卤代邻羟基二苯基化合物的制备方法 本发明涉及具有下式的卤代邻羟基二苯基化合物的制备方法：其中X是-O-或-CH2-；m是1至3；和n是1或2；以及这些化合物保护有机物免受微生物侵袭的用途或例如在化妆品组合物中的用途。
卤代邻羟基二苯基化合物，尤其是2-羟基-2′，4，4′-三氯二苯基醚[Triclosan，下面的式(3)化合物]的制备通常经过2-氨基-2′，4，4′-三氯二苯基醚[TADE，下面的式(2)化合物]的重氮化和然后的水解进行。
但是，这种制备方法得到的产率并不令人满意，因为可能发生各种化学竞争反应。
因此本发明的目的是寻找一种制备卤代邻羟基二苯基化合物的经济的方法，在这种方法中不需要的副反应被抑制。
本发明提供了一种通过四步反应生产卤代邻羟基二苯基化合物的方法，其中第一步是将二苯基化合物氯化；第二步是将氯化的化合物在福瑞德-克莱福特反应中酰化和在酰化之后选择性地再氯化；第三步是将酰基化合物氧化；和第四步是将氧化物水解；其反应路线如下
上述反应路线中：R是未取代的C1-C8烷基或被1-3个卤原子或羟基取代的C1-C8烷基；或是未取代的C6-C12芳基或被1-3个卤原子，C1-C5烷基或C1-C8烷氧基或它们的组合体取代的C6-C12芳基；X是-O-或-CH2-；m是1至3；和n是1或2。
C1-C8烷基表示支链或非支链烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，2-乙基丁基，正戊基，异戊基，1-甲基戊基，1，3-二甲基丁基，正己基，1-甲基己基，正庚基，异庚基，1，1，3，3-四甲基丁基，1-甲基庚基，3-甲基庚基2-乙基己基或正壬基。
C1-C8烷氧基是直链或支链基团如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基或辛氧基。
卤素是指氟，溴或，优选是氯。
在上面的反应路线中，在式(6)和(7)中，R优选是C1-C4烷基，尤其是甲基。
在第一步反应中，可以使用例如磺酰氯或，优选氯气作为氯化剂。反应优选在催化剂，如二苯并噻吩，二甲硫，二丙硫醚，二苯硫醚，路易斯酸如氯化铝，或者这些化合物地混合物存在下进行。尤其适合作为本发明氯化反应的催化剂的是二丙硫醚和等摩尔量的氯化铝的混合物。对于第一步反应，反应温度可以在宽范围内选择，例如，从-10至50℃。反应优选在0至40℃的温度下进行。反应时间可以在宽范围内变化。反应通常在1至48小时，优选在2.5小时至10小时内进行。
酰化反应(第2步)通常在路易斯酸，例如氯化铝存在下进行。路易斯酸的用量基于式(5)的氯化化合物的用量可以是1-3摩尔，优选1.25-2摩尔。适用于该反应的酰化剂是酰卤，优选酰氯。更适合的酰化剂是例如：或
路易斯酸和酰化剂优选以等摩尔量使用。该反应可以在福瑞德克莱福特反应的常用溶剂中进行，如在二氯甲烷或氯化乙烯中进行。反应时间对于该反应不是很重要的，反应时间可在较宽的范围内变化，如1至18小时。
酰化反应之后，反应混合物可以根据类似于第一步反应中的方法选择性地再进行氯化反应，尤其是如果在第一步反应中得到的是不同氯化的二苯基化合物的混合物，如4，4’-二氯二苯基-和2，4 ，4’-三氯二苯基化合物的混合物时是这样。通过随后的氯化得到均匀氯化的酰基化合物。
氯化反应(第一步)和酰化反应(第二步)和选择性的进一步氯化优选在相同的反应容器中进行，即该反应是一釜式反应。
