160℃/0.4mmHg的馏分得到第一中间产物。
2、向反应釜中加入192g的氢氧化钠和3.8L乙醇，其中部分乙醇由步骤1回收得到，搅拌溶解后加入587g步骤1制得的第一中间产物，在65℃下回流反应2小时后停止加热，减压回收乙醇至干后用乙醚打浆，然后离心分离得到第二中间产物。
3、将步骤2制得的第二中间产物用水溶解后加入质量分数为40%的硫酸，将溶液酸化至pH至为2，然后加入乙醚进行萃取后水洗至中性、用无水硫酸钠干燥后抽滤，减压蒸馏回收乙醚得到第三中间产物。
4、在反应釜中加入345g步骤3制得的第三中间产物、365g香叶醇和285mL二甲苯，在135℃加热回流反应9小时后停止加热，分离出反应生成的水，减压升温回收二甲苯和过量香叶醇，向残余液中加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，加入乙醚萃取、洗涤、用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液减压回收乙醚，残余液中加入硅胶搅拌均匀后蒸干，然后上70目的硅胶柱，洗脱液为质量比为30：70的正己烷和异丙醚，收集产物洗脱液并回收有机溶剂得到淡黄色油状物即为吉法酯Ⅶ，经高效液相色谱仪测定，产物纯度为99.5%。
实施例3
1、向反应釜中加入1000g橙花叔醇、2200g原乙酸三乙酯和90mL异丁酸，在155℃加热搅拌，反应18小时后停止加热，减压回收乙醇、未反应的橙花叔醇、原乙酸三乙酯和异丁酸，减压收集130℃～160℃/0.4mmHg的馏分得到第一中间产物。
2、向反应釜中加入393g的氢氧化钾和7.7L乙醇，其中部分乙醇由步骤1回收得到，搅拌溶解后加入1200g步骤1制得的第一中间产物，在85℃下回流反应2小时后停止加热，减压回收乙醇至干后用乙醚打浆，然后离心分离得到第二中间产物。
3、将步骤2制得的第二中间产物用水溶解后加入质量分数为40%的硫酸，将溶液酸化至pH至为3，然后加入乙醚进行萃取后水洗至中性、用无水硫酸钠干燥后抽滤，减压蒸馏回收乙醚得到第三中间产物。
4、在反应釜中加入716g步骤3制得的第三中间产物、757g香叶醇和588mL二甲苯，在155℃加热回流反应12小时后停止加热，分离出反应生成的水，减压升温回收二甲苯和过量香叶醇，向残余液中加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，加入乙醚萃取、洗涤、用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液减压回收乙醚，残余液中加入硅胶搅拌均匀后蒸干，然后上90目的硅胶柱，洗脱液为质量比为30：70的正己烷和异丙醚，收集产物洗脱液并回收有机溶剂得到淡黄色油状物即为吉法酯Ⅶ，经高效液相色谱仪测定，产物纯度为99.6%。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
由上述描述可知，采用本发明提供的方法制备吉法酯，在生产过程中使用的溶剂以及产生的副产物均具有低毒性，并且反应中生成的乙醇还可重复利用，因此可以减少对环境造成的污染并提高原料利用率。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。