式(6)的酰基化合物氧化成式(7)化合物的氧化(拜尔-维里格氧化)可采用各种氧化剂进行。适宜的氧化剂是，例如：·稀过乙酸和乙酸酐的混合物，并在催化量的高氯酸存在下；·在水中的过量的3-氯-过苯甲酸；·二-过氧十二烷二酸(DPDDA)；·稀过乙酸、乙酸酐和硫酸的混合物；·间氯过苯甲酸(MCPBA)、三氟乙酸和二氯甲烷的混合物；·硼酸钠和三氟乙酸的混合物；·甲酸、过氧化氢、乙酐、五氧化二磷和乙酸的混合物；·乙酸、过氧化氢、乙酐和五氧化二磷的混合物；·K2S2O8、硫酸和1∶1水/甲醇的混合物；·乙酸和单过氧马来酸钾盐的化合物；·三氯甲烷、单过氧马来酸钾盐和硫酸氢钠的混合物；·马来酸酐、乙酸酐、过氧化氢和三氯甲烷的混合物；·马来酸酐、尿素-过氧化氢配合物和乙酸的混合物；和·单过邻苯二甲酸镁。
优选用马来酸酐、尿素-过氧化氢配合物和乙酸的混合物作为氧化反应的溶剂。
如果需要，可加入商品润湿剂到氧化剂中。
该反应时间的变化范围较宽，可以是约1小时至一周，优选4至6天。
本反应的温度范围是-20℃至约80℃。反应优选在室温下进行。
得到所需的式(1)卤代邻羟基二苯基醚的最后水解定量进行。
本发明的方法优选涉及制备式(1)的卤代邻羟基二苯基化合物，其中X是氧，和尤其是那些其中m是2和n是1的化合物。
特别优选的是下式化合物：
在第二步反应(福瑞德-克莱福特酰化反应)中形成的某些酰基化合物是新化合物，它们的结构式为：其中R是未取代的C1-C8烷基或被1-3个卤原子或羟基取代的C1-C8烷基；或是未取代的C6-C12芳基或被1-3个卤原子，C1-C5烷基或C1-C8烷氧基或它们的组合体取代的C6-C12芳基。
在式(8)中，R优选是C1-C4烷基，优选甲基。
这些新化合物代表了本发明的另一方面。
根据本发明制得的卤代邻羟基二苯基化合物不溶于水，但溶于稀氢氧化钠和氢氧化钾溶液，和溶于各种有机溶剂。由于这样的溶解性，它们在控制微生物特别是细菌，以及保护有机材料和物品免受微生物侵袭等多方面得到应用。因此它们可以以稀释或未稀释的形式，例如与润湿剂或分散剂诸如皂液或合成洗涤剂溶液一起用于消毒和清洁人体皮肤和手，或它们可以以稀释或未稀释的形式用于这些固体物品。
下面举例说明但不是限制本发明。实施例1a：二苯醚的氯化和反应产物直接用于与乙酰氯的反应：反应路线：
将265克(1.56摩尔)二苯醚(式101a)，7.36克(0.06摩尔)二丙基硫和7.46克(0.06摩尔)AlCl3放入反应容器中并且搅拌和温热至30℃熔解。通过外部冷却以保持反应混合物的温度低于40℃的速率加入氯气进行氯化反应。使用气-或液相色谱检测反应。当2，4，4’-三氯二苯基醚(式101b化合物)的含量达到80％峰面积时(通入时间约6小时)停止氯化。
为了酰化，在20-40℃下将265克(3.37摩尔)乙酰氯滴加到450克(3.37摩尔)在1100毫升1，2-二氯乙烷中的AlCl3中。反应混合物在40℃搅拌15分钟。最后在40℃用约1小时将溶液滴加到在800毫升二氯乙烷中的氯化反应混合物中。然后在约40℃将反应混合物搅拌10小时。
反应混合物用约4千克冰和550毫升浓盐酸处理并且短时间萃取。形成水相和有机相并且将它们分离。从有机相蒸出溶剂之后，剩余的黑色、粘性剩余物放置结晶。产率：得到约490克反应混合物；主要成分含量约340克，基于使用的二苯醚(式101a)的相应的产率是约70％。主要成分：符合式(101c)的2-乙酰基-4，2，4’-三氯二苯基醚。
反应混合物的组成(GC或LC面积％)：约70％主要成分，约15％2，2’，4，4’-四氯二苯基醚和剩余的是未知化合物。
反应混合物可以直接用于随后的拜尔-维里格氧化反应(实施例1b)。实施例1b：拜尔-维里格氧化反应反应路线：
将在实施例1a中制备的6.32克符合式(101c)的2-乙酰基-4，2，4’-三氯二苯基醚和6.88克间-氯过苯甲酸(MCPBA)在20-25℃用润湿剂分散在40毫升水中。悬浮液加热至80℃，并且保持该温度剧烈搅拌3小时。加入30毫升四氯乙烯，形成两个透明相。加入0.5克亚硫酸氢钠分解过量的过酸，用氢氧化钠调节混合物的pH值至约8，分离水相(含有间-氯过苯甲酸)。
式(101d)的酚醚可以通过从有机相中结晶回收得到熔点为48-49℃的白色粉末。
为了进行水解，将一些水加入有机相中，用氢氧化钠调节pH值至12。由式(101d)的中间产物得到式(101)的最终产物。用盐酸调节pH值至约1，分离水相，浓缩四氯乙烯相。
得到5.7克黄色油，其含有约80％峰面积的式(101)化合物。从石油醚重结晶之后，得到熔点为55-56℃的白色粉末产物。其数据与起始化合物的相符。实施例1c：在无水介质中的另一种拜尔-维里格氧化反应
向在20毫升无水二氯甲烷中的符合式(101c)的3克(10毫摩尔)2-乙酰基-4，2，4’-三氯二苯基醚中加入4.5克(13毫摩尔)间-氯过苯甲酸。混合物冷却至0℃，加入0.77毫升(10毫摩尔)三氟乙酸。将反应混合物慢慢温热至室温。室温下反应8小时之后，反应混合物用亚硫酸钠溶液冷却，并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。二氯甲烷层用水洗涤数次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到剩余的油状物。该剩余物在10毫升1N氢氧化钠溶液中，通过沸腾在回流下水解15小时。得到2克粗反应产物，酸化之后，产物通过柱色谱提纯。以这种方式得到1.5克(54％产率)式(101)化合物白色结晶粉末。另一种水解
在含有几滴浓盐酸的5毫升乙醇中将从拜尔-维里格氧化反应中得到的0.9克粗产物加热回流。通过薄层色谱检测反应。反应完全之后，真空下蒸出乙醇。将油状剩余物溶于10毫升二氯乙烷，溶液用水重复洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到0.8克式(101)化合物粗品。从石油醚重结晶，得到0.64克(70％产率)结晶粉末。实施例2：
除了在二苯基醚在1，2-二氯乙烷中的约30％的溶液中进行氯化反应外重复实施例1a的工序。实施例3-6：
对于实施例1a中描述的酰化反应，除了乙酰氯之外，还可以使用在下表1中提供的酰化剂：实施例7：2-乙酰基-4，2，4’-三氯二苯基醚和4，4’-二氮二苯基醚的混合物的酰化和进一步的氯化反应实施例7a：酰化反应反应路线：
在装有平衡压力的滴液漏斗、氮气入口管，搅拌器和安全管的三颈磺化容器中加入480毫升无水1，2-二氯乙烷和221.8克(11.456摩尔)的88％氯化铝。在氮气下搅拌混合物并且在冰浴中冷却。向该混合物中用15至20分钟加入104毫升重新蒸馏的乙酰氯(114.4克，1.456摩尔)。将放热反应混合物冷却至室温，搅拌混合物30分钟。得到均匀的棕黑色混合物，其中滴加溶于480毫升无水1，2-二氯乙烷中的含有2，4，4’-三氯二苯基醚(79％)(＝式(101b)化合物)和4，4’-二氯二苯基醚(9％)(式(101b)化合物)的251.9克混合物，并且在室温下搅拌15至30分钟。反应提供气相色谱检测。室温下搅拌约15小时之后，混合物加入含有50毫升浓盐酸的500毫升冰水中。搅拌15分钟之后，从水相中分离有机相。水相用1，2-二氯乙烷萃取两次，每次使用100毫升1，2-二氯乙烷。合并的有机相用水洗涤6次，每次使用500毫升水，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂之后，得到244克含有式(101c)化合物和式(101f)化合物的混合物。
该反应混合物用于随后的氯化反应。实施例7b：进一步氯化反应路线：
在装有滴液漏斗、氯气入口管、搅拌器、安全管和酸性蒸气提纯系统的的磺化容器中加入0.077克(0.65毫摩尔)二丙基硫和在120毫升无水1，2-二氯乙烷中的88％氯化铝。在搅拌下向该混合物中通入氯气15分钟。中断通气之后，用1.5至2小时滴加溶于120毫升无水1，2-二氯乙烷中的含有2-乙酰基-2，4，4’-三氯二苯基醚(84.4％)和2-乙酰基-4，4’-二氯二苯基醚(1.9％)的244克混合物。
在搅拌下通入氯气1小时。使用气相色谱检测反应。反应完全之后，混合物加入含有约15％盐酸的500毫升冰水中。分离有机相，水相用1，2-二氯乙烷洗涤两次，每次使用100毫升1，2-二氯乙烷。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤5次，每次使用200毫升饱和碳酸氢钠溶液，然后用水洗涤5次，每次使用200毫升水，用硫酸钠干燥。最后在真空下除去溶剂。得到240克含有式(101c)和(101g)化合物的粗产物。实施例8：酰化反应反应路线：
在氮气下向装有平衡压力的滴液漏斗、上搅拌器和保护管的三颈500毫升圆底烧瓶中加入80毫升1，2-二氯乙烷(EDC)和9.85克三氯化铝(0.0664摩尔)。使用水浴将混合物冷却至15℃，搅拌下用30至45分钟滴加4.7毫升乙酰氯(5.18克，0.0660摩尔)。在室温和搅拌下用20分钟向上面的混合物中滴加溶于20毫升1，2-二氯乙烷中的10克式(101e)化合物(4，4’-二氯二苯基醚，DCDPE)，式(101b)化合物(2，4，4’-三氯二苯基醚，TCDPE)和2，2’，4，4’-四氯二苯基醚(0.0333摩尔w.r.tDCDPE和TCDPE一起，TetCDPE)的混合物。加入氯化混合物过程中没有观察到温度明显升高。反应开始回流，经过规则的时间间隔通过GC(使用FID和面积标准化)检测反应。反应需要1小时完成TCDPE向式(101c)化合物的转化。在转化过程中，也形成2.3％的式(101h)化合物(xanthene)。
下面的表说明了反应过程：表2a：转化度时间[分钟] 以下结构式的化合物 (101b) (101e)+(101b) (101h) (101c) (101h)30 3.0 9.6 7.8 73.5 2.060 1.0 8.9 7.2 75.0 2.3
在另一反应中，EDC的量从10体积减至2体积，反应在与上面相同的条件下进行。表2b：转化程度时间[分钟] 以下结构式的化合物 (101b) (101e)+(101b) (101f) (101c) (101h)30 ≈0 9.3 4.5 75.1 3.5实施例9：酰化反应反应路线：
在氮气下向装有平衡压力的滴液漏斗、上搅拌器和保护管的三颈20升圆底烧瓶中加入7升二氯甲烷(DCM)和1088.2克三氯化铝(7.328摩尔)。使用水浴将混合物冷却至15℃，搅拌下用20分钟滴加522.9毫升乙酰氯(575.2克，7.328摩尔)。在此期间反应的内部温度升至20℃。当溶液变清时搅拌溶液10分钟以上。在搅拌下用20分钟向上面的配合物中加入溶于4000毫升DCM中的1100克式(101e)化合物(DCDPE)，式(101b)化合物(TCDPE)和2，2’，4，4’-四氯二苯基醚(3.664摩尔w.r.t DCDPE和TCDPE一起)的混合物，同时加热反应混合物。加入氯化混合物过程中没有观察到温度明显升高。将近1.5小时之后反应开始回流。经过规则的时间间隔取样，根据GC(使用FID和面积标准化)判断反应程度。反应需要将近22-24小时完成TCDPE向式(101c)化合物的转化。在转化过程中，也形成1.3％的式(101h)化合物(xanthene)。
列于表3中的GC数据显示转化率和时间的关系：表3：转化程度时间[小时] 以下结构式的化合物 (101e) (101b) (101e)+(101b) (101f) (101c) (101h)2 3.7 64.0 10.3 6.8 13.9 -6 0.5 35.4 10.2 9.6 42.9 0.311 ≈0 10.6 9.9 10.0 67.3 0.716 - 1.1 9.3 9.3 75.3 1.022 - 0.2 9.0 8.7 76.6 1.3实施例10：拜尔-维里格氧化反应反应路线：
在50毫升圆底烧瓶中放入5毫升乙腈，加入0.75克(0.0079摩尔)尿素-过氧化氢配合物(UHP)和92毫克(0.0008摩尔)马来酸。在室温下用10分钟向搅拌着的该非均匀混合物中分批加入0.75克(0.0076摩尔)马来酸酐。向上面的溶液中加入0.25克(0.0008摩尔·)式(101c)化合物。室温下搅拌继续反应。约45分钟之后反应混合物变透明，提供GC(FID检测器和面积标准化)检测反应。19小时之后反应进行至约40％转化率。
产品分布列于下表(表4)：表4：产品分布以下结构式的化合物进行GC检测的时间[h小时之后] (101c) (101d) (101)2 96.3 2.2 1.23.5 92.0 5.6 1.419 55.7 38.8 1.8实施例11：拜尔-维里格氧化反应(反应路线与实施例10的相同)
将25毫升三氟乙酸和5毫升(0.0441摩尔)30％的过氧化氢溶液加入100毫升圆底烧瓶中。搅拌混合物15分钟，在室温和搅拌下加入5.0克(0.0158摩尔)式(101c)化合物。室温下搅拌继续进行反应。约15分钟之后溶液变黄橙色，通过GC分析检测反应(FID检测器和面积标准化)。
产品分布列于下表(表5)：表5：产品分布 以下结构式的化合物进行GC检测的时间[h小时之后] (101c) (101d) (101)1 5.2 88.2 4.42 6.2 89.3 3.53 4.6 83.7 6.95 4.1 81.4 9.118.5 19.9 61.9 9.2实施例12：拜尔-维里格氧化反应(反应路线与实施例10的相同)
将15毫升乙酸加入装有冷凝器和滴液漏斗的50毫升两颈圆底烧瓶中。加入4毫升(0.0280摩尔)70％高氯酸溶液和2.0克(0.0063摩尔)式(101c)化合物。搅拌下加热均匀的混合物至70-75℃。使用滴液漏斗用30分钟滴加4.4毫升(0.0647摩尔)50％过氧化氢溶液。加完后通过GC分析检测反应(FID检测器和面积标准化)。
产品分布列于下表(表6)：表6：产品分布 以下结构式的化合物进行GC检测的时间[h小时之后] (101c) (101d) (101)2 42.2 6.6 46.83.45 25.2 2.7 64.55.5 18.9 1.6 62.021 9.0 0.3 60.9实施例13：拜尔-维里格氧化反应(反应路线与实施例10的相同)
将10毫升水加入装有滴液漏斗的100毫升两颈圆底烧瓶中。慢慢加入10毫升硫酸。加入2.0克(0.0063摩尔)式(101c)化合物(2-乙酰基-2’，4，4’-三氯乙酰基二苯基醚)，将50％硫酸溶液加热至80℃。然后将温度再升至约130℃。用约15-20分钟向该溶液中滴加3.6毫升(0.318摩尔)30％过氧化氢。加完后通过GC分析检测反应(FID检测器和面积标准化)。
产品分布列于下表(表7)：表7：产品分布 以下结构式的化合物进行GC检测的时间[h小时之后] (101c) (101d) (101)2.5 39.2 13.6 30.319 24.6 - 54.2